The Good (But Not Great) News About T-Cells and Herd Immunity
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COVID-19パンデミックの6ヶ月間、この病気が日に日に奇妙になり、予測がつかなくなり、時には一貫性がなくなっていくこともあるという、驚きの連続に賭けても大損することはなかったであろう。最初は単純な呼吸器系の病気のように見えたものが、時間の経過とともに、肺、心臓、脳など、見当識を失うような多様な損傷をもたらしたのである。
科学者はこの種の変化に精通しており、これをしばしば「異質性」と呼んでいる。そして、この病気について傍観者として理解を深めようとしている初心者の観察者にとって、おそらく最も奇妙な点は、ほとんどの科学者がこの病気に本当に驚いていないということである。シナイ山のクラマー研究所の所長を務める著名な微生物学者フロリアン・クラマー氏は先月、私にこう語った。
「この病気は他の病気よりも危険だ」と彼は言った。それはそれが新しいものだったということもあるが、それはすべてがそこまで奇妙なものではなかった。スクリップス研究所の責任者であるエリック・トポル氏は、COVID-19を引き起こす病気であるSARS-CoV-2についての理解を、SARS-CoV-1（より一般的には単なるSARSとして知られている）について知っているすべてのことに基づいて、「アンカリング」が概念的に有用であることを発見した、と私に話してくれた。
新しいコロナウイルスが、あなたと私には、前のものよりもずっと奇妙に見えるかもしれない理由の一つは、この病気が制御不能に陥ってしまったということである。SARS-CoV-1の感染者数は9,000人に満たないが、これは実際の変異を観察するにはデータセットが少ない。SARS-CoV-2は2000万人に感染した。これは、ウイルスの研究領域が広がることを意味している。今後、より多くの人々がこの病気に感染するにつれて、「このような謎が増えていくとを想定しなければならない」
エド・ヨングは最近、私たちの免疫反応の奇妙さについての模範的なアカウントでThe Atlanticに書いているように、「パンデミックが悪化すればするほど、「私たちはこのような謎が増えることを想像しなければならない」「パンデミックが悪化すればするほど、それはより奇妙なものになるだろう。」
ここ数ヶ月間、コロナウイルスに反対する人々や、より楽観的なニュースを期待する人々は、明らかに奇妙な2つの分野にかなりの時間を費やしていた。一つ目は、コロナウイルスの蔓延の不均一性が集団免疫の閾値にどのように影響するかということである。もしその時点がパンデミックの初期に予測されていたよりも早く到来するとすれば、大まかな従来の見識のある計算によると、集団免疫はコミュニティの60%から80%の人が感染する必要があるとされていた、それは「終焉」がもっと早く到来することを意味する。
第二に、免疫反応の不均一性が集団全体の病気の転帰にどのように影響するかということである。なぜなら、コロナウイルスに感染していない人のかなりの数が、この病気に対して「交差反応性」と呼ばれるT細胞免疫反応を示していることが、いくつかの研究で明らかになっているからである。言い換えれば、コロナウイルスとの戦い方をT細胞が知るためには、必ずしもCOVID-19に感染する必要はないということである。
COVID-19とSARS-CoV-2の研究はまだ非常に浅い。しかし、初期の研究結果を見ると、それぞれの仮説の最大化主義的解釈はあまり信用できないことがわかる。60%以下の被曝では、ある程度のコミュニティ保護が行われ、その閾値以下ではかなりの確率で行われる可能性があり、交差反応性T細胞免疫反応を示す人々は、感染症に感染しやすい状態にありながら、重篤な病気からもある程度の保護を受けている可能性があるのである。
