Contents
The History of Methylprednisolone, Ascorbic Acid, Thiamine, and Heparin Protocol and I-MASK+ Ivermectin Protocol for COVID-19
公開 2020年12月31日
ミカ・トルキア
要旨
クリティカルケアの確立された専門家によるアライアンス、Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）は、COVID-19の治療のための2つのプロトコルを発表した。最初のもの、メチルプレドニゾロン、アスコルビン酸、チアミン、ヘパリン（MATH+）は、肺性フェーズの病院および集中治療室での治療を対象としている。抗炎症性コルチコステロイド（メチルプレドニゾロン、「M」)高用量ビタミンC点滴（アスコルビン酸、「A」)ビタミンB1（チアミン、「T」)抗凝固剤ヘパリン（「H」)抗寄生虫剤イベルメクチン、およびメラトニン、ビタミンD、元素亜鉛、マグネシウムを含む補足成分（「+」）をベースにしている。
MATH+プロトコルは、世界保健機関（WHO）がパンデミックの初期にコルチコステロイドの使用を控えるよう勧告したため、ほとんど注目されなかった。また、プロトコル採択の条件として無作為化比較臨床試験が必要とされていた。MATH+治療を受けた患者の病院での死亡率が標準治療を受けた患者の約4分の1であったため、プロトコルの著者はそのような試験を行うことは倫理的ではないと考えた。他の関係者はその後、コルチコステロイドや抗凝固剤を用いた臨床試験を実施しており、これらの成分がより広く採用されるようになっている。
2020年10月には、イベルメクチンはオプション成分からプロトコルの必須成分に格上げされた。著者らによると、イベルメクチンはCOVID-19の予防（予防）と初期症状期の外来治療を含むCOVID-19の全フェーズの治療の両方に有効な第一剤と考えられている。そのため 2020年10月末には、COVID-19の予防と初期症状の外来治療の両方に有効なイベルメクチンを用いたI-MASK+プロトコルが別途発表されている。
序論
2020年1月に作成されたメチルプレドニゾロン、アスコルビン酸、チアミン、ヘパリン（MATH+）プロトコルの最初のバージョンは、コルチコステロイドヒドロコルチゾン、ビタミンC、およびチアミンに基づいていた[1]。このプロトコルは数年前から敗血症の治療に使用されていた。2020年1月と2月には、抗凝固薬がプロトコルに追加された。ヒドロコルチゾンは2020年4月にメチルプレドニゾロンにアップグレードされた。イベルメクチンは2020年5月に任意成分として追加され 2020年10月に必須成分にアップグレードされた（出典：evms.edu/covidcareで以前公開されたプロトコル版）。
パンデミックの初期には、コルチコステロイドは議論の的となっていたが、これはおそらくCOVID-19の段階的な性質が完全に理解されていなかったためであろう。世界保健機関（WHO）はコルチコステロイドの使用を推奨していた。この勧告は後になって誤っていたことが証明されたが、正式には2020年9月2日以前には変更されていない。コルチコステロイドは症状の初期段階では不利に見えるが、肺の後期段階では必要である。抗凝固薬も後に一般的に採用されるようになった成分である。
2020年上半期のMATH+で治療された患者の病院死亡率は5%であり、標準治療の約23%とは対照的であった[1]。この死亡率の差により、MATH+プロトコルの著者は無作為化比較試験の実施を倫理的とは考えていなかった。他の関係者がこの要件を見過ごすことを拒否したため、このプロトコルは広く採用されなかった。
技術報告書
最前線COVID-19 クリティカルケアのアライアンス視点
MATH+プロトコルによると、COVID-19は段階的に進行する。フェーズが異なると、わずかに異なる、フェーズ特有の治療アプローチが必要となる [1]。患者の約20～40%が無症状であると推定されている。症状のある患者には、4つの段階がある。最初の段階は、約4日間の無症状の潜伏期間である。その後、約6日間の初期症状の段階が続く。第3の段階は、約3日間の初期肺期である。その後、約2週間の後期肺期が続く [1]。
飛沫またはエアロゾルを媒介とした感染が気道または目を介して発生した後、無症状の潜伏期間が続き、この間にSARS-CoV-2は主に鼻咽頭で増殖する [2]。この段階では、ケルセチンまたは亜鉛などの抗ウイルス剤が有効である[1]。
