高齢男性の認知機能に及ぼすテストステロン補給の効果

強調オフ

ステロイドホルモン

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The Effects of Testosterone Supplementation on Cognitive Functioning in Older Men

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5078598/

要旨

老化中の男性のテストステロンレベルの低下は、認知機能の低下と認知症のリスクと関連している。動物実験では、テストステロン補充による認知機能の改善やアルツハイマー病の病態の軽減に効果があることが示されている。

無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー研究では、主観的な記憶の訴えと低いテストステロンレベルを持つ男性のテストステロン治療が認知機能の様々な尺度でパフォーマンスを有意に改善するかどうかを調査した。44 人の男性は、2 つのグループに無作為に分割される前にベースラインを確立するために神経心理学的テストのバッテリーを投与された。

第1群(A群)は24週間のテストステロン治療(T治療)を受けた後、4週間のウォッシュアウト、その後24週間のプラセボ(P)を受けた;第2群(B群)は同じ治療を逆の順序で受けた(プラセボ、ウォッシュアウト、その後T治療)。A群(TèP)では、ベースラインと比較して、テストステロン治療後にミニ精神状態検査(MMSE)で測定される一般的な認知機能に中程度(1ポイント)ではあるが有意な改善が認められた。

ベースラインからのこの改善は、ウォッシュアウト期間およびプラセボ治療へのクロスオーバー後も持続した。テストステロン治療とプラセボ治療を比較しても、同様のMini Mental State Examination(MMSE)スコアが観察された。B群(PèT)では、テストステロン治療後のベースラインからの有意な増加が観察され、プラセボ治療と比較して増加傾向が認められた。

ベースラインのうつ病スコア(老年期うつ病尺度で評価)の改善は両群ともテストステロン/プラセボ治療後に観察され、テストステロンとプラセボ治療を比較した場合には差は観察されなかった。

我々の所見は、テストステロン治療により、グローバルな認知能力がわずかに改善されたことを示している。テストステロン治療の意義を決定的に決定するためには、より長い追跡調査と血液および脳画像マーカーを含む大規模な臨床試験が必要である。

キーワード

テストステロン、アンドロゲン、認知、老化、記憶、認知症、うつ病、アポリポ蛋白E、アルツハイマー病

1. はじめに

加齢は、一般的な健康状態、気分、認知能力の低下とともに、男性の性ホルモンレベルが徐々に低下することと関連している。健康な高齢男性を対象とした疫学研究では、テストステロン濃度が高いほど、グローバルな認知力、実行機能、言語記憶力の向上と関連していることが示されている。

[1]. 最近では、テストステロンレベルは、アルツハイマー病の主要な病理学的特徴である脳アミロイド負荷の増加と関連しており、アルツハイマー病のリスクのある男性では[2]。

テストステロン補充療法の安全性と生理学的評価のための潜在的な利点は、テストステロンレベルが低い男性で、認知機能低下のリスクにある主観的な記憶愁訴を有する男性において実証されている[3]。晩発性低ゴナディズムを有する65歳以上の高齢男性であっても、安全性プロファイルやテストステロンレベルの上昇という点では、若い男性と同等の恩恵を受けることが示されている[4]。認知に関しては、細胞培養と動物研究は、テストステロンのサポートを提供しているが、アルツハイマー病 または軽度の認知障害 (MCI) を持つ男性でテストステロン補充を試みた比較的少数の研究があり、どれも前症状が認知機能低下の大きなリスクがある個人でテストステロン治療を評価していない。これらの研究では、特定の認知領域での改善[6]から改善なし[7, 8]までの混合した結果が示されている。これらの試験の結果の不一致は、治療の種類、モード、投与量の違いなど、多くの要因が原因であると考えられる。さらに、アルツハイマー病危険因子であるアポリポ蛋白E(APOE ε4)対立遺伝子の存在などの遺伝的因子の役割を変更することもまた、試験の結果や認知やアルツハイマー病のような病理学上のテストステロンの利点に影響を与える可能性がある[9]。さらに、アルツハイマー病 の潜在的な予防および/または治療法の予防としてテストステロンの補充は、一次予防が最大の利益を提供する可能性があるときに疾患の最も早い段階で開始する必要がある。今回の研究では、主観的な記憶の不定愁訴があり、テストステロンレベルが低い高齢男性を対象に、テストステロン治療の認知機能およびうつ病に対する有効性を、6カ月間の二重盲検クロスオーバー治療試験で評価した。

