The End of Alzheimer’s 2nd Edition 第2章 アミロイドカスケード仮説とは

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多因子介入研究統合医療・精密医療アミロイドタウ
The Amyloid Cascade Hypothesis

アミロイドカスケード仮説とは

アミロイドカスケード仮説(あるいは単にアミロイド仮説)は、アルツハイマー病(AD)に関する最も広く支持されている理論である。この仮説は,1992年に発表されて以来,アルツハイマー病の診断・治療に関する研究や医療試験の大半を占めている[1]。

科学の目的は,最も基本的なレベルでは,仮説を構築し,その後,仮説を反証するか,反証しないことで仮説をさらに裏付けるような実験を考案することである。そこで本書では、世界各地の研究者がまとめた情報をもとに、「アミロイド・カスケード仮説」が十分に反証されていることを示している。願わくば、これらの情報が客観的に提供され、あなた自身の結論に達することができるように。我々がこの仮説に挑戦し続ける原動力となっているのは、政府が他の価値ある理論を差し置いて、この分野の研究に非常に多額の資金を提供し続けているからである。

アミロイド仮説は、β-アミロイド1-42タンパク質(Ab、Aβ、β/A4,β-アミロイド)の蓄積がADの根本的な原因であるとするものである。この仮説が有力なのは、このアミロイドに関連する遺伝子が21番染色体上に存在し、この遺伝子が余分に存在する人(ダウン症の人)は、ほぼ例外なく40歳までにADを発症するからである。

もう一つの遺伝子の手がかりは、APOE4と呼ばれるものである。APOE4を持っている人は、ADの症状が出る前に脳内に過剰なアミロイドが蓄積されていることが多いため、ADの主要な遺伝要因と考えられている。このように、βアミロイドの蓄積がADの臨床症状に先行することはよく知られており、事実である。さらに、アミロイドに関連するhu-man遺伝子の変異を持つマウスが、アルツハイマー病のような脳の病理を発症することがわかっている。残念ながら、マウスはヒトのADを評価するモデルとしては極めて不十分であることがわかっている。

このような状況の中で、「アミロイド・カスケード仮説」をめぐる論争が始まった。1993年、アームストロングは次のように述べた[2]。

アルツハイマー病(AD)では、対になったらせん状のフィラメント(PHF)の形成が、β/A4タンパク質の沈着と因果関係があるのではないかという「アミロイド・カスケード仮説」が提唱されている。したがって、脳の局所領域における老人斑と細胞性神経原線維変化の間には、密接な空間的関係があるはずである。6人のアルツハイマー病患者の組織では、老人斑と神経原線維変化はクラスターを形成しており、個々のクラスターはしばしば皮質ストリップに沿って規則的な間隔で配置されていた。しかし、プラークとタングルのクラスターは、調べた32の皮質組織のうち4つだけで位相が揃っていた。したがって、このデータは、β/A4とPHFがADに直接関係しているという「アミロイドカスケード仮説」とは一致しなかった。

アミロイド仮説を弱める可能性のある証拠として、実験的なワクチンが初期のヒト試験でアミロイド斑を除去することがわかったが、認知症には有意な効果がなかったことが挙げられる。また、ADとアミロイドが原因であるという関連性を否定するデータはもっとたくさんある。この仮説に関する証拠の多くは、ここで検討されている。

アミロイド仮説が有力になったのは、アミロイド負荷と認知機能の低下に相関があったからである。マウスでは、さまざまな方法でアミロイドの量を減らすと、認知機能が改善されるとされている。しかし、この理論にはいくつかの厄介な側面がある。剖検された脳にはアミロイド斑がたくさんあったのに、高齢でも認知機能が高い人の頭蓋骨からはアミロイド斑が出ていたという事例が数多く報告されているのだ。これは、タイミングによって説明できるかもしれない。アミロイド斑が形成された後、アミロイドの存在により脳の損傷が進行し、その後、認知機能が低下するという可能性がある。この説明はもっともであり、脳内にアミロイドが多く存在する認知能力の高い人を見かけることがあるのも説明がつく。

しかし、セントルイス大学の新しい研究では、アミロイドと脳の関係はより複雑であることが示唆されている[3]。マウスを使った研究で、研究者たちは、アミロイドが学習や記憶の向上と関連していることを実証したが、これは予想されていたこととは正反対だった。これはマウスを使った研究であることに留意してほしい。したがって、ヒトへの外挿は、結果が良好な場合も不利な場合も同様に誤った方向に導かれる可能性が高い。このマウス実験の結果は、少なくとも、すべてのアミロイドを悪者とみなすのは単純すぎるのではないかということを示唆している。アミロイドの量が多すぎたり少なすぎたりすることが本当の問題であり、この重要なタンパク質を「除去」するのではなく、「調節」するように治療戦略を練るべきなのかもしれない。これは、今日の糖尿病が血糖値の調整に関してどのように管理されているかを示している。この例えの問題点は、糖尿病は血糖値を調節する病気ではないということである。根本的な原因は炎症にあり、その結果として糖が上昇するのである。糖/糖尿病とアミロイド/アルツハイマーの間には、真実があると言えるかもしれない。どちらの治療対象も(糖とアミロイド)より深遠な根源的原因の観客であり、結果である。毎日、我々はこの複雑なパズルに別の答えを見つけ、別の疑問を投げかけているが、この病気の診断と治療の方法についての理解は、少しずつ、より包括的で患者にとって意味のあるものになってきている。

本章の残りの部分では、アミロイドカスケード仮説に強い疑問を投げかけている膨大な医学文献から、直接または間接的に引用された情報が多く含まれている。アミロイドが存在することに異論はない、明らかに存在する。しかし、アミロイドは脳の神経細胞の変性には直接関与していない可能性が高い。この点で、アミロイドはある種の自己免疫反応を引き起こす可能性がある。新たな研究によると、Aβは重要な保護特性を持つと同時に、有害な作用を及ぼす可能性がある。このようにβアミロイドは敵でもあり味方でもあるかもしれない。

医学的研究では、βアミロイドは治療の適切な標的ではないとされている。このことから、アルツハイマー病の真の原因は、アミロイドよりもはるかに深いところにあると考えられる。これらの他のものは、おそらくベータアミロイドと一緒に体内に存在している。アミロイドは、我々にもっともっと深く見るための手がかりを与えてくれているのである。では、何が残っているのか?Aβは、現在ADと呼ばれているある種の病理(病気のプロセス)が、人の脳で進行していることを示す強力な指標である。したがって、アミロイド負荷は、この病気のバイオマーカーとしてそれなりに有用である。繰り返しになるが、ADは多因子性であるため、アミロイドのような単一のバイオマーカーでは正確な診断ができない。

アミロイドカスケード仮説に対する証拠

アミロイドカスケード仮説を支持する文献は膨大であるが、仮説に反する文献は限られている。しかし、現在、臨床試験がこの仮説の最後の釘となることが証明されている。2001,カリフォルニア大学のキャンベル教授は、「βアミロイド:敵か味方か」と題する刺激的な論文を発表した[4]。その論文から10年後、私はキャンベル教授に電話をして、彼女のアミロイド研究がどのように進展したかを確認した。その後の10年間、彼女の新しい論文は見当たらなかった。ユタ州の新しいポストにいる彼女を探し出すのに時間がかかってしまった。彼女は、礼儀正しく、プロフェッショナルな女性である。彼女の説明によると、βアミロイドに関する研究には助成金が出なかったため、追跡調査が行われなかったとのことである。この(本当の)話を信じるかどうかは別にして、研究費の裏付けとなるプロセスに疑問を投げかけている。

キャンベル博士による「β-アミロイド:敵か味方か」を見てみよう[4]。この注目すべき論文の概要は以下の通りである。

アミロイド前駆体タンパク質(APP)とその生成物であるβ-アミロイド(Aβ)の機能は現在のところ不明である。老人斑や髄膜、脳血管にAβが沈着していることから、多くの研究者はこのタンパク質が有益な保護機能を果たしている可能性を否定している。そのため、一般的には、APPの異常なプロセシングがβ-アミロイドの分泌を増加させ、それがその後のプラーク形成やアルツハイマー病につながると考えられている。ここでは、このタンパク質が実際に保護的であり、自然免疫におけるβアミロイドの潜在的役割が存在するのではないかという仮説が提示されている。

キャンベル博士は、βアミロイドはむしろ味方であり、アルツハイマー病の他の根本原因による悪影響から守ってくれるとの仮説を展開する際に、いくつかのポイントを挙げている。キャンベル博士は、中枢神経系の培養細胞がβアミロイドを産生し、このタンパク質の可溶型は、正常な脳脊髄液(CSF)とアルツハイマー病患者から採取したCSFの両方に見られると述べている[5]。さらに、彼女は次のように述べている。

「βアミロイドが細胞の自然防御機構(つまり、βアミロイドは我々の免疫システムの一部である)のメディエーターとしての役割を果たすという概念は、多くの状況でβアミロイドがサイトカイン様の方法で作用し、炎症現象を促進するように見えるという観察によって強化されています。」

サイトカインは、我々の免疫防御システムの重要な部分である。

「このタンパク質の効果は保護的であり、潜在的に有害な化合物や病原体の侵入を制限している可能性がある。グリアの活性化(脳の免疫システム)とそれに続くβアミロイドの分泌・・・は、病原体に対する中枢神経系(中枢神経系、脳、脊髄、眼を含む)の防御機構の試みの統合的な一部であるかもしれない。」

キャンベル博士はさらに、老人斑(βアミロイドを含む)の形成は、血管の完全性や、おそらく体の他の部分と脳の間のバリアー(血液脳関門)が優先的に機能しなくなったときの、自然な老化の要素であるようだと示唆している。アルツハイマー博士は、後に彼の名を冠した病気の原因が微生物にあるのではないかと仮説を立てていたので、彼女の微生物への言及は非常に興味深い。彼女は、これらのプロセスの根本的な原因は、アルミニウムなどの環境有害物質であると考えている。このような毒物が感染種の増殖につながることはもっともなことである。ある種の伝染病菌は金属の制御異常を引き起こすと考えられているので、この2つの概念が一緒になって脳にダメージを与えているのかもしれない。

