6. 医学研究(総合・認知症)

動物実験の欠点と人体への害悪
The Flaws and Human Harms of Animal Experimentation

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4594046/

ケンブリッジ・クオータリー・オブ・ヘルスケア・エシックス

モニタリング編集部TOM L. BEAUCHAMP and DAVID DeGRAZIA,ゲストエディター

 

要約

非ヒト動物(以下、動物)実験は、通常、信頼性が高く、動物がヒトの生物学や疾患の十分なモデルを提供し、関連情報をもたらし、その結果、その使用はヒトの健康に大きな利益をもたらすという主張によって擁護されている。

しかし、動物実験(特に動物モデリング)の有効性を批判的に評価する科学文献が増えつつあり、その信頼性とヒトの予後やヒトの生理学的理解に対する予測価値について重要な懸念があることを私は実証している。広範な領域における動物実験の信頼性の低さは、動物実験を支持する科学的論拠を弱めるものである。

さらに、動物実験が、誤解を招くような安全性の研究、効果的な治療法の放棄、より効果的な実験方法からの資源の逸脱などを通じて、しばしば人間に大きな害を与えていることも示す。その結果、動物実験が人間に与える害とコストは、潜在的な利益を上回り、人間ベースの実験方法の開発に資源を投入した方が良いことが示唆された。

キーワード  動物実験、医学的試験、人の健康、人間倫理、医薬品開発、動物倫理

はじめに

毎年、世界中で1億1500万匹以上の動物が実験やバイオメディカル産業への供給に使用されている1。1非ヒト動物(以下、動物)実験は、基礎実験(基礎生物学とヒト疾患の研究)と応用実験(医薬品の研究開発および毒性・安全性試験)の2つのカテゴリーに分類される。その分類にかかわらず、動物実験は、人間の生物学と健康科学に情報を与え、潜在的な治療法の安全性と有効性を促進することを目的としている。動物実験には膨大な資源が使われ、動物の苦痛が伴い、人間の健康に影響を与えるにもかかわらず、動物実験の有効性に関する問題はほとんど体系的に精査されていない。2

医学はエビデンスに基づくものであるべきだと広く認められているが、人間の健康に情報を提供する手段としての動物実験は、実際には一般にこのような基準で捉えられてはいない。この事実は、動物実験が一般的に前臨床試験のデフォルトかつゴールドスタンダードとみなされ、その妥当性を批判的に検証することなく一般的に支持されていることを驚かせる。2008年に発表された、動物実験を支持する逸話的事例や声明に関する調査は、動物実験が生物医学研究に必要な段階として、いかに検証されていないか、また検証できなかったかを示しており、調査はその予測的価値に疑いを投げかけている。3私は、動物実験が人間の結果を予測するのに不十分であること4、幅広い疾患領域において信頼性がないこと5、そして既存の文献が動物実験の信頼性の低さを証明しており、それによって動物実験を支持する科学的論拠が損なわれていることを示す。さらに、信頼性の低い実験がもたらす集団的な害は、動物を使った実験のすべてではないにせよ、その継続に対して害と益の倫理的尺度を傾けていることを示す。6

動物実験データのヒトへの移植を成功させるための問題点

動物実験の信頼性の低さと限界が次第に認識されるようになったが、生物医学界の多くには、それらは克服できるという一般的な確信が残っている7。しかし、この自信を失わせ、研究対象となる疾患の種類にかかわらず、動物実験がヒトの健康に確実な情報を提供できない理由を、次の3つの主要な条件によって説明することができる:(1)実験環境およびその他の変数が研究結果に及ぼす影響、(2)疾患モデル動物とヒト疾患の間の不一致、(3)生理学および遺伝学における種の相違。私は、これらの条件のそれぞれが決定的に重要であることを主張する。

実験手順や環境が実験結果に与える影響について

実験室での作業や環境は、動物の生理や行動に影響を及ぼし、その制御は難しく、最終的には研究成果に影響を与える可能性がある。実験室内の動物は、人工的な環境、通常は窓のない部屋に強制的に閉じ込められ、その生涯を過ごすことになる。人工照明、人間が発する音、制限された飼育環境といった生物医学研究所の一般的な特徴は、種の典型的な行動を妨げ、動物に苦痛や異常行動を引き起こす可能性がある。8実験室で発生する苦痛の種類に、伝染性不安という現象がある。9採血のために拘束された他のサルを見ているサルのコルチゾン濃度が上昇する。10ラットが他のラットの首を切られるのを見ると、血圧と心拍数が上昇する。11実験手順に加え、動物を捕まえてケージから出すなどの日常的な実験手順は、動物のストレスマーカーを有意かつ長時間上昇させる。12実験手順や環境によるこうしたストレス関連の生理的パラメーターの変化は、試験結果に重大な影響を及ぼすことがある。13例えば、ストレスを受けたラットは、慢性的な炎症状態や腸の漏出を起こし、データを混乱させる変数が追加される。14

