The Extraordinary Hypocrisy of Molnupiravir
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メルク社のモルヌピラビルを「ゲームチェンジャー」と表現することは、偏見を強調するだけであり、メルク社は共有していない他のデータを持っている。
James Lyons-Weiler
10月5日
モルヌピラビルの異常な偽善
トリガーアラート：この記事は、他の人間を大切に思う人たちを動揺させるかもしれない。
モルヌピラビル（mull-noo-‘peer-aveer）は、マスコミでは話題の中心であり、舞踏会の寵児である。Science Insiderに寄せられたメッセージによると、「Game changer（ゲームチェンジャー）」という言葉が巷で話題になっているとのことである。
「モルヌピラビルは紛れもなくゲームチェンジャーである。効果の大きさ、投与のしやすさは、COVID-19の死亡率を減少させる可能性のある軽度のCOVID-19治療のパラダイムを変える。」見てほしい。サイエンス誌
誇大広告の中には、モルヌピラビルが非常に効果的であるためにワクチンが必要ないという考えについて、ファウチ氏がインタビューに答えている。
「それはとても間違ったシナリオです」とファウチ氏はカメラに向かって言った。
この興奮と誇大広告は一体何なのであろうか？
まず、メルク社はモルヌピラビル群では死亡例がないと報告したが、プラセボ群では8人の死亡例があった。
素晴らしいニュースだね？
ちょっと待ってくれ。これは中間解析だ。入院していない患者についてだ。(ClinicalTrials.govの第3相Move-OUT試験の記録を参照)
ヒドロキシクロロキンやイベルメクチンの適応外使用の有効性に関する研究が数多く発表されているにもかかわらず、メディアは発表された研究に対して沈黙したり敵視したりしているのはなぜだろうか？無作為化臨床試験と観察研究の両方で、予防、軽度、中等度、重度のCOVID-19の範囲にわたる研究が、特にイベルメクチンを用いた早期治療のための即時採用を支持しているというメタアナリシスの結果が出ているのに、いったいなぜメルク社のモルヌピラビルの中間解析が注目されているのだろうか。
落ち着け、人々よ。 モルヌピラビルの試験は、HIV、肝炎、肝疾患のない非入院患者を対象とした1つの試験（しかも、試験ですらない）だ。そして、入院患者は、2つ目の埋没していた研究で発見されている。
モルヌピラビルについて興奮する前に、イベルメクチンについては29の研究、ヒドロキシクロロキンについては32の研究があり、それぞれ26,000人と54,000人以上の患者が参加していることを思い出してくれ。
(c19early.com、https://hcqmeta.com、https://ivmmeta.com 参照）。)
メルク社の非査読のモルヌピラビル中間解析報告書研究？わずか775名の患者だ。
米国の報道によると、メルク社の試験では775名の患者で、モルヌピラビルを投与された患者の7.3%が治療後9日目に入院または死亡したのに対し、プラセボの患者では14.1%であった。
死亡した人はいなかったが、7.3%が入院した。
そして、プラセボの14.1%が死亡した。
プラセボ？死亡した？膨大な数の研究が発表されている中で、明確な勝ち組とは、その道の権威である医学者が語る初期治療のプロトコルなのだろうか？(参照：「COVID-19治療の世界的権威とは？」)
メルク社とNIHは、対照群の14.1%の人が重度のCOVID-19を発症し、無治療で死亡することを許した。いいや、プラセボグループだけだ。早期治療の有効性が証明されているにもかかわらず、NIHとFDAはどうしてこのようなことを許したのだろうか？なぜそんなことができたのだろうか？
なぜなら、これが初期のCOVID-19の標準的な治療法だからである。家に帰って、閉じこもり、病気になり、必要ならば死ぬ。しかし、重症になるまで我々を呼ばないでほしい。
待ってくれ、まだまだある。
モルヌピラビルの研究には他にもいくつかの問題があり、一般の人々が知るべきであり、議員や規制機関の規制員にも我々が知っていることを知らせるべきだ。
例えば、メルク社が実際に775人の患者を抱えていたかどうかは明らかではない。ClinicalTrials.govのエントリーによると、この試験は第2相/第3相の複合試験で、6つのアームがあり、1450人の患者が登録されていた。フェーズ2とフェーズ3を組み合わせることで、有害事象を確認するための知識を得ることができないのは残念なことだ。しかし、残りの患者はどこにいるのだろうか？
なぜ775人と1450人の違いがあるのか？この「研究」（実際にはプレスリリース）は、「中間解析」である。問題は、1450名の患者全員のデータがあるということだ。では、なぜ、どのようにしてこの「中間解析」が許されたのだろうか？残りのデータはいつ見られるのだろうか？
メルク社がプレスリリースで報告しなかった2つの研究のうちの1つ
入院率と死亡率を調査するために、入院していない患者を対象とした研究であることを思い出してほしい。分かった。
しかし、入院患者を対象とした全く別の研究もあり、これは「ビジネス上の理由で中止」されたようだ。
米国政府の公式記録であるClinicalTrials.govによると、その研究は「COVID-19（MK-4482-001）を投与された入院中の成人患者におけるMolnupiravir（MK-4482）の有効性と安全性」である。
同じ研究者によるものだ。
試験の目的は、「プラセボと比較して、Molnupiravir（MK-4482）の安全性、忍容性および有効性を評価すること」である。主要仮説は、29日目までの持続的回復率で評価した場合、molnupiravirがプラセボよりも優れていること。」
予定していた患者数は1300名。終了した入院患者を対象とした試験の患者数は？304.