まず、集団免疫を見てみよう。パンデミックが始まった当初、基本的な経験則として、感染かワクチン接種のいずれかによって60%以上の集団免疫が得られた場合にのみ、集団免疫が達成されるとされていた。これは非常に基本的な計算で得られた数字である。1-1-1/R0（ここでR0は、感染していない地域社会に1人の感染者が到着することによって発生すると予想される新しい症例の数である）である。閾値がかなり低いのではないかという最初の提案は、脳機能の数学的モデル化を専門とするイギリスの神経科学者であるカール・フリストン氏によるものであった。「答えは時に直感的ではない」と彼は5月末にガーディアン紙に語った。
例えば、ドイツ人の死亡率が低いのは、検査能力が優れているからではなく、平均的なドイツ人が平均的なイギリス人よりも感染して死ぬ可能性が低いという事実に起因しているかのように見える。なぜであろうか？様々な説明が考えられるが、ドイツには免疫学的な「暗黒物質」が多く存在していること、つまり地理的に隔離されているか、ある種の自然の抵抗力を持っているために感染しにくい人たちがいることが考えられる。これは宇宙の暗黒物質のようなものだ。我々はそれを見ることはできないが、我々はそれが我々が見ることができるものを説明するために存在しなければならないことを知っている。
その後、科学における 「自由な思考 」に専念している、ある種の知的な闇のウェブマガジンであるUnHerdとのインタビューの中で、フリストンは、本当に影響を受けやすい部分は、ほとんどのモデラーや従来の常識が持っていたように、確かに100%ではなく、もっと小さな割合であることを示唆した ・確かに50%以下で、おそらく20%に近いと彼は言った。分析は現在進行中であるが、「これが完了すれば、有効な非感受性部分は約80%になるだろう」と彼は言う。そうなると思う」と述べた。
この「ダークマター」路線は、疫学者によって広く嘲笑された。彼らは、様々な国や地域社会の発散的な経験について、何か神秘的なものや不可解なものがあるとは考えていないようだ。そして最近の数週間では、異質な病気の広がりを想定して群れ-免疫ダイナミクスをモデル化した論文も同様に望まれていないことが明らかになっている。実際、先週、主要なモデラーの一人であるガブリエラ・ゴメスは、パンデミックへの警戒心が緩和されることを恐れて、研究分野全体が事実上ブラックボール化されていることを示唆した。「これは、科学的文献の中で、このパンデミックの発展についてより楽観的な予測がなされていないという、非常に悲しい理由である」と彼女はツイッターに書いた。「我々の分析では、厳格な社会的離隔措置にもかかわらず、集団免疫のしきい値が達成されていることが示唆されている。」
ゴメス氏が示唆するように、コロナウイルスパンデミックを取り巻く公衆衛生上の議論では、より低い有効な手段の免疫閾値の可能性が中心になっていないことは事実である。それにもかかわらず、パンデミックの蔓延における不均一性がある程度、集団免疫の閾値を下げる可能性は、最近、より深刻な主流の注目を集め始めている。6月末、ケビン・ハートネットは科学雑誌「Quanta」に、計算は1-1/R0が暗示するよりも少し「難しい」と書いている。そして数週間前、アトランティック紙のジェームズ・ハンブリンは、この仮説を最も注目を集めた記事として、ゴメス、トム・ブリットン、マーク・リプシッチを含む数人の研究者やモデラーを引用し、異質性が集団免疫力を60%よりもはるかに早くもたらす可能性があることを示唆した。実際、ゴメス氏は、集団免疫は、あるコミュニティの人口の4分の1、あるいは20%の人口が暴露されただけで起こる可能性があることを示唆している。「我々はモデルを計算し続けているが、その結果は20%以下で戻ってくる。」と彼女はハンブリンに語った。このような調査結果は、もし彼らが持ちこたえたならば、非常に有益であるだろう、とハンブリンは書いている： 「それは例えば、抗体の有病率が25%であれば、ニューヨーク市は、別の大規模な症例の急増を恐れることなく、慎重な再開を続けることができるということを意味するだろう。」
しかし、25%が特定の地域社会でのパンデミック拡散の真の上限を示していると期待している人たちにとっては、まあ、最近の血清学的調査では、おそらくペルーのイキトスの人口の93%がこの病気に感染していることが示されていることを考えると、そうではないことはほぼ確実である。カール・バーグストロームとナタリー・ディーンが、スウェーデンのノー・ロックダウン戦略と集団免疫を急ぐことのリスクを考えながら、5月初旬に警告したように、集団免疫が「オーバーシュート」するリスクはあるものの、「真の」閾値が20～25%と低ければ、その規模のオーバーシュートはあり得ないように思われる。