実験室でのさまざまな条件下で、神経化学、遺伝子発現、神経再生に変化が生じる。15例えば、ある研究では、大動脈に欠陥が生じるように遺伝子を改変したマウスを用った。15 例えば、ある研究では、マウスを遺伝子改変して大動脈の欠損を生じさせたが、このマウスをより大きなケージに入れると、欠損はほとんど完全に消失した。16さらに例を挙げると、実験室での一般的な騒音レベルは動物の血管を損傷する可能性があり、脊髄損傷実験で動物を試験する床の種類でさえ、薬剤が効果を示すかどうかに影響を与える可能性がある。17

潜在的な交絡因子をコントロールするために、研究者の中には実験室の設定と手順を標準化することを求める者もいる。18神経行動学実験でよく研究される6つのマウス行動に対する実験室環境の潜在的交絡影響に関するCrabbeらの研究は、注目に値するものであった。3つの研究室間で「試験装置、試験プロトコル、動物飼育のあらゆる特徴を同一にするために並々ならぬ努力をした」にもかかわらず、これらの研究室では試験結果に系統的な違いが見られた。さらにマウス系統の違いはすべての行動試験において顕著な差があり、いくつかの試験では遺伝的な差の大きさが特定の試験所によって異なることがわかった。この結果は、個々の研究室に特有の環境条件や手順が重要な影響を及ぼすことを示唆しており、これを排除することは困難である(おそらく不可能でさえある)。これらの影響は、研究結果を混乱させ、ヒトへの外挿を妨げる可能性がある。

ヒトの病気と疾患モデル動物の不一致

動物モデルとヒトの疾患との間に十分な一致性がないことも、トランスレーショナルリライアビリティの大きな障害となっている。ヒトの病気は通常、動物に人工的に誘発されるが、ヒトの病気の複雑さに近いものを動物モデルで再現することは非常に困難であるため、その有用性は限定的である。動物実験の計画と実施が健全で標準化されていても、動物実験モデルとヒトの状態との不一致により、その結果を臨床に反映させることができない場合がある2121

脳卒中の研究は、ヒトの疾患を動物でモデル化することの難しさを示す顕著な例の一つである。脳卒中は、その基礎となる病態が比較的よく理解されている。しかし、この疾患を動物で正確にモデル化することは、無駄な作業であることが証明されている。ヒトの脳卒中を動物で再現できないことに対処するために、多くの人が、より標準化された動物試験デザインプロトコルを使用する必要性を主張している。これには、性別や年齢層が幅広く、人間に自然に発生する併存疾患や持病を持ち、結果として人間の患者に適応される薬物を投与される動物を使用することが含まれる。22実際、STAIRと名付けられた一連のガイドラインは、プロトコルを標準化し、不一致を制限し、脳卒中動物実験のヒトへの適用性を向上させるために、1999年に脳卒中円卓会議で実施された(2009年に更新)。23後に登場した最も有望な脳卒中治療薬の一つがNXY-059であり、動物実験では有効であることが証明された。しかし、この薬に関する一連の動物実験は、新しい実験基準の申し子と考えられていたにもかかわらず、臨床試験では失敗した。24このような精力的な取り組みにもかかわらず、STAIRやその他の基準の開発は、臨床応用において認知できるほどのインパクトを与えるには至っていない。25