2001年から 2010年にかけて、ハーバード大学医学部の著名な神経学教授の研究を見てみよう。ルドルフ・タンジ博士は、ジョセフ・P・アンド・ローズ・F・ケネディ賞を受賞している。30ルドルフ・タンジ博士は、ハーバード・メディカル・スクール/マサチューセッツ総合病院の神経学教授である。これ以上に名誉ある肩書きは考えられない。遺伝学者である彼は、老若男女を問わず、脳の疾患に生涯を捧げている。2010年に発表された具体的な研究内容は、ADのβアミロイドタンパクが、脳に害を与えるのではなく、脳を守るために機能していることを論じたものである。この素晴らしい論文のタイトルは、「The Alzheimer’s disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide(アルツハイマー病関連のアミロイドβタンパク質は抗菌ペプチドである)」[6]である。寄稿者は,Mass General Institute for Neurodegenerative Disease and Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA, Boston University School of Medicine, Department of Anatomy and Neurobiology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Bos-ton, MA, Beth Israel Deaconess Medical Center, Department of Pathology, Department of Public Health/Geriatrics, Uppsala University, Uppsala, MA, Boston University Alzheimer’s Disease Centerである。

本研究の「結論・意義」は以下の通りである。

Aβは、これまで認識されていなかったAMP(抗菌ペプチド)であり、通常は自然免疫系で機能している可能性があることが示唆された。この発見は、現在のAβを介した病理モデルとは全く対照的であり、現在および将来のAD治療戦略に重要な意味を持つ。

この結論を簡単に説明すると、我々の体は、他の免疫系の構成要素と同様に、Aβを生成しているということである。さらに、Aβには、敵対する微生物を攻撃するという特定の機能がある。Tanzi博士らは、Aβが脳神経細胞を劣化させる根本的な原因であるとする現在のモデルとは「全く対照的」であると指摘している。ハーバード大学、ボストン大学、ウプサラ大学のこのグループは、ADの原因に関する長年の常識に真っ向から反対している。また、Tanziの論文は、9年前に発表されたCampbellの仮説を見事に裏付けている。

このハーバード大学のグループの論文は、十分に重要なものであるため、以下のように重要な発見を呼び掛けている。

  • 「Aβは脳と末梢組織で生成される」 このシンプルな言葉は、ADを理解する上で非常に重要である。Aβがアルツハイマー病に関係していることは明らかである(ただし、必ずしもそうではない)。末梢組織にAβが出現するということは、脳内でAβが生成されるのと同じプロセスが、これらの “末梢 “組織でも起きていることを意味する。簡単に言えば、Aβに関連する脳の衰退を伴うプロセスは、筋肉組織、目の組織、血管組織などの他の組織でも起きている可能性があるということである。ADは “脳だけの病気 “ではないのである。
  • Aβは、自然免疫系で機能する「抗菌ペプチド」(AMP)と総称される生体分子群のものと類似している。AMP(宿主防御ペプチド)は、グラム陰性菌、グラム陽性菌、マイコバクテリア、エンベロープ型ウイルス、真菌、原生動物、場合によっては形質転換した細胞や癌細胞を標的とする強力な広域抗生物質である」と述べており、Aβは天然の抗生物質として体内で生産されている。
  • 「AMPはまた、サイトカインの放出や適応免疫反応を媒介する強力な免疫調整物質でもある。」 という解釈をしている。Aβは、我々を病気から守るために免疫システムが作り出すものの一部である。
  • 「ここでは、Aβが少なくとも8つの一般的で臨床的に関連のある微生物に対して活性があることを示している。」どうやらTanzi博士と共同研究者は、微生物がAβの形成、ひいてはADの形成に一役買っていると考えているようだ。興味深いことに、アロイス・アルツハイマー博士は1907年に、彼の名を冠した病気に微生物が関与しているという仮説を立てた。
  • 「Aβの試験管内試験(体外-「試験管」で行う実験)の抗菌活性は、ヒトの典型的なAMPであるLL37の抗菌活性と一致し、場合によってはそれを上回った。」解釈している。アルツハイマー病のAβは、体内で生成されるよく知られた抗菌剤と比較して、強力な、あるいはより強い抗菌剤である。
  • 「さらに最近では、Aβ低下剤であるタレンフルビルの臨床試験において、この薬を投与された患者は、感染症の発生率が有意に増加している。」 これも非常に重要な発見である。机上の空論ではなく、現実に即した結果である。体内のAβ量を低下させる薬剤を実際の患者に投与した結果、患者が感染症で体調を崩してしまったのである。彼らはADになったのか?アルツハイマー病はゆっくりと進行し、臨床症状が現れるまでに数年から数十年かかることが知られているので、わからない。今回の結果は、アルツハイマー病に感染症が関与している可能性を示唆しており、体内のAβを攻撃(低下)させる戦略は、病気を減らすどころか、より多くの病気を引き起こす可能性が高いと考えられる。
  • 「最近の研究では、適応免疫系が脳へのアクセスを制限している一方で、中枢神経系は抗菌ペプチドと自然免疫系を介して侵入してきた病原体に対して強固な反応を起こすことができることが示されている。」この記述は、抗菌ペプチドが脳の保護に極めて重要であることを示している。我々は今、Aβが脳の非常に重要な抗菌ペプチドであると考えなければならない。

研究者たちは、Aβが抗菌性であるという新しい発見に基づいて、アルツハイマー病の3つのメカニズムが合理的であると仮定している。アルツハイマー病の新たな理解に基づいて最も理にかなっているのは、次のようなものである。

中枢神経系の持続的な亜急性感染は、自然免疫系の慢性的な活性化を促す可能性がある。アルツハイマー病患者の中枢神経系には,肺炎クラミジア[7],ボレリア・スピロヘータ[8],ヘリコバクター・ピロリ[9],HSV[10]などの病原体が感染していることが,多くの研究で報告されている。また、脳にHIVが感染している後天性免疫不全症候群の患者では、β-アミロイドの沈着が報告されている[11]。アポリポタンパクE遺伝子のe4変異に関連したADのリスク増加[12]と一致して、e4対立遺伝子のキャリアーは、これらの病原体のいくつかについて、より高い割合で中枢神経系に感染していることが報告されている[13] ….

簡単に言えば、ハーバード大学のチームが提案したこのメカニズムは、感染がADに重要な役割を果たしている可能性があり、Aβが感染の制御に重要な役割を果たしていることをさらに主張している。

タンジ博士は確かに医学研究のインサイダーと考えられる。興味深いことに、この論文の発表は非常に物議を醸したと風の便りにあった。それは定説に反していたからだろうか。むしろ、「アミロイド・カスケード仮説」が死にかけているにもかかわらず、世界中の研究者が何百万ドルものお金を稼ぎ出していることの方が話題になったのではないだろうか。

タンジ博士のハーバード大学時代の同僚で、現在はウィスコンシン大学マディソン校に勤務するクレイグ・アトウッド博士もベータアミロイドの専門家である。彼もまた、アルツハイマー病の原因は、このミスフォールドしたタンパク質ではないという見解を示している。アトウッド博士は、様々な研究論文でその証明を行っているが、そのタイトルは非常に興味深いものが多い。ここでは、その一部を紹介する。

  • アミロイドβ:出血を防ぐ血管シール剤?[14]
  • アミロイドβ:2つの世界を歩くカメレオン:アミロイドβの栄養学的および毒性的特性のレビュー [15]。32 2.  アミロイドカスケード仮説
  • アルツハイマー病におけるβアミロイドの役割:いまだにすべての原因となっているのか、それとも唯一捕まってしまったのか?[16]
  • 国家対アミロイドβ:アルツハイマー病の最重要指名手配犯の裁判 [17]の巻
  • アルツハイマー病におけるアミロイドβ、タウの変化とミトコンドリアの機能障害:鶏か卵か?[18]

最後に、挑発的なタイトルを通して明らかになっていないにもかかわらず、すべてがADに関するものである個人的に好きなタイトルを紹介する。

  • セックスのために生きること、死ぬこと [19]

科学や医学が退屈だと言ったのは誰?