しかし、もちろん、この閾値はすべての場所で、すべての集団で同じではないかもしれないし、病気の蔓延から身を守るための社会的行動にある程度影響を受けるのは確かである。コロナウイルスの多くの側面と同様に、集団免疫を単純化した二項対立の用語で考えたときに、私たちはおそらく間違いを犯すだろう。集団免疫とは、病気が広がらなくなる特定の閾値を指す専門用語であるが、最初に感染した人が感染するとすぐに、その感染拡大に対するコミュニティの保護が始まる。このため、社会的距離を置く、マスク着用、シェルター・イン・プレースなどの介入がなくても、集団免疫の時点までは、純粋に指数関数的に病気が広がるとは考えられない。むしろ、コミュニティの中でより多くの人々がこの病気に感染すると、その増殖は緩やかになり、ほとんどの人々は比較的早く何らかの免疫反応を得て出現すると予想される。それに加えて、社会的距離やある程度のマスク着用などの適度でありふれた保護の効果を加えれば、感染曲線は60%に満たないところで先細りすると予想される。
8月5日に更新された分析の中で、6月と7月には、病気の発症時（「指数関数的成長」と呼ばれる期間）よりもはるかに速いペースで病気が広がっており、3月と4月には約30万人だったのに対し、6月と7月には毎日約45万人の新たな症例が推定されていると書いている。しかし、そのデータでは、何か銀の裏地（どんな不幸にも良い面はある）のように見えた。
データを見てみると、多くの深刻な影響を受けた州での感染が、限定的な介入にもかかわらず、7 月に減速し始めたことがわかる。これは、アリゾナ州、フロリダ州、テキサス州のような州で特に顕著である。人間の行動の変化や政策の変化（マスクの義務化やバー/ナイトクラブの閉鎖など）が感染の減少に寄与したことは確かだと考えられるが、これらが感染の減少の主な要因であるとは考えにくいようである。多くの地域では、現在の状況で10～35%のパンデミック率に達した後、ある程度の一時的な集団免疫が得られたと考えられる。この10-35%の閾値を有効集団免疫閾値と呼んでいる。
彼はこの現象を単に「集団免疫」ではなく「有効集団免疫」と呼ぶように注意しており、ツイッターでのフォローアップでは、自然の集団免疫レベルが10%、あるいは35%と低いことを暗示しているのではないことを改めて注意した。代わりに、彼はそれが病気と取るべき予防策のより良い集団的理解によって部分的に決定されたプラトーであることを示唆した。これは大局的に見ればゲームチェンジャーではないかもしれないが、グー氏が全国の有病率を20%以下と推定していることを考えると（つまり、有効な集団免疫の範囲のちょうど中間に位置している）、これは励みになると思う-たとえ被害を受けた地域の人々がワクチンが届くまで、本当に安堵のため息をつくことはないであろう。
私がこれを言うのは、短期的な理由と中期的な理由の2つがあるからである。第一に、もしグーの分析が正しければ、最も被害の大きかった地域では、すでにある程度の、そしておそらくかなりの量のコミュニティレベルでの保護が行われているかもしれないからである。第二に、ワクチンの第一波がパンデミックを本当に打ち返すのをはるかに容易にするだろう。もし地域社会の保護が人口の80%が感染とワクチン接種によって感染した後にのみ達成されるとすれば、そのような達成には、非常に効果的なワクチン（インフルエンザワクチンの50～60%の効果ではなく、投与されたほぼすべての人に免疫を与えたもの）、効率的で徹底した展開（それによって誰もがすぐにワクチンにアクセスできるようになる）、そして特定の地域社会での抗ワクチン抵抗性がほとんどないこと（せいぜい数人の人がワクチンの投与を拒否する程度）が必要になる。35%から真の保護を得ることができるならば、ワクチン接種に懐疑的な人たちがいる地域社会に無造作に投与された平凡なワクチンであっても、かなり早く地域社会の保護を得ることができるということになる。そして、これは本当に重要なことであり、国家間の調整が十分になされていないことと、「ワクチン戦争」の可能性が高いことの両方を、結果的にはそれほど重要ではないことを示している。