感染率は潜伏期と初期症状の初期に最も高くなる。初期の肺期の後、患者はもはや感染しているとは考えられない;しかしながら、これらのウイルス粒子の検出に基づく検査では陽性の結果が得られることがある。これは、ウイルスの複製およびウイルス負荷が低下し、その結果、体内には複製不可能なウイルス粒子のみが残存するためである [3]。
患者は通常、初期の肺期以前には入院していないため、また、抗ウイルス薬はこれらの入院患者で試験されているため、抗ウイルス薬は試験で失敗している。患者は生きているウイルスが原因で死亡するのではなく、非複製性のウイルス粒子によって引き金を引かれた免疫反応の遅延、調節障害が原因である[4]。
炎症が修復困難な臓器損傷を引き起こす前に、症状の発症時に直ちにこの炎症性免疫反応の制御を開始することが不可欠である。そのため、軽度の症状の発症時には直ちに外来プロトコルを適用すべきである。
症状の初期段階の後、患者の約5分の1は、典型的には炎症と器質性肺炎を含む初期肺期に進行する[5]。炎症は、冗長な細胞シグナリング経路を介して進行する可能性がある;したがって、単一の薬剤で単一の経路をブロックすることは、疾患の進行を抑制する可能性は低い。したがって、提示されたプロトコルは、複数の経路をブロックし、相乗効果を得るために複数の薬剤を利用している。肺初期および肺後期の免疫応答の抑制は、部分的にコルチコステロイドで行われる。その中でも、アライアンスではメチルプレドニゾロンが特に適していると考えている[1]。
免疫応答を制御するためのもう一つの成分はアスコルビン酸である。ビタミンCの輸液を使用する根拠は、肺の後期段階で患者のビタミンCレベルが壊血病に対応するレベルに達することが観察されているからである[6]。ビタミンCには、幅広い抗ウイルス、抗菌、抗炎症作用がある[7]。メチルプレドニゾロンとビタミンCは、相乗的に互いの効果を増幅させる [8]。
MATH+プロトコルの中心的な構成要素はヘパリン（より具体的には、低分子量ヘパリンファミリーに属するエノキサパリン）であり、これもまた非抗凝固作用を有する[9]。さらに、MATH+プロトコルは、高齢者では低値であることが多いチアミンを利用している。チアミン欠乏は、細胞内の減少したアデノシン三リン酸（ATP）の生産につながり、精神的混乱に寄与する可能性がある[10]。メラトニンは、多臓器不全[11]から保護することができる。
上海と米国のアスコルビン酸プロトコル
中国の上海ではすでに10年以上前から、集中治療を必要とする重篤な疾患に対してビタミンC点滴が使用されていた。2019年末には、高用量ビタミンC、ヘパリン、抗凝固剤、抗ウイルス剤の組み合わせが、上海地域におけるCOVID-19の公式治療プロトコルとして採用されていた[12]。
上海議定書とマリク議定書の違いは、上海勧告はコルチコステロイドに慎重で、チアミン、亜鉛、ケルセチンが含まれていないことであると思われる。2020年3月に英語で発表された中国の国家ガイドラインは、ヘパリンとコルチコステロイドを推奨し、アスコルビン酸には言及しなかったが、抗炎症作用のある漢方薬製剤が含まれていた[13]。
COVID-19に対するビタミンCの無作為化臨床試験が2月に中国で開始されたが、パンデミックの早期封じ込めに成功したため、56人の患者しか募集できなかった[14]。それにもかかわらず、この治療は統計的に有意に酸素化を改善することが示された（p = 0.01）。5%の有意水準（p = 0.05）では、IL-6およびビリルビン値、そして重要なことに、最も重症な患者の死亡率に関して、群間で差があった。逐次臓器不全評価スコアが3以上の患者の病院死亡率は22%であったのに対し、対照群では52%であった。患者がいないために早期に終了しなかった場合は、議論の余地のない結果となった可能性が高い。
エビデンスに基づいた医療におけるアスコルビン酸プロトコル
前述したように、MATH+プロトコルは敗血症のために開発されたビタミンC法に起源を持つ。別の研究グループが推進しているこの方法の一般的な採用に関連した歴史的展開は興味深い。この方法の採用プロセスは、形式的な要件に独断的に固執することによって妨げられていたようである。決定的な第III相敗血症試験[15]の場合、これは資金提供団体の影響で、振り返ってみると良くないと思われる主要評価項目の選択や、これらの評価項目を統計的に取るに足らないものにしてしまう方法論的なミス[16]を意味しており、結果として研究は否定的なラベルを貼られ、方法はほとんど無視され続けている。
選ばれたエンドポイントを無視して実際のデータを見てみると[15]、ビタミンC点滴中の全死亡率は対照群の23%に対して5%であり、点滴中止後もその差は28日間の観察期間終了時まで残っていたことがわかる。しかし、エビデンスに基づいた医療の世界では、このようなエビデンスは技術的には無関係とみなされて誤解されていた。このような研究のやり方は、科学的に劣っているだけでなく、社会的にも大きな非効率化をもたらしていることに注意することが必要だ。このような歴史的な偏見もまた、COVID-19に対するビタミンCの採用を妨げている可能性が高い。