アトウッド博士は、独創的なタイトルで市場を席巻したわけではない。イタリアのグループが「Amyloid-βペプチド」というタイトルの章を書いている。Dr. Jekyll or Mr. Hyde? [20]. 彼らのアブストラクトの内容には、次のような思いが込められている。

アミロイドβペプチドは,その神経毒性と老人斑と呼ばれる特徴的な不溶性沈着物を形成する能力から,アルツハイマー病の病因における重要なタンパク質であると考えられている。.アミロイドβペプチドは,脳内に蓄積すると毒性を発揮し,シナプス機能や記憶力の低下を引き起こす「ゴミ」のような断片であると広く考えられている。アミロイドβペプチドは、健康な脳でも神経細胞の活動に伴って生理的に生成・放出される。我々はこの10年間、アミロイドβペプチドが脳内で生理的な役割を果たしているかどうかを調べてきた。我々はまず、ヒトのアミロイドβペプチド(42型)製剤をピコモル濃度(非常に低い濃度)で投与すると、マウスのシナプス可塑性や記憶力が向上することを明らかにした。次に、健常なマウス脳における内因性のアミロイドβペプチドの役割を調べたところ、特異的な抗rodent Amyloid-βペプチド抗体とネズミのAmyloid-βペプチドタンパク質前駆体に対するsiRNAを投与すると、シナプス可塑性と記憶が損なわれることがわかった。このことから、健常な脳では、シナプス可塑性や記憶が正常に行われるためには、生理的なアミロイドβペプチド濃度が必要であることが示唆された。

さらに、「アミロイドβワクチン接種:アミロイド仮説の検証」という興味深いタイトルのThe American Journal of Pathology誌の論文に注目してみよう。表は我々の勝ち、裏はあなたの負け!」。[21]. この2006年の研究の著者は次のように述べている。

アルツハイマー病(AD)の分野では、アミロイドカスケード仮説が主流であり、その原型は、不溶性の線維状アミロイドベータが病因の中心であるとするものである[1]。この仮説を裏付けるように,Aβフィブリルは試験管内試験(体外,試験管内)で毒性を示すことがわかっており[22],それ以来,Aβフィブリルを標的とした治療法の開発に多大な努力が払われてきたし,現在も続いている。

[当初のアミロイドカスケード仮説には若干の修正が加えられ、Aβのフィブリル型ではなくオリゴマー型に重点が移された[23]。現在では、ほとんどの分野でオリゴマー型Aβが最も毒性が高く、したがって最も重要な種であると考えられている[24]。

2つの主要なアミロイド理論では、アミロイドは毒性があると考えられているが、ADにおけるAβの2つ目の別の役割も考慮しなければならない。我々は当初、ワクチン療法が失敗する可能性が高いと予測していたが[25,26]、それはオリゴマー型アミロイドの増加が原因ではなく、Aβが病気の原因ではなく、病気の保護的な結果であると考えているからである[27,28]。我々の代替アミロイド仮説は、Aβが保護的な抗酸化物質として機能し、その除去は疾患を治療するのではなく、むしろ悪化させると仮定している[29]。

2011年に発表された「The pathogenesis of Alzheimer’s disease: a reevaluation of the ‘amyloid cascade hypothesis’」(アルツハイマー病の病因:「アミロイドカスケード仮説」の再評価)という研究論文からの要約を紹介する[30]。1993年にこの説に反対の意見を書いた同じ著者が、このように書いている[2]。この論文は、20世紀初頭にアロイス・アルツハイマー博士が初めて発表したADの2つの「特徴」の相互関係を取り上げている点で、非常に重要な論文である。これらは、現在ではβアミロイドを含むことが知られている老人斑と、神経原線維変化を含む神経原線維変化である。アルツハイマー博士は、老人斑が病気の原因ではないと確信していた。興味深いことに、アルツハイマー博士が記述したオリジナルの2つの症例のうち、どちらも多数の老人斑を持っていたが、神経原線維変化のタングルが有意に多かったのは1つの症例だけだった[31]。

アルツハイマー病(AD)の病因を説明する上で最も影響力のある理論は、1992年に初めて提唱された「アミロイド・カスケード仮説」(ACH)である。ACHは,βアミロイド(Aβ)の沈着がADの最初の病理学的事象であり,それが老人斑の形成,神経原線維のもつれ(NFT),神経細胞の死,そして最終的には認知症へとつながるというものである。本論文では、ACHに関する2つの疑問点、すなわち、(1)SPとNFTの発症には関係があるのか、(2)これらの病変と疾患の発症にはどのような関係があるのか、について検討する。…. 老人斑と神経原線維変化は独立して発生し、ADの神経変性の原因ではなく、産物である可能性があると結論づけられた。ACHの修正案が提案されているが、これはADの、特に遅発性の症例の病因をよりよく説明することができるであろう。

遅発性アルツハイマー病は、散発性アルツハイマー病とも呼ばれ、最も一般的な病型であり、全症例の98%以上を占めている。一方、早期発症のアルツハイマー型認知症は「家族性認知症」と呼ばれ、散発性認知症に比べて遺伝的要素が非常に強いとされている。

著者らは「ACHの修正」を提案しており、この修正については後続の文章にまとめられている。しかし、ADの真の根本原因や、老人斑(Aβ)や神経線維のもつれ(NFT)が形成される真の理由については、十分に説明されていない。これらの真の根本原因は、Tanzi博士の研究[6]によって解明されているが、主に、後の章で紹介する他の多くの研究者の研究によって解明されている。アルツハイマー病の真の原因は、さまざまなメカニズムによって加齢に伴う免疫力の低下(免疫老化)が加速され、それに続いて細菌が繁殖して脳に侵入し、持続的かつ慢性的な神経炎症を引き起こすことであるということがわかってきた。

この修正仮説では、AD発症の本質的な引き金は、脳の老化とそれに伴う頭部外傷、血管疾患、全身疾患などの危険因子であり、これらを総称して「アロスタティック負荷[32]」と呼んでいる。この修正された仮説では、遺伝的要因は、疾患を開始するのではなく、神経細胞が変性する際に形成されるペプチドの形成と組成に間接的に影響を与えるというものである[33]。

著者たちは、本書のテーマとして繰り返し出てくる貴重な指摘をしている。彼らは、脳の老化について言及している。現在知られている最高齢者は、スカンジナビアの女性とイギリスの女性で、最近、115歳で亡くなった。彼らは亡くなるまで基本的に完全な精神機能を持ってた。実際、多くの人が80歳を超えても認知能力を維持しているという。著者らは、「ADの発症は脳の異常な老化である」と、仮説を少し違った形で述べているかもしれない。彼らは、頭部外傷のような関連する危険因子を述べている。最も重要なことは、ADが血管の病気であり、全身性の病気である可能性が高いことを示していることである。この2つの点は非常に重要であり、この後の章でさらに詳しく説明する。

「全身性疾患」という概念は、神経変性疾患の患者にとって非常に重要だ。なぜなら、現在の標準的な治療は、ほとんど脳だけに焦点を当て、他の体の「システム」を無視しているからである。多くの研究者が、神経変性疾患の原因は血管系にあると主張しているが、それだけではない。しかし、ADの発症を完全に理解するためには、コレステロールを中心としない血管系疾患の根本原因を新たに採用し始める必要があるであろう。

ここまでに提示された証拠は、当初述べられ、広く受け入れられているようなアミロイド・キャスケード仮説が間違っていると言うのに確かに説得力がある。アミロイド・カスケード理論が間違っているだけでなく、180度間違っている可能性もある。しかし、数百万ドルの研究部門を持ち、世界トップレベルの大学から博士、医学博士、顧問教授を集めた世界最大級の企業が、ADの治療法や治療薬としてβアミロイドを除去する薬を開発しようとしていることを忘れてはならない。彼らは、βアミロイドが脳に悪影響を及ぼすと明確に信じている。

アミロイドカスケード仮説に反対する研究

残念なことに、ベータアミロイドに関する多くの説得力のある情報にもかかわらず、ADの治療のために開発されている薬のほとんどは、ベータアミロイドを減少させるものである。これまでの記事を読んで、正しい戦略だと思われるか?希望を捨てないでほしい。非アミロイド型のアルツハイマー病治療法を追求している研究者の小さな派閥がある。しかし、アミロイドカスケード仮説を支持する強い信念が根付いているので、できるだけ多くの情報を用いて、そのような強い考えに対するケースをサポートすることが重要だ。ここでは、この仮説が、入手可能な科学の欠陥ある解釈に基づいていることを推測させる論文をいくつか紹介する。この章の後半では、仮説を実際の患者で検証した製薬会社の臨床試験のデータが棺桶に釘を打つ。

2007: 「アルツハイマー病におけるアミロイドベータ:帰無仮説と代替仮説の比較」

2007: “Amyloid-beta in Alzheimer ’s disease: the null versus the alternate hypothesis” [34]

メリーランド大学、旭川医科大学、テキサス大学サンアントニオ校、ケースウエスタンリザーブ大学の研究者がこの論文をまとめた。著者らは次のように述べている。「ますます声高になってきた研究者グループは、Aβは確かに疾患に関与しているが、開始事象ではなく、むしろ他の病原事象の二次的なものであるとする『代替仮説』に到達しつつある。さらに、おそらく現在の考えに最も反して、代替仮説は、Aβの役割は死の前兆ではなく、むしろ神経細胞の傷害に対する保護反応であることを提案している。”

2008: 「アミロイドカスケード仮説。散発性アルツハイマー型認知症にも当てはまるのか」

2008: “Amyloid cascade hypothesis: Is it true for sporadic Alzheimer’s disease” [35]。

この論文は,クロアチアのザグレブ大学医学部・クロアチア脳研究所薬理学部のLaboratory of Molecular Neuropharmacologyからのものである。”これらの知見は、インスリン抵抗性の脳状態の発生が、散発性ADのAβ病理に先行し、それを誘発することを示唆しており、散発性ADに関するアミロイドカスケード仮説に挑戦するものである。” インスリン抵抗性、言い換えれば、脳内の糖尿病型病理がADの引き金になるという、非常に興味深い発見である。実際、多くの研究者がアルツハイマー病を3型糖尿病と呼ぶことで、新しい定義を提唱している。この糖尿病とADの関係については、後ほど詳しく序論する。

2012: 「アルツハイマー病とアミロイドカスケード仮説:クリティカルレビュー」

2012: “Alzheimer ’s disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review” [36]

コロンビア大学の研究者が発表したもので、この著者はAβの「赤ちゃん」をお風呂の水と一緒に完全に捨ててしまおうとは言いなかった。しかし、いくつかの重要なポイントを指摘している。”アミロイド経路の構成要素を標的とした薬剤や抗体をテストした無作為化臨床試験では結論が出ていない。” これは、失敗したという意味で、丁寧な言い方である。さらに、「最後に、脂質代謝や炎症プロセスなど、病気の感受性を高める他の潜在的な経路に関する十分な証拠があるので、Aβ以外の標的を追求することは理にかなっている」と述べている[37]。このように、著者は実際に賭けをしているわけではなく、ADを治療するために現在のアプローチを超えることを提案しているのである。なお、この論文には107の文献がある。このように、我々はベータアミロイドとADに関する現在の信念構造に反対する、利用可能な科学的・医学的文献のほんの一部を紹介しているに過ぎない。

2013: 「6量体ペプチドからなるアミロイド線維は神経炎症を弱める」

2013: “Amyloid fibrils composed of hexameric peptides attenuate neuroinflammation” [38]

この論文は、スタンフォード医科大学の研究者によって発表された。”アミロイド形成タンパク質であるタウ、αBクリスタリン、アミロイドPタンパク質は、すべて多発性硬化症(MS)の病変に見られる。我々は以前、ADに特徴的な低分子の熱ショックタンパク質であるαBクリスタリン(HspB5)やアミロイドβ線維からのアミロイド生成ペプチドが、MSの病態を反映して治療効果を発揮することを明らかにした。この治療効果の分子的基盤を理解するために、我々は、アミロイドβA4が抗炎症性であり、インターロイキン6の血清レベルを低下させ(これは、体内の急性および慢性炎症の最も一般的なマーカーであるC反応性タンパク質とほぼ一致する)EAE(エンドトキシン自己免疫脳炎)の麻痺を軽減することを示した。..このように、アミロイド線維はMSおよび他の神経炎症性疾患に効果をもたらす可能性がある。” これらの「他の」神経炎症性疾患には、ADが含まれる。

1998:「アルツハイマー病:アミロイド仮説の再検討」

1998: “Alzheimer ’s disease: a re-examination of the amyloid hypothesis” [39].