2. 材料と方法

2.1. 参加者

本研究は、インドネシアのタンゲラン、リッポ・カラワチのシロアム病院で実施された。倫理的承認は、インドネシア大学医学部の独立人間倫理委員会および西オーストラリアのエディス・コーワン大学から取得した。インフォームドコンセントは、研究に先立ってすべての参加者から取得した。参加者は、インドネシアのジャカルタとタンゲラン周辺のすべての地域から募集した。参加資格基準は以下の通りである。1) 50歳以上の男性、2) 主観的な記憶障害を呈する、3) テストステロン値が300~600ng/dL(~10.4~20. 8 nmol/L)4)前立腺特異抗原(PSA)値が正常、5)血圧が120/80 mmHg~90/60 mmHg正常、6)糖尿病の診断を受けていない、7)肝・腎酵素機能が正常、8)重度の頭部外傷および脳卒中の既往歴がない、9)重大なアルコール乱用の既往歴がない、10)Mini Mental State Examination(MMSE)のスコアが24点以上の認知機能が正常、11)教育年数が6年以上であること。神経内科医と神経心理学者で構成される臨床パネルが、研究に参加する前に、各ボランティアの認知および病理学的血液検査結果を検討した。

図11は、参加者の募集と無作為化のプロセスを示しており、この二重盲検無作為化試験中に最初の画面から募集された参加者の数とドロップアウトの概要を示している。合計44名の男性が、2つの並行したクロスオーバー群のいずれかに割り付けられ、プラセボ(n=22)またはテストステロン(n=22)治療から開始し、4週間のウォッシュアウト期間後にテストステロンとプラセボに転送された。割り付けは、ベースラインでの記憶力の層別化を用いて無作為に行った。各参加者は52週間の試験期間内に合計11回の診療を受けた。介入には、テストステロンクリーム、すなわちオーストラリアのパースにあるLawley Pharmaceuticals社製のAndroForte® 5%を50mg、毎日陰嚢に経皮的に24週間塗布することが含まれていた。このクリームには、テストステロンを酸化から守るために配合された酢酸dl-α-トコフェロール(ビタミンE)とアーモンドオイルが含まれている。また、セトマクロゴール1000,セトステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン、無水クエン酸、トリエタノールアミン、カルボマー940,B&Jフェノニップ®および精製水が含まれている。プラセボは酢酸dl-αトコフェロール(ビタミンE)のみを含有し[有効成分:テストステロンを含まない]、テストステロンクリームと同様の方法で塗布した。用量および塗布部位については、補足情報に記載されているように、別の小規模パイロット試験で評価した。

図(1) 参加者の募集と無作為化プロセスの概要[3]

2.2. 臨床的および神経心理学的測定

神経心理学的測定は,0週目(ベースライン)24週目(1回目の治療期間)28週目(ウォッシュアウト期間)52週目(2回目の治療またはクロスオーバー期間)の4つの異なる時点で実施し、血液バイオマーカー測定およびアポリポ蛋白(APOE)遺伝子型測定は前に記載されているように実施した[3]。全身の認知機能は、Mini Mental State Examination(MMSE)[10]を用いて評価した。言語記憶はRey Auditory Verbal Learning Test(RAVLT)[11]を用いて評価した。実践と学習の効果を制限するために、RAVLTの同等のインドネシア語版が各時点で並行して投与された。抑うつ症状を測定するために、カットオフスコアが11点以上の標準化されたインドネシア語訳の老年うつ病尺度(GDS-30)が使用された [12]。医師、参加者、研究者は治療条件を盲検化した。