T細胞の話は、必ずしもパラダイムを変えるようなものではなく、大局的な意味合いを持つという点で、同様に勇気づけられるものである。このコロナウイルスは本当に「新しい」ものだと思っていた人たちにとっては、見出しの調査結果は非常に目を見張るものがあった。最近話題になったある論文によると、一般の人々の少なくとも20%、おそらく50%は、SARS-CoV-2に対する交差防御的なT細胞反応を持っていたという。それ以前の論文では、この数字は40～60%とされていた。さらに3分の1の論文では、さらに高い有病率を示していた。81%である。
これらの数字は、それ自体の不均一性を示唆している。つまり、人口統計学的に異なる集団では、交差反応性T細胞免疫応答のレベルが異なる可能性が高いということである。しかし、これらの知見の解釈も様々である。これまでのところ、T細胞がどのような防御効果を発揮するのかを正確に追跡する実験が行われていないこともその一因である。そのような研究がないため、科学者たちは集団データに基づいて推測し、理論化することしかできない。
このデータについて最も楽観的な解釈をしてくれたのは、やや対照的な病気の遺伝学者であり、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジ・オブ・ロンドンの遺伝学研究所の所長でもあるフランソワ・バルー氏であった。Ballouxはパンデミック・ポリアナではない。彼はCOVID-19を「超邪悪な問題」と呼んでいたが、この研究には刑務所から自由になるカードは存在しない（「簡単な解決策も銀の弾丸もない」と彼は言っている）。彼によれば、交差反応性T細胞反応は感染を防ぐことはできないが、おそらく免疫反応が速くなり、感染期間が短くなり、重症化のリスクが「大幅に」減少することを意味している。彼は、このT細胞反応の分布が、COVID-19の重症度と死亡率の年齢差の少なくとも一部、おそらくかなりの部分を説明できると考えていると私に話してくれた。
理論的には、T細胞の防御力の不均一な分布が、異なるパンデミック・タイムラインを持つ国において、時間の経過とともに病気の重症度が明らかに低下していることをある程度説明している可能性もあるとBalloux氏は私に語った。この減少は非常に顕著であり、おそらく、メディアの中でパンデミックを密接に追っている人たちは（そうでなくても）、症例数や死亡者数が増加しているのか、今後も増加し続けるのか、という単純論的な議論に陥っているため、これまでに与えられてきた以上の注意を払う必要があるだろう。夏の初めに米国で感染者が爆発的に増加したので、国のロックダウンが解除されたときに、死亡者数の増加は避けられなかった。しかし、コロナウイルスによる死亡者数の第二のピークに達したように見えても、COVID-19感染による死亡率は減少し続けている ・総死亡者数は増加しているが、症例数よりははるかに少ないのである。顧陽氏の分析に戻ると、「インプライド感染致死率」と呼ばれるものは、国全体では3月に約1%だったのが、4月中旬には約0.8%、5月には約0.6%、現在では約0.25%まで低下している。言い換えれば、人口レベルでは、アメリカではピーク時から致死率が約4分の3に低下しているということになる。これは、パンデミックとそれに対するアメリカの対応が本当に恐ろしいものであるにもかかわらず、むしろ素晴らしいことなのである。
もちろん、死だけがCOVID-19の唯一の心配すべき結果ではない。COVID-19は、「軽度」と考えられていた多くのケースでさえ、少なくとも数ヶ月間延長することができる合併症を引き起こした。しかし、致死率が4倍に低下したことは非常に重要であり、それが警戒心の緩和を促すかどうかにかかわらず、非常に祝う価値がある。グー氏は、致死率の低下は主に年齢の問題であり、最近のパンデミックのほとんどは若い人たちの間で起こっていると見ている。それは、最も重症化した症例が最も罹患しやすい人々の間で最初に現れ、比較的保護された人々が全体的に軽症化し、T細胞反応がその罹患率を決定する上で重要な役割を果たしている可能性があるということである。