ハーバード・メディカル・スクールとニューヨークのマウント・サイナイ医科大学の研究者がこの論文を発表した。”しかし、これ(アミロイド仮説)は議論のある理論である。主な理由は、脳内のアミロイド沈着の濃度や分布と、認知症の程度、シナプスの消失、神経細胞の消失、細胞骨格の異常など、ADの病理のいくつかのパラメータとの間に乏しい相関関係があるからである。” 著者はさらに、”ADはおそらく多因子疾患であり、様々な観点からアプローチすべきである。” と述べている。そうなればいいのであるが。

2006: 「アミロイドBとニューロメラニン-毒性分子か保護分子か?細胞の状況が違いを生む」

2006: 「Amyloid b and neuromelanin-toxic or protective molecules? The cellular context makes the difference” [40]。

コロンビア大学の研究者およびインドとイタリアの共同研究者がこの記事に貢献した。これらの著者は、パーキンソン病(PD)とADを結びつけている。著者は、「PDにおける役割が浮上しているニューロメラニン(NM)は、・・・」Aβに似た性質を持っていると述べている。彼らはこう結論づけている。”AβとNMの、細胞死と保護の両方に関与するという一見パラドックス的な能力を含む、これらの並列作用を注意深く分析することで、神経変性におけるこれらの分子の役割についての理解が深まり、また、ADとPDの根底にある病理学的メカニズムの可能な類似性についての洞察が得られるかもしれない。” と結論づけている。このように、ADに有効な治療法は、PDにも有効な治療法である可能性がある。この2つの病気が、根本的な原因でつながっていることは、新たな研究結果からも疑う余地がない。

2012: 「アミロイド原性の宿主防御ペプチドの異常作用:神経変性疾患を調べるための新しいパラダイム?」

2012: “Aberrant action of amyloidogenic host defense peptides: a new paradigm to investigate neurodegenerative disorders?” [41].

英国人は、アルツハイマー病研究の様々な面でリーダー的存在である。ここで、これらの英国人は、βアミロイドを抗菌ペプチドとして記述したハーバード大学での研究を確認している。「宿主防御ペプチド(HDP)は自然免疫系の構成要素であり、広範囲の微生物に対して活性を持つ。この活性は、これらのペプチドがアミロイド関連構造を形成して微生物の膜を伝染させる能力によって媒介されていると考えられる場合がある。最近では、アルツハイマー病の原因物質であるAβの自然発生的な機能が、アミロイド形成性のHDPとして機能しているのではないかと考えられている。”

このように、Aβと抗生物質の特性を関連付ける、もう一つのエレガントな医学研究を見ることができる。アルツハイマー病の原因は微生物(バクテリア、菌類、ウイルス)にあるのではないか?もしそうだとしたら、何がその増殖の引き金になるのだろうか?

2004,ケース・ウェスタン・リザーブ大学の研究チームは、「アミロイドカスケード仮説への挑戦」と題した論文を発表した[42]。この研究者たちは、すぐにお分かりになるように、未来(現在の我々)を見事に予測していた。その論文からいくつかのハイライトを紹介しよう。

老人斑とその主要な蛋白質であるアミロイドβは、1世紀以上前に初めて発見されて以来、アルツハイマー病の病因の重要な一因であると考えられてきた。しかし、アミロイドβがアルツハイマー病発症のイニシエーターであるとする一般的な見解に反して、我々は、アミロイドβは神経細胞のストレスによって二次的に発生し、細胞死を引き起こすのではなく、病気に対する防御適応として機能していることを提案する。議論のあるところではあるが、アミロイドβの保護機能はこれまでのすべての文献で支持されており、多くの高齢者が大量の老人斑を持っているにもかかわらず、認知機能の低下がほとんどあるいは全く見られない理由も説明できる。[Aβが重要な抗酸化防御機構であることを支持する我々の議論は、Aβを除去する、あるいはAβの産生を抑制することを目的とした現在の薬理学的努力に極めて関連している。

アミロイドを除去すると、神経細胞は老化や病気に対する基本的な代償反応の1つを失うことになり、したがって、アミロイドレベルを低下させる現在の薬理学的戦略は、実際には病気を悪化させることになると予想される。

しかし、その約6年後、まさにその通りのことが起こったのである。

2002,ケース・ウェスタン・リザーブ大学は、Craig S. Atwoodらによる「Predicting the failure of amyloid-beta vaccine(アミロイドベータワクチンの失敗を予測する)」という論文を発表した[43]。彼らのランセット誌への寄稿文をそのまま転載する。

Sir-(抗アミロイド)試験中止のニュースの後、アルツハイマー病用ワクチンの試験を急いでいたのですが、不運でした。実際、正常なマウスの脳において、Aβタンパク質前駆体の大量発現による不適切なタンパク質の沈着が機能を変化させ、それを除去することで機能が回復することは驚くべきことではありません、Aβの沈着を除去したり変化させたりするような治療法がアルツハイマー病患者に有益であるという証拠は、これまでも、そしてこれからも存在しません。

自然界に存在する内因性物質を除去するという治療法は、蛭や悪魔祓いのように、悪意や悪霊を除去して機能を回復させるという時代にさかのぼります。ありがたいことに、このような概念は、現代の生物学を定義する恒常性バランスの理解とともに消滅しました。それとも、そうだったのでしょうか?

Aβの除去を目的とした治療法は、そもそもなぜ加齢に伴ってAβの沈着が起こるのかという疑問を生じさせます。アミロイドは多くの長寿の哺乳類で発生し、人間では40歳以上の高齢者のほとんどが脳内にアミロイドを持っています。このAβを加齢や病気の脳から除去することは、加齢や病気に関連した代償を不安定にし、有害である可能性が高いと我々は主張します。アルツハイマー病の患者にとっては、残念ながらこのシナリオは真実のようです。

アミロイド仮説を支持する製薬会社

前節では、AβがAD治療の適切なターゲットではないことを示唆する研究がかなりあることがわかった。すなわち、AβはADの根本的な原因ではなく、脳神経細胞に悪影響を及ぼす事象の「カスケード」の中にも入っておらず、従ってADの病因にもなっていないということである。公平を期すために、アミロイドカスケード仮説を裏付ける大量のデータはここでは紹介していない。自分で自由に文献を検索してみてほしい。Googleで検索すれば、どんな理論にも賛成・反対を主張するサイトや記事がたくさん出てくるのは明らかである。

では、反対意見を裏付けるデータがあることを前提に、科学的な偏りを解消するにはどうすればよいのであろうか。疑念を払拭するための最良の方法は、再調査の「翻訳」に目を向けることである。つまり、比較的理論的なアイデアが、実際の人々、実際の患者を対象とした臨床に移されるとどうなるかということである。米国には、医学理論を実際の環境で検証するための非常に確立されたメカニズムがある。それは、FDAの医薬品承認プロセスである。

FDAの使命は、医薬品開発において、新薬を人に提供する側が、安全性と有効性を兼ね備えた医薬品を提供することである。新薬を理論から市場に送り出すまでには、およそ10億ドルの費用がかかり、8〜10年の厳しい試験と評価が必要とされる。そして薬は、10億ドルの投資の後の最終段階を含め、試験のどの段階でも安全性や有効性のために失敗する可能性がある。医薬品の承認プロセスの性質上、大手製薬会社にとって「軌道修正」は非常に難しい。ある薬のコンセプトに5年以上を費やし、5億ドルを投じた後、新しいコンセプトを支持する証拠が圧倒的に多く、追求しているコンセプトに絶対的なダメージを与える証拠がない限り、企業は気まぐれに新しいコンセプトに切り替えることはできない。言い換えれば、製薬会社はいったんFDAの承認プロセスに入った薬は、プロセスのどこかで失敗しない限り、試験の期間中は完全にコミットしなければならない。つまり、FDA試験中の薬を放棄して別の薬に変更することは、フルスロットル状態のタイタニック号の進路を変更するようなものなのだ。アミロイドカスケード仮説を検証する薬剤試験の結果を読むと、「タイタニックはすでに氷山に衝突している」という結論になるだろう。

MedPage Todayは、非常に話題性が高く、情報量も豊富である(http://www.medpagetoday.com)。彼らの使命は、最新の医療ニュースを実践することである。2012年末には,「Alzheimer’s disease: amyloid ‘propists’ soldier on」という記事を掲載した[44]。この記事で,MedPage Todayは,世界最大の製薬会社がスポンサーとなっているいくつかの抗アミロイド薬開発プログラムの成果をレビューした。著者らは、「症状のある疾患に対する薬剤ターゲットとしてのβアミロイドの終焉と思われた2012年の最初の記事を発表して以来、ADの薬剤開発で何が起こったかを紹介する」と述べている。次のサブセクションでは 2012年までのアミロイドカスケード仮説の薬の臨床試験に何が起こったかを簡単にレビューする。