脳卒中の動物実験が、新しいガイドラインがあってもうまくヒトに反映されない理由は、よくよく考えてみると推測するのは難しいことではない。標準的な脳卒中治療薬は、異なる種に異なる影響を与える可能性が高い。メスのラット、イヌ、サルがヒトのメスの生理機能を十分に再現していることを示す証拠はほとんどない。おそらく最も重要なことは、脳卒中の病態や転帰を再現することと同様に、脳卒中の既往症を動物で再現することも困難であるということである。例えば、虚血性脳卒中の主要な原因である動脈硬化は、ほとんどの動物が自然には進行しない。そのため、動脈硬化を再現するために、血管を止めたり、人工的に血栓を作ったりすることが行われている。しかし、これらの方法では、動脈硬化の複雑な病態やその原因を再現することはできない。ヒトの病気を動物で再現するには、その原因となる病気を再現する必要があり、これもまた難しい問題である。ヒトの脳卒中と一致するような疾患を動物で再現できないことが、薬剤開発における高い失敗率につながっている。動物実験が行われた114以上の治療法がヒトでの臨床試験に失敗している。26

さらに、動物モデルに基づく失敗を繰り返す例として、がん、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、外傷性脳損傷 (TBI)、アルツハイマー病 (AD)、炎症性疾患などの薬剤開発が挙げられる。人工的に腫瘍を誘導するがんモデル動物は、がんの発症と増殖における重要な生理的・生化学的特性を研究し、新規治療法を評価するための基本的なトランスレーショナルモデルとして使用されてきた。しかしながら、ヒトの発癌の複雑な過程を忠実に反映するモデルには、大きな限界が存在する。この限界は、抗がん剤の臨床失敗率の高さ(あらゆる疾患カテゴリーの中で最も高い)からも明らかである28。28一般的なマウスALSモデルの解析では、ヒトのALSとは大きな違いがあることが示されている。29ALSの動物モデルが、ALS患者における有益な効果を予測できないことが認識されている。3020種類以上の薬剤が臨床試験に失敗しており、米国食品医薬品局 (FDA)から承認されたALS治療薬はRiluzoleのみで、患者の生存にわずかな効果を示している。31動物モデルもまた、人間の複雑なTBIを再現することができない。2010年、Maasらは、TBIに関する27の大規模な第3相臨床試験と6つの未発表の試験について報告した。33さらに、動物で成功した後でも、ヒトのAD34と炎症性疾患の治療において、それぞれ約172と150の医薬品開発の失敗が確認されている35

すべての疾患カテゴリーにおいて、医薬品開発の臨床的失敗率が高いのは、少なくとも部分的には、ヒトの疾患を動物で適切にモデル化できないことと、動物モデルの予測可能性が低いことに基づいている。362007年に発表された注目すべきシステマティックレビューでは、頭部外傷、呼吸困難症候群、骨粗鬆症、脳卒中、出血の治療を目的とした介入について、動物実験の結果と臨床試験の結果を比較している37。37この研究では、ヒトと動物の結果が一致したのは、わずか半数であることがわかった言い換えれば、動物実験は、その介入が人間に利益をもたらすかどうかを予測するコインの裏表ほどの確率はなかったということである。

2004年、FDAは、「重要な」動物実験を含む前臨床試験に合格した医薬品の92%が上市に失敗すると推定している38。38さらに最近の分析では、動物実験の予測可能性を向上させる努力にもかかわらず、失敗率は実際に増加し、現在では96%に近いことが示唆されている。39失敗の主な原因は、有効性の欠如と、動物実験では予測できなかった安全性の問題である。40

通常、動物モデルが不適当であることが判明した場合、何が問題であったかを説明するために様々な理由が提示される。例えば、方法論の不備、出版物の偏り、既存の疾患や薬剤の欠如、性別や年齢の間違い、などである。確かにこれらの要因は考慮されるべきであり、動物モデルとヒトの疾患との間の潜在的な差異を認識することは、これらの差異を解消するための新たな努力の動機付けとなる。その結果、科学的な進歩がもたらされることもある。しかし、動物実験を改善しようとする試みにもかかわらず、医薬品の試験や開発における失敗率が高いことは、動物を使用することに内在する翻訳の成功を阻む障害を克服するには、こうした努力が依然として不十分であることを示唆している。動物モデルは、ここに要約したような理由から、ヒトの疾患との関連性に本質的に欠けており、したがってヒトの疾患に関する有用な情報を得る可能性が極めて低いという、十分に裏付けのある考え方があまりにも無視されがちである。41