これは繰り返しになるが、これはBalloux氏の解釈であり、私に提示されたT細胞データの最も広範な評価である。最も保守的な評価をしたのは、ハーバード大学免疫学教室のサラ・フォーチュン教室長である。「明らかに、他の季節性コロナウイルスに対しても交差防御がある」と彼女は私に言った、T細胞を介した応答だけでなく、抗体や自然免疫による防御も意味する。(実際、最近の論文では、交差反応性の抗体反応も発見されているが、それは人口の約5%というかなり小さなシェアに限られている)。しかし、Fortune氏は、特定の患者の重症度を決定する上で交差防御が重要な役割を果たしていると仮定してはならないと警告している。そのようなT細胞反応を持つ患者では、堅牢な反応の発現が早くなる可能性が高いが、それによって感染やウイルスの脱落期間が短くなるかもしれないし、そうでないかもしれない、と彼女は私に言った。彼女はまた、T細胞反応が病気の年齢の偏りの多くを説明することができるのではないかと懐疑的で、非常に若い人はまだ他のコロナウイルスにあまりさらされていないし、重度のCOVID-19に対して非常に堅牢な保護を持っているように見えることを指摘した;そして、時間が経つにつれて曝露が弱くなるのは事実であるが、90歳の人が70歳の人よりもはるかに少ない風邪への曝露を持っていることは事実ではないし、COVID-19のリスクがはるかに、はるかに、はるかに高いように見える。
私が話をした科学者、医師、疫学者、免疫学者のほとんどは、この二つの極の間に位置しており、T細胞交差免疫の知見は必ずしも決定的なものではなくても重要なものであることを示唆している。シナイ山の微生物学者であるフロリアン・クラマー氏は、T細胞交差免疫の影響について話すのは時期尚早だろうと指摘した。しかし彼は、そのようなデータがない中で、過去のコロナウイルスにさらされたことによるT細胞交差免疫が「人によって異なる病気の重症度の違いを説明できるかもしれない」と考えており、「年齢の偏り、特に若い人の成績が良い理由については、確かに説明の一部になるかもしれない」と私に言った。
理論的には、それはまた、世界中の国々の多様な経験の一部を部分的に説明することができるかもしれないと、いくつかの科学者たちは提案した。
T細胞免疫が重篤な病気から身を守るというのは、もっともらしい仮説ではないかと、スクリップス社のトップであるエリック・トポル氏に尋ねたところ、彼は「そうだ、そうだ！」と答えた。彼は私に、T細胞反応の検査を受けたことがあると言った ・一般の人にとってはそう簡単なことではない ・「検査を受けたとき、私はそれを持っていることを願っていた、もし私が（ウイルスに）感染したときに、私がそれを持っているので、私は戦うチャンスを持っているだろう」。T細胞の交差免疫が重要な役割を果たしている可能性が高い」と彼は言った。なぜ無症状の人がいるのか？なぜ感染した人の中には、ほとんど病気にならないほど軽度の反応を示す人がいるのであろうか？T細胞の活性化が原因なのであろうか？私はそれがこの話の一部だと考えている。それが、なぜ症状が出ないのか、あるいはなぜ症状が軽いのかの主な説明になるかもしれない」。それが有力な仮説であることは間違いない」と付け加えた。集団レベルでは、「抗体のデータだけが提示されると、話の非常に大きな部分を見逃してしまう」と述べた。
そして8月4日、「20～50%」という研究結果の筆頭著者を含む26人の研究者グループが、T細胞交差反応性免疫反応の起源とその形の両方を文書化した新しい論文をScience誌に発表した。素人の読者には、この論文は免疫システムについての詳細な情報が錯綜しているが、見出しの発見は非常に明確で明確に述べられていた：既存のT細胞応答は、主にCD4 T細胞と呼ばれる様々なT細胞を介して来て、このダイナミックなメカニズムは、いくつかの異なる「風邪」コロナウイルスへの以前の暴露から継承されているという仮説と一致していたことである。さらに印象的だったのは、彼らが発見したことではなく、その発見が最終的に何を照らすのかということであった。「この潜在的なSARS-CoV-2に対する交差反応性T細胞免疫の存在は、幅広い意味を持つ」と著者らは書いている。しかし、彼らはまた、自分たちの前に立ちはだかることを望んでいなかった。「これは現時点では非常に推測に基づいたものである」と彼らは警告した。