イーライリリー

イーライリリー社は、抗アミロイド薬(モノクローナル抗体)であるソラン-エズマブの2つの臨床試験について、明確な認知障害の兆候がある患者を対象とした試験では、有意な効果を示すことができなかったと発表した。しかし、MedPageの記事によれば、ソランエズマブが失敗であることはすべての人が認識していたが、Lilly社自身が自分たちのデータを受け入れようとしなかったという。同社は、ソラネズマブが症状のあるADの治療に将来性があると信じているが、それは病気の発生の早い段階で治療が適用された場合に限られる(あるいは多分)。

Eli Lilly社の治験チームは、「救命ボートにつかまっている」が、水深28度の場所にいる。Lilly社は、「両試験のプールデータの事前に設定した二次解析では、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の全試験集団において、統計的に有意な認知機能の低下の遅延が認められた」と主張し、前進する決定を正当化した。[さらに、両試験のプールされたデータの事前に指定された二次サブグループ解析では、軽度のアルツハイマー病患者において統計的に有意な認知機能低下の抑制が示されたが、中等度のアルツハイマー病患者では示されなかった」[45]。このように、彼らの薬の効果は、せいぜいわずかなものであることがよくわかる。

リリー社がアミロイド・カスケード仮説に基づく医薬品開発プログラムを継続しているのは、時間と資金の両方に莫大な投資をしているからであって、試験の結果のためではない。これまでに発表された科学的根拠が、彼らの化合物の成功を否定しているように見えても、アルツハイマー病の治療薬の成功を測るために設けられた「バー」の高さは非常に低く、病気に少しでも影響を与えることができれば、何でも承認される可能性がある。これがリリーの狙いなのだろう。世界のアルツハイマー病患者にとって悲しいのは、「機会費用」という概念だ。つまり、リリー社は怪しげなアプローチに多大な努力をしており、その努力が、成功の可能性が高く、人々を救うチャンスがある方法や薬剤候補に奪われているのである。ソラネズマブが本当にADの悲惨さを抑えることができるかどうかは疑問である。しかし、リリーは “ソルジャー・オン “している。

ジョンソン・エンド・ジョンソンとファイザー

ジョンソン・エンド・ジョンソン社とファイザー社のモノクローナル抗体薬バピネスズマブも、大規模な試験では臨床効果が得られなかった。両社は、bapineu-zumabの第2相臨床試験の1グループで、薬が病気の進行を遅らせることを示すことができなかったと発表した。バピニューズマブは、アイルランドの製薬会社エラン・コーポレーションがワイスと共同で開発した。エラン社は、現在もこの薬の重要な所有権を保持している[46]。

ウォールストリートのアナリストは、「昨日のニュースは、バピニューズマブの決定的な終焉と解釈しており、希望の光はすべて消滅した」と書いている[47]。”バピニューズマブの失敗で本当に驚くべきことは、期待があれほど高かったということである。そして衝撃的なのは、ジョンソン・エンド・ジョンソンが10億ドル以上を投じてエラン社に出資し、この薬の4分の1を手に入れたこと、そしてファイザー(というか、ファイザーが買収したワイス)とエラン社が、バピニューズマブが初期の研究で失敗したというたったひとつの不快な事実にもかかわらず、この薬を広範な臨床試験に推し進めることを選択し、ワイス社とエラン社はとにかく突っ走ることにしたことだ」[47]。フォーブスの記事は続けて、製薬会社の失敗した努力の動機を説明している[47]。”前に進むための論理は、おそらく次のようなものだった。アルツハイマー病は世界最大の健康問題の1つであり、それに影響を与えることができる薬は単純に巨大なものとなる。仮にバピ(バピニューズマブ)の効果がそれほど高くなかったとしても、年間50億ドルの売上は簡単に達成できたはずだ。試さない方がおかしいであろう?” [47].

ブリストル・マイヤーズ スクイブ

多くのニュースは、ブリストル・マイヤーズのアバガセスタットの失敗した試験を、”Another Alzheimer’s Drug hit the Dust “と紹介した。この薬は多くの期待を持ってFDAの臨床試験に入った(標的がβアミロイドであることを除いて)。アバガセスタットはγセクレターゼ阻害剤(GSI)であり、アミロイド(Aβ)の蓄積を抑制することでADの進行を変える可能性がある。

(Aβ)の蓄積を抑制することにより、ADの進行を抑制する可能性がある。BMS-708163(avagacestat)は、Aβ合成を選択的に阻害する経口GSIであり、現在、軽度・中等度および認知症前のADの治療薬として開発中である。avagacestatは、前臨床試験において、Aβ合成に対して190倍もの選択性を示し、他の選択性の低い化合物に比べて毒性の高い有害事象が少ないことが期待されていた。

アバガセスタットの臨床試験は、毒性のために中止されたのではなく、任務完了となった。βアミロイドを止めても効果がないために中止されたのである。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は 2013年にパリで開催されたアルツハイマー病協会国際会議で、この結論を確認した。中間試験の患者は、”負の認知効果 “を示唆していた。クレイグ・アトウッド博士の言う通り、抗アミロイド療法で患者は悪化する。では、βアミロイドを減らすとβアミロイドとアルツハイマー病の患者が悪化するのであれば、βアミロイドは保護的であると結論づけることは可能だろうか?

驚くべきことに(驚くべきことではないかもしれないが)ブリストル・マイヤーズ社は試験を継続すると言っているが、それは単に薬剤の用量を下げただけである。同社の関係者は、”最大投与量を減らすことで、潜在的な安全性や忍容性の問題を抑えつつ、臨床効果が期待できる用量範囲を試験することが期待できる “と述べている。投与量を変えてみることをラダー試験といいます。彼らのデータの傾向からすると,0の用量が最も効果的であると考えられる。

企業の広報部は、臨床試験の発表の言葉を慎重に選んでいる。これらの臨床試験の治療法は、プラセボと比較して、実際に早く病気になったと結論づけるのは妥当であろうか?ポジティブな表現がないということは、ネガティブな結果であるということである。この種の情報は、Aβが保護的であるという議論に貢献するために使用できるので重要である。興味深いことに、ブリストル・マイヤーズ社の人々は、”アミロイドは依然としてアルツハイマー病研究の重要なターゲットであり、β-MS社は、第1相開発中の侵襲的なγセクレターゼモジュレーターを用いてアミロイド仮説の検証を続けている。” と述べている。

ファイザー社とメディベーション社

彼らが開発した薬Dimebonは患者に改善が見られず、プロジェクトは2012年初頭に停止された。その結果、ファイザー社は最終的なフェーズ3の失敗により、7億2500万ドルの償却を行った。このようにして、「Dimebon」がアルツハイマー病患者を救うという最後の希望は消えてしまったのである。バイオテック企業は、12カ月間の試験で、患者に有意な改善をもたらすことができなかったと発表した。これは、Dimebonが砂糖の錠剤を上回ることができなかった2つの短い第3相試験を反映している(砂糖の錠剤を下回ったのかもしれないが、製薬会社の結果を完全に入手することはできない)。DimebonはLatrepirdineとしても知られており、神経毒性のあるβアミロイドタンパク質の作用を阻害するとともに、L型カルシウムチャネルを阻害するなど、複数の作用機序で作用すると考えられてた。

メルク

メルク社は最近、MK-8931を症状のある患者を対象とした大規模臨床試験に投入することを発表した。これは、βセクレターゼ(BACE)の経口阻害剤であり、βアミロイドタンパク質をより大きな前駆体分子から切断する酵素の1つである(もう1つの主要な酵素はγセクレターゼ)。この酵素を阻害することで、βアミロイドの生成を大幅に減少させることができる。ソラネズマブと同様に、不溶性のプラークの形成も減少すると考えられている。第1相試験では、MK-8931が健常者の脳脊髄液中のβアミロイドタンパク濃度を90%以上低下させることが確認された。世界中がこの研究の結果を待ち望んでいる。

2013年には、リリー社が開発した別のガンマ・セクレターゼ阻害剤の効果が証明された。セマガセスタットと呼ばれるこの薬は、βアミロイドを作るγセクレターゼという酵素を阻害するように設計されていた。しかし、1500人以上の軽度・中等度のアルツハイマー病患者を対象とした試験では、セマガセスタットを服用した患者は、ダミーの薬を服用した患者に比べて、思考力の低下が早かったのである。また、皮膚がんや感染症などの重篤な副作用も発生した。この研究結果は 2013年7月25日発行の『The New England Journal of Medicine』誌に掲載された[48]。クレイグ・アトウッド博士は、これらの結果をすべて予測していたため、製薬会社の数十億ドルを節約し、真の治療法への道をショートカットすることができたので、アルツハイマー病のコンサルタントとして最も高い報酬を得るべきである。

この研究の著者であるベイラー医科大学(ヒューストン)の神経科医レイチェル・ドゥーディ博士は、ヘルスデイ・ニュースの取材に対し、「ここでは、良くない結果が明確に示されている」と述べている。ニューヨーク大学ランゴンメディカルセンターのアルツハイマー病センター長であるスティーブン・フェリス氏は、「これは明らかに、アミロイドを減らす方法としてγセクレターゼを標的にしても効果がないという結論を導くものである」と述べた。「と、ニューヨーク大学ランゴンメディカルセンターのアルツハイマー病センター長であるスティーブン・フェリス氏は述べている。「治療のための有望なターゲットとは言えないようである。