生理学と遺伝学における種間差異

結局、動物モデルと対応するヒトの疾患との間にかなりの一致が見られたとしても、生理学、行動学、薬物動態学、遺伝学の種間差は、動物試験を改善するためにかなりの投資を行った後でも、動物試験の信頼性を著しく制限することになる。例えば、脊髄損傷では、神経生理学、解剖学、行動 学の多くの種間および系統間の差異があるため、薬物試 験の結果は、どの種、さらには、種の中のどの系統を使用 するかによって異なる。脊髄損傷の微小病理学、損傷修復機構、損傷からの回復 は、ラットとマウスの異なる系統間で大きく異なるある系統的レビューによると、最も標準化され方法論 的に優れた動物実験の中でさえ、脊髄損傷治療に対するメチルプレドニゾロンの有効性を評価する試験結果は、種によってかなり異なることがわかった。このことは、動物使用に固有の因子が結果の大きな違いのいくつかを占めていることを示唆している。

同じ系統のネズミであっても、購入先が異なれば試験結果も異なる。44ある研究では、脊髄損傷の重要なマーカーである痛覚の12種類の行動指標に対する反応は、11系統のマウスで異なり、各系統の反応を予測できるような明確なパターンはなかった。これらの違いは、動物が損傷や実験的治療に対してどのように反応するかに影響した。ある薬が、ある系統のマウスには有効で、別の系統のマウスには無効であったということもあり得るのだ。数十年にわたる動物モデルの使用にもかかわらず、動物試 験で脊髄損傷を改善した神経保護剤のうち、臨床試験で効 果が証明されたものは現在までに1つもない。46

種による生理学的な違いの重要性をさらに例証するものとして、2013年の研究では、ヒトの炎症性疾患(敗血症、熱傷、感染症、外傷)の研究に広く用いられているマウスモデルが誤解を招くものであることが報告されている。この研究では、マウスは炎症状態への反応においてヒトと大きく異なることがわかった。マウスは、どの遺伝子をオン・オフするか、遺伝子発現のタイミングや持続時間においてヒトと異なっていた。さらに、マウスモデル同士でも、その反応に違いがあった。研究者らは、「われわれの研究は、ヒトの炎症性疾患を研究するためにマウスモデルに頼るのではなく、より複雑なヒトの状態に焦点を当てることの優先順位を高めることを支持する」と結論付けた47マウスとヒトの遺伝的反応の違いは、少なくとも部分的には、高い薬剤失敗率の原因となっていると思われる。著者らは、重症患者の炎症反応をブロックする候補薬剤の能力をテストした約150の臨床試験のうち、すべてが失敗に終わったと述べている。

また、同じ遺伝子の制御にも大きな違いがあることが、ヒトとマウスの肝臓の違いを観察することで容易にわかるようになった。48マウスの系統が異なっても、同じ遺伝子を改変して一貫した表現型(観察可能な物理的または生化学的特性)が得られることはまれである。49遺伝子の制御は種によって大きく異なり、特定の遺伝子の有無と同じくらい重要である可能性がある。ゲノムは高度に保存されているにもかかわらず、遺伝子の順序や機能には、種間で決定的な違いがある。例えて言うなら、ピアノに同じ鍵盤があるように、ヒトと他の動物は(ほぼ)同じ遺伝子を共有している。私たちが大きく異なるのは、遺伝子や鍵盤の発現の仕方である。例えば、ある順番で鍵盤を弾くとショパンが、違う順番で弾くとレイ・チャールズが、さらに違う順番で弾くとジェリー・リー・リー・ルイスが演奏される。つまり、同じ鍵盤や遺伝子が発現していても、その順番が違えば、結果的に大きく異なる。

ヒトの遺伝子をマウスのゲノムに組み込んだトランスジェニックマウスなど、遺伝子組み換え動物の研究が盛んに行われているのは、生物種間の遺伝的差異が翻訳の障害になっているためである。しかし、ヒトの遺伝子をマウスで発現させると、マウス特有の生理的なメカニズムの影響を受けて、ヒトとは異なる働きをする可能性が高い。例えば、ヒトの血糖値をコントロールする重要なタンパク質が、マウスでは欠損している。50このタンパク質を作るヒトの遺伝子を遺伝子改変マウスで発現させると、ヒトとは逆に、マウスの血糖コントロール機能が失われる。遺伝子組み換えマウスの使用は、多くの疾患カテゴリーにおいて、ヒト疾患のモデル化に成功せず、臨床的有用性にも結びつかなかった51。51遺伝子組み換え動物が、トランスレーショナル・メディシンにおいて、他の動物モデルよりもはるかに成功しそうにない第一の理由は、「ヒト化」あるいは改変された遺伝子が、依然としてヒト以外の動物にあるという事実であろう。