試験が中止された理由は？「ビジネス上の理由」だ。
記録されている試験の変更点
当初の研究計画書との比較によると、入院中の研究計画書がNIHのデータベースに最初に提出されてから、以下のような変更があった。
(1)試験終了日が2021年10月18日（予定）から 2021年8月11日（実績）に変更された。
なぜ、中間結果も出ないまま、早期に試験を終了したのか？
(2) 試験登録者数 1300名（予定）が304名（実績）に変更になった。
世界中でCOVID-19による入院や死亡が相次いでいる中、明らかにもっと簡単に患者を集めることができたのではないか？
(3) 有害事象（AE）が発生した被験者の割合
[期間：19日までが7ヶ月までに変更された。]
これは、COVID-19の霧で急激に発生する有害事象を隠し、試験群間の罹患率や死亡率が「均等」になるようにしようとしたのであろうか？
(4) 除外項目の変更：「何らかの原因で肝炎の診断を受けている」を「以下のいずれかのB型肝炎またはC型肝炎の感染歴がある」に変更した。肝硬変、末期の肝疾患、肝細胞癌、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常値の上限の3倍以上であること。無作為化前3ヶ月以内に急性膵炎の既往歴がある、または慢性膵炎の既往歴がある”
(5) 除外項目の変更：”COVID-19に関連しない機械的換気の最近の履歴を持つ参加者、またはカプセル内容物の消化吸収を制限する可能性のある状態の参加者 “を “機械的換気の最近の履歴を持つ参加者、またはカプセル内容物の消化吸収を制限する可能性のある状態の参加者 “に変更した。
clinicaltrials.govのエントリーには、なんと89の実施施設が記載されており、304人の患者がいる場合、1つの実施施設あたり平均3.4人の患者がいることになる。
これは真面目な研究の試みだったのだろうか？
注目すべきは、この試験の実際のデータがClinicalTrials.govに掲載されていないことだ（Science.org参照）。FDAとNIHは、臨床試験のスポンサーに結果を秘密にさせ、法律に違反している）。)
これは何を意味するのか？
メルク社のデータによると、初期段階で全員が薬を服用したとしても、半数の患者が入院していたことになる。つまり、この研究は確かに続けられたはずなのだ。基本的な分析では、メルク社がモルヌピラビルの研究のために患者を登録した医師のもとに入院したCOVID-19の患者304人が、実際には研究に登録されていたということになるが、その結果についてメルク社はプレスリリースで言及していない。また、試験から除外する必要のないCOVID-19患者を見つけて登録するのに苦労していたということだ。これらの基準は以下の通りである（最後を読むまで待ってみよう）。
「除外基準。
- COVID-19の重症患者で、以下のいずれかに該当する者：呼吸不全（気管内挿管および機械的換気、高流量鼻カニューレによる酸素供給（流量20L/min以上、酸素供給量の割合≧0.5)非侵襲的陽圧換気、または体外式膜酸素供給（ECMO）を含む）。
- 透析を受けているか、またはMDRD式による推定糸球体濾過量（eGFR）が30mL/min/1.73m^2未満の方
- 以下のいずれかの状態を有する：ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の直近のウイルス量が50コピー/mL以上、またはCD4（cluster of differentiation 4）が200細胞/mm^3未満、無作為化前6週間以内に必要な化学療法、好中球顆粒球の絶対数が500/mm^3未満、自己または同種の造血幹細胞移植を受けた者
- B型肝炎またはC型肝炎の感染歴があり、以下のいずれかに該当する方。1) 肝硬変 2) 末期肝疾患 3) 肝細胞癌 4) スクリーニング時にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が正常値上限の3倍を超える者
- 無作為化前3ヵ月以内に急性膵炎の既往歴がある、または慢性膵炎の既往歴がある。
- 禁止されている治療法を受けている、または受けることが予想される方
- COVID-19治療薬を含む治験薬やデバイスを使用した他の介入型臨床試験への参加を29日目まで控える意思のない方