イベルメクチンの役割
イベルメクチンは、幅広い範囲のRNAおよびDNAウイルスに対する抗ウイルス効果が知られている。イベルメクチンの有意な効果は、感染の初期段階で見られる。イベルメクチンの作用機序は、主に抗炎症性またはイオノフォリックである可能性が示唆されている [17]。新しい作用機序の可能性も確認されている [18]。
正確な作用機序は不明であるが、試験では効果があることが示され続けている。10月末には、Front Line COVID-19 Critical Care（FLCCC）アライアンスがイベルメクチン試験のレビューを提供した[19]。1つの試験では、イベルメクチンは外来患者の家族の症状の出現を7倍（7%対58%）に抑えた（NCT04422561）。イベルメクチンとイオタカラギーナンを用いた医療従事者の試験では、感染症は11%からゼロに減少した（NCT04425850）。別の医療従事者によるイベルメクチン予防試験では、感染症が 10%から 2%に減少した[19]。
イベルメクチンとドキシサイクリンを用いた試験では、疾患経過の短縮、COVID-19の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）陽性が持続する患者数の減少、および臨床的悪化の防止が示された（NCT04523831）。同じ薬剤を用いた別の試験（NCT04591600）でも同様の結果が得られた。
ペルーでは、当時は無作為化比較試験がなかったにもかかわらず 2020年5月8日からイベルメクチンが正式に採用され、全国的に配布されるようになった。イキトスでの草の根実験が成功したことから、このアイデアが出てきたようである。疫学統計では、過剰死亡率が減少傾向にあることが示されている[19]。イベルメクチンはその後、ブラジル、ボリビア、アルゼンチンの多くの地域で配布されている。
11月末、半自動メタアナリシスを提供する匿名のグループが21のイベルメクチン試験のメタアナリシスを発表した（ivmmeta.com）。それによると、イベルメクチンはCOVID-19の全フェーズの予防および治療に有効であることが示された。かなりの数のイベルメクチン試験が現在も進行中または計画中である [20]。
考察
2020年1月から3月に発表されたMATH+プロトコルの主要成分であるコルチコステロイドとヘパリンの2つは 2020年後半には概ね採用されている。また、チアミンもしばしば補充されている。アスコルビン酸は未採用のままである。重症患者は基本的に壊血病であること、アスコルビン酸は上海地域で安全性が示され標準治療として採用されていること、米国の2つの病院で何百人もの患者に使用され、死亡率に大きな効果があることを考えると、不採用の根拠が見えにくい。
2020年前半の死亡率の差が約4倍になることを考えると[1]、MATH+プロトコルがほとんど無視されたのは残念なことのように思える。イベルメクチンで同じ過ちを繰り返し、時間内に対応しないことでパンデミックの社会的コストを悪化させ続けることは、さらに不幸なことかもしれない。イベルメクチンの主な関心事は、予防と外来治療だ。現在のデータでは、有意な有益性が示唆されている。安全性やコスト面での懸念がないため、さらなるデータを待つことは望ましくないと思われる。緊急時には、非常に遅くて柔軟性のないエビデンスに基づいた医療の実践に独断的に固執することは、まさに社会を守るために意図されたような害をもたらす可能性がある。
結論
MATH+プロトコルは、2020年前半には先行して副腎皮質ステロイドと抗凝固剤の効果を正しく予測している。現在の研究状況を反映し継続的に更新されている。採用は、WHOのガイドラインとのミスマッチ、プラセボ対照試験を倫理的に認められないほど効果的な方法であるという著者の先見の明、そして関連する中国の試験が患者不足のために早期に終了したことなどが原因で苦しんだ。
MATH+プロトコルの本質的な部分の多くはすでに臨床で採用されているが、完全なプロトコルを採用することで、多くの入院患者における治療効果が改善される可能性が高い。最近追加されたイベルメクチンは、予防接種の費用対効果の高い補助薬または代替薬であるようである。また、イベルメクチンの推奨は、試験結果の大部分が公表される前に行われたものである。イベルメクチンの予防と早期の外来治療の採用は、ロックダウンやその他の社会的制限の必要性を大幅に減少させ、COVID-19の経済的負担を軽減する可能性がある。