多くの場合、マウスや他の動物の代わりに非ヒト霊長類 (NHP)が使用されるが、これはNHPがよりヒトの結果を模倣できると期待されているためである。しかし、この楽観的な見方を覆すような失敗が、これまでにも十分にあった。例えば、NHPモデルは、機能的にも病理学的にも、パーキンソン病の重要な特徴を再現することができなかった。52NHPとラットのパーキンソン病モデルで有望とされたいくつかの治療法は、ヒトでは期待はずれの結果に終わった。53心血管疾患を予防するために何百万人もの女性にホルモン補充療法 (HRT)を処方するキャンペーンは、その大部分がNHPの実験に基づいている。現在では、HRTは女性のこれらの疾患のリスクを高めることが知られている。54

NHPを用いたHIV/AIDSワクチン研究は、動物実験の翻訳において最も顕著な失敗の1つである。膨大な資源と数十年の時間が、HIVのNHP(チンパンジーを含む)モデルを作るために費やされてきた。しかし、動物実験で成功した約90種類のHIVワクチンのすべてが、ヒトでは失敗している。55HIVワクチンgp120が、チンパンジーでは成功したにもかかわらず、臨床試験で失敗した後、BMJ誌の記事は、HIVのNHPとヒトとの重要な違いが研究者を惑わし、非生産的な実験の道へと導いたとコメントしている(56)。56Gp120 は、細胞培養で増殖させ試験した HIVを中和することができなかった。しかし、この血清はチンパンジーをHIV感染から守ったため、2つの第3相臨床試験が行われた57。これは、他の(この場合は細胞培養)試験方法によるデータよりも、NHPのデータの方が予測性が高いという期待が、非生産的で有害であることを示す明らかな例である。度重なる失敗にもかかわらず、NHPは(チンパンジーや他の類人猿ではないものの)HIV研究に広く使用されている。

NHP(そして実際にはあらゆる動物)データが信頼できるという暗黙の前提は、重大かつ不当な人間の苦痛にもつながっている。例えば、gp120の臨床試験ボランティアは、NHP実験に対する根拠のない信頼のために、不必要な危険と隣り合わせに置かれた。何千人もの更年期女性がHRTで治療を受けている2つのブレイクスルー研究は、脳卒中や乳がんのリスクが高まるという理由で早期に打ち切られた58。582003年、エラン・ファーマシューティカルズ社は、治験中のADワクチンがヒト被験者に脳腫脹を引き起こしたことが判明し、第2相臨床試験の早期終了を余儀なくされた。遺伝子組み換えマウスやNHPでは、重大な副作用は検出されなかった。59

動物実験の結果、人間が苦しめられたもう一つの例として 2006年に6人の人間のボランティアに免疫調整剤TGN 1412が注射された60。実験薬を投与されてから数分以内に、ボランティア全員が生命を脅かすサイトカインストームの結果、致命的な全身臓器不全に至る重度の副作用に見舞われたという。この化合物は、免疫系を抑制するように設計されていたが、ヒトでは逆の効果があった。この最初のヒト試験の前に、TGN 1412は、マウス、ウサギ、ラット、およびNHPで試験されたが、悪影響はなかった。また、NHPは反復投与毒性試験を受け、ヒト用量の500倍を少なくとも4週間連続して投与された。61NHPでは、ヒトが微量の試験薬を投与された後、ほとんどすぐに現れるような悪影響は見られなかった。特にカモノハシとアカゲザルは、CD28受容体がヒトのCD28受容体と同様の親和性を示したので、TGN 1412が選ばれた。このようなデータから、これらのNHPから得られた結果は、ヒトの薬物反応を最も確実に予測できると確信したのだが、この結論は大失敗だった。

HIV/AIDSの研究、TGN1412、その他の経験に示されるようにNHPを用いた実験は、他の動物を用いた実験よりも、必ずしもヒトの反応を予測するものではない。NHPを使った実験が何度も失敗していることは、人間の生理学や疾病の研究や潜在的な治療法のテストに、人間以外の種を使うことを支持する議論を否定するものである。もし、チンパンジーやその他の非ヒト科動物、つまり遺伝的に最も近いいとこを使った実験が信頼できないのなら、他の動物を使った研究が信頼できるとどうして期待できるだろうか?要するに、動物実験は、使用される動物種や行われる疾病研究の種類に関係なく、非常に信頼性に欠けるものであり、これから説明する理由により、結果として生じるヒトへの危害のリスクを正当化するには予測価値が低すぎるということである。