研究者たちは、このような薬がなぜ失敗するのかを研究することで、製薬会社が失敗から学び、将来の成功への道を切り開くことができるのではないかと期待している。イーライリリー社は、データの予備的な分析により、この薬の安全性に問題があることが示唆されたため 2010年初めにこの試験を中止した。その後、同社はすべての試験データを米国国立衛生研究所のプロジェクトであるAlzheimer’s Disease Coopera-tive Studyに引き渡し、独自の分析を行っている。

「アルツハイマー病の分野では、前例のないことである」とDoodyは言う。アルツハイマー病の分野では、前例のないことである」とDoody氏は述べている。「業界団体がデータを提供し、『データを公開する権利を放棄する』と言ったことはなかった」。この薬を服用した人たちは、より悪い結果になったのである。これは、一般の人々に公表するための非常に重要なことである」と彼女は言う。

小規模な製薬会社もベータアミロイド仮説を追求している。

“Kareus Therapeutics Announces Phase I Trial for Product in Alzheimer’s Disease” (カレウス・セラピューティクス社、アルツハイマー病を対象とした製品の第1相試験を発表) Kareus社は、独自のKARLECT化学と創薬プラットフォームをベースに、中枢神経系の疾患を標的とする新規分子のパイプラインを開発し、神経細胞におけるエネルギー産生の機能不全を標的としている。KU-046は、アルツハイマー病で見られるAβ(ベータアミロイド)ペプチドの産生増加の上流にある生体エネルギー経路を標的としている。KU-046は、多くの前臨床モデルにおいて、認知機能の改善が認められている(これらの研究は動物モデルのみを対象としている)。

現在では、ADのアミロイド仮説を支持する人たちも、ようやく考え方を変えつつある。しかし、ベータアミロイドのいくつかの側面が見落とされているのではないか、再検討する必要があるのではないか、という考えにまだ固執する人もいる。一流の科学者の中には、症状が現れた時にはベータアミロイドはすでにダメージを受けていて、それが薬の失敗の理由であると指摘する人もいる。むしろ、抗アミロイド薬は、病気のプロセスのもっと早い段階、つまり、プラークが広範囲に広がり、神経変性が本格化する前に導入してこそ効果があると提唱している。この主張は、臨床試験で少しでも良い結果が得られれば、説得力があるかもしれない。

政府は、βアミロイドをベースにした医薬品開発のひどい実績にもめげず、このアプローチに資金を投入し続けている。2013年の見出しと記事を紹介する[49]。

アルツハイマー病の治験に資金が承認された。

「アルツハイマー病の症状はないが、脳内にアルツハイマー病のマーカーと考えられる異常なタンパク質がある人に対して、薬でアルツハイマー病を食い止めることができるかどうかをテストする、ボストンが主導する世界初の研究に、待望の連邦政府の資金援助が承認された。” 米国国立衛生研究所は、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院で行われるこの臨床試験は、アルツハイマー病の治療法を見つけるために今年資金提供される4つのうちの1つであることを発表した。

Brigham and Women’s Hospitalで実施される臨床試験は、この病気の治療法を見つけるために今年実施される4つの試験のうちの1つで、Brigham and Women’s Hospitalには約3,600万ドルの資金が提供される。連邦政府の生物医学研究機関は、4つの試験に対して、今年は合計1,100万ドル、5年間で5,500万ドルもの資金を提供すると発表した。この研究では、被験者の半数にアミロイドプラークを除去する薬剤を投与し、他の被験者にはプラセボを投与して、両グループの認知機能低下の速度を追跡する。

被験者は最初から病気を持っているわけではないので、これは非常に長い研究になる。研究責任者によると、研究者の仮説が正しければ、アミロイドを除去する薬を投与されたグループは、プラセボを投与されたグループに比べて、衰えの速度が25〜35%遅くなるとのことである。これは極めて楽観的な見方と思われる。

「アルツハイマー病研究への資金提供のペースに不満を感じていた擁護者たちは、この発表を歓迎した。” マサチューセッツ州およびニューハンプシャー州のアルツハイマー病協会の最高責任者であるジェームズ・ウェスラー氏は、「これは、社会を圧迫しているこの非常に厳しい病気に対して、政府が意味のある治療法を考え出すことに本気で取り組んでいるというメッセージだ」と述べている。

「NIHの資金は必要な資金の一部に過ぎないが、研究者は1億4千万ドルの研究への支援を最終的に決定するために、産業界や慈善団体からの資金提供についてもすぐに聞くことができると期待している。」

NIHが資金提供を予定している他の3つの研究については?

NIHが資金提供を予定している他の3つの研究には、身体機能を維持し、加齢による衰えを抑えるために広く推奨されている運動が、アルツハイマー病につながることが多い軽度認知障害者の認知機能の低下や脳の萎縮をさらに遅らせるのに有効かどうかを検証するものが含まれる。しかし、長期的な臨床試験では、運動による認知機能の改善やアルツハイマー病の経過の変化は認められていない。

アルツハイマー型認知症の動物モデルとβアミロイド療法

アルツハイマー病の動物モデルは、研究者がベータアミロイドを減少させる戦略の有効性を期待しているところである。薬剤をヒトに投与する前には、安全性に重点を置いた動物実験が必要である。INDはInvestigational New Drugの略で、プレINDと呼ばれる段階で行われる。ADの動物モデルはあるか?ADの潜伏期間は25年にも及ぶと言われている。このような人間の病気を、数年しか生きられないマウスで再現することは可能なのであろうか?製薬会社や開発業務受託機関は、ADのような潜伏期間の長い慢性疾患であっても、動物実験を行い、動物モデルを開発することが求められているからである。これは単に、FDAの承認プロセスにおける必須要件なのである。

人体に影響を及ぼす可能性のある医薬品の動物実験の概念を評価することは、我々の範囲を超えている。しかし、オピニオンリーダーであるPatrick McGeer氏がADと炎症の関連性について発表した論文の抜粋を見てほしい。記事のタイトルは「Amyloid-beta vaccination for Alzheimer’s dementia」で 2008年のものである[50]。McGeer氏は、アミロイド仮説は科学的に欠陥があり、アルツハイマー病のマウスモデルが研究者を迷わせた原因の一つであると主張している。McGeerは次のように述べている。「アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルでは、(ヒトの場合とは)結果が大きく異なる。ヒトのアミロイドβ沈着物は、マウスの補体(免疫系の構成要素)を強力に活性化することはなく、マウスの膜攻撃複合体の組み立てもこれらのマウスでは見られない。アルツハイマー病患者とトランスジェニックマウスの間のこの決定的な違いは、正しく理解されていない」[51]。

誰に責任があるのか?歴史上、動物実験は貴重な知見を提供し、人々の健康を守ってきたのだから、誰もが過ちを犯す必要はない。しかし、研究者は、特に有効性に関しては、動物実験のデータが必ずしもヒトに反映されるとは限らないことを認識する必要があるし、おそらく認識しているだろう。経験則では、少なくとも有効性に関しては、動物実験の結果の半分はヒト実験で起こることを反映していると言われている。

「アミロイドの救命ボートにしがみついている」もう一つの例として 2010年にボストンのBrigham and Women’s Hospitalの研究者とカリフォルニアのサンディエゴ大学の研究者が発表した論文を考えてみよう。

カリフォルニア州サンディエゴ)が2010年に発表した論文を見てみよう。”Can Alzheimer’s disease be prevented by amyloid-β immunotherapy?” (アルツハイマー病はアミロイドβ免疫療法で予防できるか?

[52]. 以下はその要旨である。

アルツハイマー病(AD)は、認知症の中でも最も一般的なものである。アミロイドβ(Aβ)ペプチドは、病理学的、生化学的、遺伝学的な証拠に基づいて、ADの主要な治療標的となっている。能動的および受動的なAβ免疫療法は、ADの動物モデルにおいて、脳内のAβレベルを低下させ、認知機能を改善することが示されている。ヒトでは、AN1792 Aβワクチンの第2相臨床試験において、免疫を受けた患者の約6%が髄膜脳炎を発症した時点で投与を中止した。しかし、免疫後の患者では、一部のプラーククリアランスと緩やかな臨床的改善が認められた。この研究の結果、現在、少なくとも7種類の受動的Aβ免疫療法が軽度・中等度のアルツハイマー病患者を対象に臨床試験が行われている。また、いくつかの第二世代の活性型Aβワクチンも初期の臨床試験が行われている。前臨床試験と臨床試験の限られたデータに基づけば、Aβ免疫療法は、発症前または発症のごく初期の段階で患者に免疫を与えれば、ADの予防や進行を遅らせるのに最も効果的であると考えられる。

研究者たちは、Aβワクチンの有効性について、可能な限り肯定的な見方をしているようである。最近のデータでは、Aβを減少させる治療を受けている患者は悪化していることがわかっている。その結果、研究者たちは、最も少ない症状の人たちを治療することに後ろ向きに取り組んでいる。彼らの主張は、「抗アミロイド療法が失敗したのは、病気が進行しすぎているからだ」というものである。しかし、アミロイド仮説に反するデータがあまりにも多いため、この説は信憑性に欠けている。この最新の研究が有効であると仮定してみよう。進行しないかもしれない認知障害の初期症状を持つ患者が、髄膜脳炎やその他の副作用を引き起こす薬を喜んで服用するであろうか?

このグループの皮肉なところは、ボストンにいる研究者のうちの2人が、ハーバード・メディカル・スクールのキャンパスの一部であるルイ・パスツール通りで働いていることである。なぜか?ルイ・パスツール博士は、「細菌説」の主要な開発者の一人と考えられている。この理論では、特定の細菌(バクテリア、ウイルス、真菌)が特定の病気を引き起こすと考えられている。例を挙げると

アミロイドでなければ次は?