- 72時間以内に試験対象外の病院への転院が必要になると予想される方
- 安静時のベースライン心拍数が50拍/分未満であること
- 血小板数が100,000/μL未満、または無作為化前の5日間に血小板輸血を受けた者
- 治験責任医師が判断した治験薬成分に対する過敏症またはその他の禁忌があること
- 治験責任医師の見解として、参加が参加者にとって最善の利益にならない、またはプロトコルで規定された評価を妨げ、制限し、混乱させる可能性のある状態があること。
では、メルク社の入院患者を対象としたモルヌピラビルの試験は、この薬に成功のチャンスを与えようとしたにもかかわらず、失敗に終わったのだろうか？つまり、後期段階のCOVID-19で有効性が認められなかったために試験を中止したのであろうか？もしそうであれば、臨床試験を管理する規則に基づき、一般の人々には知る権利がある。「ビジネス上の理由」は、試験を中止する科学的・医学的な理由ではない。
メルク社はプレスリリースのために2つの研究のうち1つを選んで結果を発表したのであろうか。誰にもわからない。いくつかの重要な情報が抜けているようだ。
臨床試験の失敗は確実になった
患者がCOVID-19に陽性反応を示した場合、患者とその主治医（主治医が関与している場合）は、入院するかどうかを知らない。また、臨床現場では、患者の治療に対する積極性に応じて、検査当日に治療が行われる場合もあれば、5日後に治療が行われる場合もある。トランスレーショナルサイエンスの中心的な考え方は、限定された集団を対象に実施される臨床研究では、薬の有効性や安全性に関する推論はその集団に限定され、除外された集団に一般化することはできないというものである。
テストされていない集団に対して不当な一般化を行うことは、トランスレーショナル・フェイルの一種である。
もし、どうしても、査読なしのプレスリリースとして発表されたチェリーピックな研究の（潜在的に）チェリーピックなデータの1つの中間解析を用いてFDAの承認がなされた場合、言及されていない研究のデータはすべて無視され、そのガイダンスには、入院中の患者を含む、除外されたすべてのグループの患者への、または患者による薬剤の使用を禁止する制限が含まれているべきである。
翻訳の失敗を避けるために、この薬は（せいぜい）軽度から中等度のCOVID-19のケースであり、後期のCOVID-19に有効であることは示されていない。また、腎不全、HIV、肝炎、その他の肝疾患、「禁止されている治療法」（それが何であれ）を必要とする人、血小板数が少ない人、重症のCOVID-19が予想される人、COVID-19で死亡することが予想される人への有効性も示されていない。
もちろん、この薬は、他のすべての治療法が、たとえ再現性のある強力な有効性の証拠があるものであっても、COVID-19の患者には認められないという矛盾した世界では、非入院患者への使用しか認められない。なぜなら、そのグループのデータはまだ発表されていないからである。
もちろん、ビジネス上の理由で中止された試験には、実際に有望な結果が出ているかもしれない。しかし、それを知ることはできない。なぜなら、出版はメルク社の裁量に委ねられているからである（否定的な結果や失敗した結果を隠すための規則はあるが…）。
メルク社が最初の試験で薬の効果を高めるために、入院患者を埋葬する余分な試験を行ったとは言いないが、その可能性を考える人もいるかもしれない。
入院患者に対するモルヌピラビルの有効性と安全性に関するデータが日の目を見ることはまずないだろう。
もちろん、NIHとFDAが約束したように、設置された規則が施行されなければの話だが。
しかし、期待はしないでほしい。バイデン氏は、ARPA-Hと呼ばれる新しい機関を創設する計画を持っている。この機関は、「民間投資家が支援するにはリスクが大きすぎる野心的な研究プロジェクト」に資金を提供するものである（StatNews）。
もしも奇跡的に、埋もれていたモルヌピラビルの試験に完全報告の規則が施行された場合、ある試験で望ましくない結果が出た患者が、同じ結果の研究に焦点を当てた別の試験に登録されていたために除外されていないことを確認するために、試験の識別データを監査する必要がある。
それは科学的な不正行為を意味するが、我々はそれを十分に経験している。
James Lyons-Weiler, PhD
トランスレーショナル・サイエンティスト／シニア・ポリシー・アナリスト