誤解を招く動物実験がもたらす集団的被害

医学研究が生物学的システムの複雑さと微妙なニュアンスを探求するにつれて、このような微妙な生物学的次元における種間の差異が 類似性をはるかに上回るという問題が生じ、その証拠はますます多くなっている。このような極めて重要で、しばしば検出されない差異が、ヒトの臨床試験が失敗する主な理由の1つであると思われる。63

動物からヒトへの外挿は、「違いを考慮すること」「注意すること」がほぼ共通して推奨されている。しかし、実際には、薬物代謝、遺伝、疾患の発現、解剖学、実験環境の影響、種や系統特有の生理メカニズムの違いをどのように考慮し、その違いを踏まえて、何がヒトに適用でき、何ができないかを見極めることができるだろうか?もし、どの種や系統のどの生理的メカニズムがヒトに適用できるかを判断できなければ(ケージシステムや床の種類の違いという複雑な要因は別にしても)、その実験の有用性は疑わざるを得ない。

動物実験から得られる情報は、ないよりあったほうがいいという議論がある。64この論文は、動物実験から得られる誤解を招くような情報が、何も情報を得ないよりも悪いということを問題視している。1)安全性と有効性に関する誤解を招くデータを作成すること、(2)有用な医療を放棄する可能性を引き起こし、より効果的な試験方法からリソースを誤導すること、である。

動物実験の結果が誤解を招き、人間に害を与えている。動物実験の不正確な結果は、生物学的に欠陥のある、あるいは有害な物質の臨床試験につながり、患者を不必要なリスクにさらし、希少な研究資源を浪費する可能性がある。65動物毒性試験は、ヒトにおける薬物の毒性作用の予測因子としては不十分である66先に挙げたいくつかの例(特に脳卒中、HRT、TGN1412)に見られるように、研究者が動物実験に基づく新薬の安全性と有効性のプロファイルに惑わされたために、ヒトに大きな損害がもたらされたことがある。67このように、動物を用いた有効性・安全性試験に対する誤った信頼のために、臨床試験ボランティアに高い希望と誤った安心感を与えてしまうのである。

間接的ではあるが、人間の苦痛の原因として、動物実験が誤解を招いたために有望な医薬品を断念する機会損失もある。68一般に候補薬は、動物実験での成功例69に基づいて開発パイプラインを進み、ヒト試験へと進むが、動物実験での失敗例(すなわち、有効性がマイナス、副作用がプラス)により、それ以上開発されないこともある。製薬会社の前臨床試験のデータの多くは独自に作成され、一般には公開されていないため、誤解を招くような動物実験により機会を逸した数を知ることは困難である。しかし、5,000から10,000の医薬品候補のうち、第1相臨床試験に進むのはわずか5つほどである。70可能性のある治療薬が、動物実験の結果がヒトに当てはまらないため、断念されることもある。71動物実験では効果がなかったり、種特異的な影響により何らかの副作用を示した治療薬でも、前臨床試験で は、ヒトでの有効性や安全性が証明されていても、医薬品開発パイプラインの中で継続させることで放棄される場合がある。

Nature Reviews Drug Discoveryに掲載された論説では、種差の影響による動物実験の結果、開発が頓挫した可能性のある2つの薬剤の事例が紹介されている。特に、ある種の乳がんに最も有効な薬剤の一つであるタモキシフェンについて、その薬剤が何年も市場に出回ってからではなく、前臨床試験でラットの肝腫瘍を引き起こす傾向が発見されていれば、「ほぼ確実にパイプラインから撤退していただろう」と述べている。72グリベックは、誤解を招く動物実験に基づいて放棄された可能性のある有効な薬剤のもう一つの例である。慢性骨髄性白血病 (CML)の治療に用いられるこの薬剤は、少なくとも5種の実験動物で、イヌの重度の肝障害など深刻な副作用が認められた。しかし、ヒトの細胞実験では肝毒性は検出されず、臨床試験が進められ、ヒトに重大な肝毒性がないことが確認された。73CML患者にとって幸いなことに、グリベックはヒトでの予 測的試験の成功例と言えるだろう。アスピリンやペニシリンなど、何十年にもわたり人 間が安全に使用してきた多くの有用な医薬品は、その開発時に現行の動物実験規制が適用されていたら、今日入手できなかったかもしれない。74