結核、肺病、ピロリ菌、胃潰瘍などである。すでに述べたように、アルツハイマー博士は100年以上前にADの原因として「微生物」(細菌)を示唆していた。細菌とADは、βアミロイドと比較して、より重要な関係として浮上してくるかもしれない。

抗アミロイド療法ではないが、免疫グロブリン療法の失敗に関する最近の結果は注目に値する。バクスター・インターナショナル社は2013年に、期待されていた実験薬「ガンマガード」の研究を中止すると発表した。ガンマガードは、18カ月分の血液製剤を投与された患者の認知症を安定させたり、遅らせたりすることができないという検査結果が出たため、ADの進行を遅らせることができなかった。この試験では、軽度から中等度のアルツハイマー型認知症の患者を対象としている。

過去10年間で、FDAの医薬品承認を目前にして第3相試験に失敗した化合物は100件近くに上る。これらの薬剤の多くは(全てではないが)βアミロイドを標的としたものであった。1990年代以降、アルツハイマー病や認知症の治療薬として承認されたものはほんの一握りで、βアミロイドを標的としたものはなく、効果のあるものもない。それ以来、何十億ドルもの資金が実験的な治療法に投入されてきたが、その成果はほとんどない。科学界では、アルツハイマー病の研究が成果を上げない場合、製薬会社が研究費の提供を中止するのではないかと懸念されている。一方で、アルツハイマー病患者の数が増え続けているため、介護にかかる費用はすでに負担になっている。世界保健機関(WHO)によると、世界中の認知症患者のケアにかかる費用は、現在、年間6040億ドル以上に上るという。

アミロイドでなければ、次は?

これまでの抗アミロイド薬の臨床試験では、症状が出てからβアミロイド蛋白質の産生を抑えることで症状を改善するのでは遅すぎることが証明されている。アミロイド支持者の中には、さらなる試験によって多くの有用なデータが得られると主張する者もおり、「前臨床」のアルツハイマー病患者を対象にした抗アミロイド薬の試験が開始される予定であることに期待を寄せている。つまり、明確な疾患の兆候はないが、多くの検査や観察に基づいて、疾患を発症する可能性がある患者である。この試験に参加する患者を認定するための診断は困難を極めるだろう。

幸いなことに、アミロイド・カスケード仮説に懐疑的な人たちが増えてきているようである。また、悲観的ではあるが、βアミロイドはADの病態の一因である-つまり、原因の一部である-とする研究者も多数いる。しかし、βアミロイド以外にも様々な要因があるため、βアミロイドだけを治療の対象とすることはできない。Aβが有害な役割よりもむしろ保護的な役割を果たしているという証拠が増えている中で、このような希望の光を持っている人々は、徐々に他のターゲットに移っている。新たなターゲットとして重要なのは、アルツハイマー博士が今世紀に入ってから特定した神経原線維のもつれである。神経原線維のもつれには、いわゆるタウタンパク質が含まれており、これが「過リン酸化」されて、ADの脳内で有害な構造を形成しているようである。タウは、抗アミロイド研究がさらに失敗した場合には、Aβに代わる標的となる可能性が高い。

広く知られている医学文献によると、タウも適切な標的ではないが、アミロイドに比べて良い結果が得られる可能性がある。アルツハイマー病は多因子性疾患であるため、大手医薬品開発企業の今後の取り組みとしては、科学的・医学的文献を徹底的に客観的に検討した上で、アルツハイマー病に影響を与える可能性のある複数の治療法を一緒に追求する必要がある。アルツハイマー病が多因子性の病気であることを考えると、複数の因子を同時に見ていくことが新しいアプローチであることは明らかである。このアプローチは、もし効果があったとしても、どの要因が本当に重要なのかをすぐに見分けることができないため、「非科学的」と言われている。しかし、人間の生理機能は非常に複雑であり、その「治療薬」が他のものとの相乗効果でしか機能しないために、本当の意味での「治療」を見落としてしまう可能性があることを考えなければならない。簡単に言えば、ADを治す「銀の弾丸」のような薬はないのである。その解決策は、高度に統合的なアプローチにある。現在、FDAで承認されている方法を含め、臨床試験のデザイン要件は、多成分試験を推奨していない。

クリーブランド・クリニックの科学者は、「アルツハイマー病を1つの病気と考えるのではなく、乳がんのように多くの病気と考えよう。乳がんの患者には、HER2陽性かどうかという質問をする。と質問し、ハーセプチンで治療する。ER陽性ですか?と聞かれたら、タモキシフェンを使います。すべての乳がん患者を同じように治療することはない。単剤療法ではうまくいかないことが多いのである。最近の研究では、アルツハイマー病のリスクを減らし、おそらく症状を回復させる効果があるとされているライフスタイルの改善が、将来の治療戦略の要素となることは間違いない」 [44]。アルツハイマー病は、さらに新しいパラダイムを生み出す可能性がある。それは、完全な鑑別診断の後、医師が、あなたはこれとあれとその他のものを持っていて、あなたはX、Y、Zが不足していて、以下のものがバランスを失っていると言うことである。アルツハイマー病を克服するためには、これらの要素を一度にまとめて治療する必要があるのである。

アミロイドは何の役に立つのか?ダイアグノスティックス

今後、ADの解決策を考える上で、「アミロイド・カスケード仮説」はメリットがあるのであろうか?その通りである。βアミロイドは、ADの鑑別診断において非常に重要な要素の一つである。本章で紹介した情報によれば、βアミロイドはアルツハイマー病患者に決定的に発生するわけではない。しかし、βアミロイドの存在は、アルツハイマー病の診断パズルに興味深いピースを提供する。

βアミロイドがアルツハイマー病の答えの重要な部分ではないので、ADの原因と治療法を見つけるための鑑別診断のプロセスを探る。このプロセスの目的は以下の通りである。

  • アルツハイマー病や神経変性の原因となっているターゲットやプロセスをはっきりと確認する方法の背後にある科学の信頼性を確立する。
  • ADおよび/または一般的な神経変性に寄与している可能性が高いものを強く推論するターゲットとプロセスを示す。
  • ADの「交絡因子」とみなされることの多い他の疾患に関する科学を紹介する。ADの「交絡」(言い換えれば、重複しているために診断を妨げる)と考えられる他の疾患に関する科学を紹介する。これらの病気は、ADや神経変性の根源となりうるような形で組織の健康に影響を与えている、システミック(全身的)なプロセスの一部である可能性が高い。
  • 微量栄養素(食事)の影響を受けた人間のホメオスタシス(体内のバランス)に関する科学的な議論を始める。これは、ADの発症や、加齢による加速性疾患として現れるその他の疾患に強く影響を与えると思われる、非常に強力な「環境」要因である。

このプロセスの最後に、我々は、あなたやあなたの大切な人をアルツハイマー病から守るための手段を提供したいと考えている。また、気づかないうちに体の中で起こっている病気のサインを再認識するためのツールもお届けしたいと考えている。我々は、「医療は正しい診断がすべてである」と考えている。原因と結果に関する正しい情報があれば、病気を未然に防ぐことができる。また、不幸にもあなたやあなたの大切な人が病気になってしまった場合、医師は真の根本原因に関する情報を得ることができ、それに基づいて病気の管理プログラムを作成・実施することで、病気の経過を好転させることができるであろう。

タウ-神経原線維 神経原線維のもつれ:もう一つの特徴

ADでは、神経細胞内でタウタンパク質が凝集することで神経原線維変性が起こる。神経原線維変性症は、神経細胞内のタウタンパク質の凝集によって引き起こされる。これらのもつれ(病変)の存在は、認知障害と非常によく相関している。タウタンパク質は、主に神経細胞に存在するタンパク質である。成人の脳には、6種類のタウタンパク質が存在する。これらのタンパク質は、微小管(脳の供給レールシステム)の重合と安定化に関与している。この機能は、タウタンパク質の「リン酸化」と呼ばれる化学反応によって制御されている。

多くの神経変性疾患(「タウオパチー」と呼ばれる)では、リン酸化されたタウタンパク質がフィラメント状に凝集し、疾患の特徴となっている。ADでは、神経原線維変性が最初に嗅内皮質と股関節-海馬形成部で認められ、順次、大脳皮質の神経細胞群に影響を与えていく。その後、連想多動領域、連想単動領域、一次および二次感覚運動領域の順に変性していく。他の神経変性疾患では、神経細胞だけでなく、グリア細胞(特に脳、脊髄、神経節において、神経組織の重要な要素と混在している支持組織)でもタウタンパク質の凝集が見られる。グリア細胞の活性化は、以下のようなあらゆる形態の神経疾患や神経変性疾患で見られる。AD、認知症、PD、筋萎縮性側索硬化症(ALS)外傷、炎症性疾患、緑内障、黄斑変性症など、あらゆる形態の神経・神経変性疾患でグリア細胞の活性化が見られる。

タウの過剰なリン酸化や、異なるタウタンパク質アイソフォーム間の比率の変化は、毒性のある神経原線維性のもつれの形成に重要であると考えられる。タウタンパク質の凝集につながる修飾は、リン酸化とタウタンパク質のスプライシングの変化である。これらの修飾は、タンパク質の構造変化の原因となり、タウタンパク質の蓄積、ひいては疾患につながると考えられる。

タウタンパク質が凝集すると、神経細胞の機能が乱れる。主な障害は、軸索輸送の変化である。軸索輸送とは、タンパク質やその他の物質が、神経細胞の細胞体から神経線維の末端まで、また神経線維の末端から細胞体まで、同時に移動することである。タウが凝集すると、神経細胞の生存・発達・機能を促進するタンパク質や、神経細胞間の信号伝達を促進する物質が不足するなど、まだよくわかっていないことがあるという。これらのプロセスが阻害されると、個別に、あるいは複合的に、ADの原因となる可能性がある。また、タウがADの根本的な原因なのか、それとも他の根本的な原因のマーカーなのかは、いまだによくわかっていない。

これからお話しするように、βアミロイドの量と神経原線維変化の量を評価するには様々な方法がある。非侵襲的に脳や他の組織を調べて、この情報を得ることができる新しい検査法が開発されている。これらの情報は、病気の程度を把握したり、治療に応じて病気が進行したり退縮したりするのを追跡する上で極めて重要である。しかし、どちらも治療の検討対象であるにもかかわらず、どちらもADの根本原因とは真に関連していないのかもしれない。これらの物質を測定することは、病気の症状を改善するためには有効かもしれないが、根本的な原因にはならないかもしれない。そうであれば、どちらかの物質を特定することは、診断の観点からも有用である。

提案されているタウの治療法

タウを用いたAD治療は、ますます注目を集めており、現在および過去の研究対象となっている治療法は、タウを中心とした能動的および受動的な免疫治療薬、微小管安定化剤、タウプロテインキナーゼ阻害剤、タウ凝集阻害剤(TAI)の4つのカテゴリーに分類される。ADにおける様々なタウ指向のアプローチの中でも、タウ-タウ凝集を阻害することでタウオリゴマーやフィブリルの形成を抑制するために開発された低分子化合物は、すでにヒトで試験されている[53]。細胞ベースおよび/または試験管内試験のスクリーニングアッセイでは、タウ凝集を防ぐために作用する可能性のあるいくつかのクラスの薬剤が同定されている。これには、ポリフェノール、ポルフィリン、フェノチアジン、ベンゾチアゾール/シアニン、N-フェニルアミン、チオキソチアゾリジノン(ロダニン)フェニルチアゾールヒドラジド、アントラキノン、アミノチエノピリド-アジンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない[54]。しかし、多くのTAIの生体内試験でのタウ凝集抑制効果はまだ検証されていない。一方で、いくつかの TAIs は、生体内での使用を妨げるような毒性プロファイルを持っている。

現在、TAIは、タウタンパク質との相互作用の仕方によって、共有結合型と非共有結合型の2つのメカニズムに分類されている。共有結合型のTAIは、凝集経路のいずれかまたはすべての種を攻撃することができるが、特にタウ単量体の調整に効果があると考えられる。天然のポリフェノールは、リジン残基のε-アミノ基と反応する天然のプロダクトアルデヒドであるオレオカンタール、エキストラバージンオリーブオイルに豊富に含まれるオレウロペインアグリコン、緑茶由来の(-)-エピガロカテキンガレートなどの共有結合型TAIsである。また、非神経弛緩性のフェノチアジンであるメチレンブルー(MB)[塩化メチルチオニニウム(MTC)Rember、TRx-0014,TauRx Therapeutics、シンガポール共和国]などの他の酸化還元活性化合物も、外因性の還元剤が存在しない状態で培養すると、システインの酸化を調節することができる。一般的に、ADにおけるタウ凝集抑制の共有結合メカニズムは、生体内での有用性が低いと予測されている[55]。

高リン酸化タウは健康な動物で自然に発生する

高リン酸化タウは健康な動物に現れる。いつ?興味深いことに、この「アルツハイマー病」状態のタウは、冬眠中の動物にも現れる 冬眠中の動物と活動中の動物では何が違うのか?冬眠中の動物は、代謝が大幅に低下する。冬眠中の動物には、厳しい環境下でも生きていけるような生理的変化があると考えられるが、その主なものは酸素不足(ハイポキシア)である。リン酸化亢進もその一つであろう。このリン酸化亢進は、アルツハイマー病の脳と冬眠中の脳の両方を保護しているのだろうか?このテーマに関する論文の一つに「Physiological regulation of tau phosphorulation during hibernation」(冬眠中のタウリンリン酸化の生理的制御)というタイトルのものがある[56]。以下は、その要旨からの抜粋である。

アルツハイマー病をはじめとするタウオパチーの脳では,微小管関連タンパク質であるタウが異常に過リン酸化されており,これらの疾患の発症に重要な役割を果たしていると考えられている。タウの異常リン酸化のメカニズムはまだ解明されていないが、最近、冬眠中にタウが可逆的にリン酸化されることが明らかになったので、この重要なプロセスを生体内試験(試験管ではなく体内)で研究するための理想的な生理学的モデルができた。本研究では、冬眠中のホッキョクジリス(AGS)を用いて、タウのリン酸化亢進に関連するメカニズムを調べた。その結果、冬眠中のホッキョクジリスでは、調べた6つの部位すべてでタウが過リン酸化されていることがわかった。興味深いことに、これらの部位のうち3つだけが覚醒時に脱リン酸化されており、S-選択的な部位で可逆的にリン酸化されていることが示唆された。夏季活動中のAGSは、これらすべての部位で最も低いタウリン酸化を示した。

「可逆的リン酸化」は冬眠動物の研究から得られた重要な概念である。仮に、リン酸化されたタウがADの原因に重要な役割を果たしていると仮定しよう。もし、冬眠中の動物と同じように、人間でも可逆的にリン酸化されるのであれば、病気の進行を遅らせたり、止めたり、元に戻したりすることができるかもしれないという期待が持てる。

野生の動物におけるタウの過リン酸化/脱リン酸化のこの研究に基づいて、我々は2014年に、メカニズムを考慮せずに単にリン酸化されたタウを減らすだけのアルツハイマー病治療法は、アルツハイマー病患者を救うことができず、傷つける可能性が高いと予測した。その2年後 2016年7月に開催されたトロント国際アルツハイマー病学会で公表されたように、我々の予測は実現した。2016年7月27日付のニューヨーク・タイムズ紙は、この失敗を次のようにまとめている。

アルツハイマー病の新しいタイプの薬は、最初の大規模な臨床試験で、精神能力や日常機能の低下の速度を遅らせることができなかった。しかし、特定の患者には効果があるかもしれないというヒントがあった。

LMTXと呼ばれるこの薬は、脳内のいわゆるタウのもつれを元に戻そうとする作用機序のものとしては、初めて臨床試験の最終段階に到達した。そのため、今回の試験結果が待ち望まれてた。しかし、結果を見て最初に感じたのは、失望と、わずかな希望であった。

TauRx Therapeutics社が開発したLMTXを投与された患者は、対照群に比べて精神能力や日常生活機能の低下の速度が遅くなることはなかったのである。

TauRx社の創業者であり、最高経営責任者であるClaude Wischik氏がインタビューに答えて語った。この結果は、アルツハイマー病協会の国際会議で発表されているトロントから語ったものである。ウィシク博士によると、同社がスポンサーとなっている2つ目の臨床試験(結果は後日発表予定)でも同様の現象が見られたという。また、LMTXを単独で使用するための承認を申請する予定であると述べた。

また、ベイラー医科大学のアルツハイマー病・記憶障害センター長であるレイチェル・ドゥーディ博士も、「今、世間に発表することで、より多くの人に知ってもらうことができる」と述べている。「今、LMTXを有望な治療法として世間に紹介するのは不当だ」と彼女は言う。

この章では、「アミロイド・カスケード仮説」の有効性を否定する圧倒的な証拠があるにもかかわらず、大手製薬会社の多くが「アミロイド・カスケード仮説」を追求し続けていることを紹介した。歴史は繰り返されているのだろうか?この最初のタウ治療の失敗について、ニューヨーク・タイムズ紙の記事を紹介する。

しかし、これまでのアミロイド治療薬の失敗により、アッヴィ、バイオジェン、ロシュなどの企業は、脳内の別のタンパク質であるタウに注目し始めた。タウは、異常な状態になると、神経細胞を死滅させるもつれになり、脳内に広がる可能性がある。いくつかの研究では、アミロイドよりもタウの方が認知機能の低下と密接に関連していると言われている。

と、カリフォルニア大学バークレー校の公衆衛生・神経科学教授であるWilliam Jagust氏は述べている。「タウが病気の症状の発現により近接しているという証拠が増えている。」

LMTXの試験結果は、他の薬剤が異なる作用を示す可能性があるため、必ずしもすべてのタウ製剤に運命を告げるものではない。LMTXは「タウを標的とした治療のすべてではない」と、神経治療薬を開発する企業を追跡するニュースレターNeuroPer-spectiveの発行者であるハリー・M・トレーシー氏は述べている。

現在、世界中の一流の臨床医や研究者が、感染症とADの関連性を図示しようとしている[57]。しかし、アルツハイマー病の研究者の主流は、アルツハイマー病と感染症の関連性の背後にあるデータを無視し続けている。第9章では、ある種の感染症がβアミロイドの形成を促進することを示す強力な研究を紹介している。ここでは、リン酸化されたタウは低酸素状態の現れである可能性が高いことを説明している。感染症は低酸素の生理学的環境を作り出すことがよく知られている。製薬会社と強いつながりのある研究者たちは、なぜ感染症とADの関連性を追求しないのであろうか?このような科学者や医師が、新しい研究を知らないわけではないことはわかっている。もし、アルツハイマー病の治療法が抗生物質や抗炎症剤、免疫系を強化する治療法になった場合、十分な金銭的報酬が得られないのではないかと考えている。製薬会社が行っている既存のアルツハイマープログラムがビジネス上の判断に基づいていることは、製薬会社が製造している薬が生物学的製剤、特にモノクローナル抗体(これらの薬の学名の最後に「mab」が付いていることに注意)であることからも分かる。これらの薬は非常に高価で、残念ながら効果はない。

タウは、βアミロイドと同様に、ほとんど治療効果がない。どちらもアルツハイマー型認知症の特徴であり、診断上の有用性はある。

一見、アルツハイマー病とは無関係と思われるものであっても、可能性のあるすべての原因を検討しなければならない。アルツハイマー病の定義は非常に曖昧であるため、あらゆる可能性や重複する要因を除外することはできない。鑑別診断は、治療成功の鍵となる。-Clement Trempe, MD

タウは死にかけている-アミロイドは死んだ!  アミロイド(とタウ)万歳!

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