自己免疫疾患の治療や臓器移植の拒絶反応の予防に広く用いられ、成功を収めているシクロスポリンについて、動物実験がその受け入れを遅らせたことは、惜しい機会を逸した例として挙げられる75その免疫抑制効果は動物種によって大きく異なるため、研究者は、動物実験の結果はヒトへの直接的な推論には限界があると判断した。さらに、PharmaInformaticは、アリピプラゾール(エビリファイ)やエソメプラゾール(ネキシウム)を含むいくつかのブロックバスター薬が、動物で低い経口バイオアベイラビリティを示したことを説明するレポートを発表している。もし動物実験だけに頼っていたら、これらの薬は今日市場に出回ることはなかっただろう。この結果は医薬品開発全般に影響を及ぼすものであると考え、PharmaInformaticは、「もし動物実験が、さらなる開発のための化合物や薬剤候補の事前選択に使用されていなければ、他にどのブロックバスター薬が今日市場に出ていただろうか

有用な治療法の放棄につながる可能性があるだけでなく、無効な動物疾患モデルの使用は、研究者や産業を誤った方向へ導き、時間と多額の投資を浪費させることになる。動物実験から得られた情報が、不正確であったり、無関係であったり、あるいはヒトの生物学と不一致であることが後に判明し、研究者が間違った方向に誘われたことが何度もある動物実験、特に基礎研究において、将来的にどのような利益をもたらすかわからないと主張する人もいる。しかし、有効な治療法を待ち望む人命は、依然として不安定な状態にある。最も有望な研究分野には、戦略的に資金を投入しなければならない。

信頼性の低い動物実験に資金を提供し続けることは、より正確な実験手法の開発を妨げる可能性がある。研究室で培養されたヒト臓器、チップ上のヒト臓器、認知コンピューティング技術、ヒト生体組織の3Dプリント、ヒト・トクソーム・プロジェクトなどは、広く熱意を集めているヒトベースの新しい技術の例である。前臨床試験において、動物実験よりもこれらの試験法を用いることの利点は、それらが人間の生物学に基づいていることだ。そのため、他の生物種の生理学的データをヒトに外挿しようとする際に必要とされる当て推量を排除することができる。さらに、これらの検査は、従来の試験管内試験技術とは対照的に、全システム生物学を提供する。このように、ヒトを対象とした検査は、その勢いは増しているものの、まだ比較的初期段階にあり、さらなる開発のために資金を優先させる必要がある。化学毒性試験において、より予測性の高いヒトベースのシステムおよび生物学的手法の開発が最近進んでいるのは、優先順位のシフトにより、より新しく改良された試験が開発された例である。しかし、毒性学以外の分野では、ヒトを対象とした技術開発への財政投資は、一般に動物実験への投資を大きく下回っている7879

結論

動物実験の結果を人間の生物学や疾病に適用することの信頼性の低さは、ますます認識されるようになっている。動物は多くの点で生物学的・心理学的にヒトと類似しており、特に痛み、恐怖、苦しみという共通の特徴をもっている。一方、ヒトと他の動物との間の生理学的・遺伝学的な決定的な違いが、ヒトの疾病、治療、医薬品などの研究に動物を使用することを無効とし得ることを示す証拠がある。生物医学の大部分において、特に動物モデルや一般的な動物実験は、ヒトの臨床結果を予測するのに不適切な基盤であることが重要である。その結果、ヒトは重大かつ回避可能な害を受ける可能性がある。

動物実験の信頼性の低さと、その結果として生じる人間(および人間以外)への害を示すデータは、動物実験は人間の健康を増進するために必要であり、したがって倫理的に正当化されるという長年の主張を覆すものである。むしろ、動物実験が人間に多大なコストと害をもたらすことを証明している。私が他で論じたように、動物実験が全体として、人間の健康にとって有益である以上に、コストと害が大きいということはあり得ることである。81動物実験の倫理的正当性を検討する際には、間違った場所で答えを求めることによって、人間から資源、機会、希望、そして命までも奪うことが倫理的に許されるのかどうかを問う必要がある。私の考えでは、動物実験から、より正確な、人間に基づいた技術の開発に資源を振り向ける方が良いのではなかろうかか。

バイオグラフィー

Aysha Akhtar, M.D., M.P.H. は神経科医、予防医学の専門家で、オックスフォード動物倫理センター(英国オックスフォード市)のフェローである。

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