2.3. 統計解析

統計分析は、Statistical Package for Social Sciences (SPSS version 21, SPSS Inc, Chicago, IL)を用いて行った。MMSE、RAVLT、GDSのKolmogorov-Smirnov検定とLeveneの検定は正規分布データを示した。研究の各アームを個別に分析するために(テストステロンからプラセボへの「T→P」とプラセボからテストステロンへの「P→T」)および全体を分析するために、混合モデルANOVA分析を使用して、治療(テストステロンとプラセボの治療を比較する)治療期間(テストステロンまたはプラセボ)順序(テストステロンの治療の最初のまたはプラセボの治療の最初の)の固定効果から構成されている。キャリーオーバー効果は、ウォッシュアウト期間(24~28週目)後の28週目のベースラインの測定値と測定値の差を探すことで調査し、2回目の治療期間のベースラインの測定値とみなした。各治療群の結果を独立して分析するために、一方向反復測定ANOVAを行った。

3. 結果について

合計44名の高齢男性(APOE ε4非キャリア32名、72%、APOE ε4キャリア12名)が無作為に割り付けられた。T→P群とP→T群の参加者は年齢と学歴が同等であった(年齢:T→P 59.2 + 7.2, P→T 62.9 + 8.2 ; 学歴:T→P 13.9 + 2.8, P→T 13.7 + 3.3.3)。T→P 13.9 + 2.8,P→T 13.7 + 3.3)。) APOE ε4キャリアと非APOE ε4キャリアの間には、年齢および学歴に有意差はなかった。

テストステロン補充は、クロスオーバー治療前のベースライン、プラセボ投与またはウォッシュアウト期間と比較して、Tおよびその代謝物であるDHTの血清レベルを有意に上昇させ、黄体形成ホルモンレベルを低下させた。エストラジオールレベルは、すべての治療期間に続いて同様であった(表11および22)。この結果から、治療レジームは血清テストステロンを増加させ、黄体形成ホルモンレベルを低下させるのに有効であったことが確認された。

表1 テストステロンを投与した後にプラセボを投与した男性

テストステロン、次にプラセボを投与された男性の認知スコアと血清テストステロン、DHTおよびエストラジオール(グループA、n = 22、平均±SD)。

ベースライン(第0週) テストステロン(24週目) ウォッシュアウト プラセボ(52週目)
MMSE 1 27.3±1.7 28.3±1.5 * 28.0±1.2 * 28.2±1.3 *
RAVLT 2
即時リコール3 44.3±6.9 46.9±7.8 47.9±7.9 47.0±10.1
遅延リコール 8.4±2.2 8.9±1.9 9.5±2.5 9.6±2.6
GDS 4 7.1±5.5 4.5±3.3 *# 3.5±3.1 * 3.2±2.8 *
テストステロン(nmol / L) 16.5±4.4 26.7±12.1 *# 17.3±4.4 15.3±4.1
DHT(nmol / L) 1.84±0.9 9.1±4.9 *# 1.8±1.7 1.7±0.8
エストラジオール(pmol / L) 81.2±22.7 85.6±33.8 83.1±7.9 92.4±18.6
黄体形成ホルモン(U / L) 4.2±2.8 2.1±1.2 *# 4.2±2.4 4.8±3.3

1ミニメンタルステート検査; 2レイ聴覚言語学習テスト; 3 RAVLT学習トライアル1-5合計スコア。4老人性うつ病スケール。* p <0.05、ベースラインと比較して有意に異なる値。 P <0.05は、プラセボと比較して有意に異なる値。

表2 プラセボ、次にテストステロンを投与された男性の認知スコアと血清テストステロン、DHTおよびエストラジオール

(グループB、n = 22、平均±SD)。

ベースライン(第0週) プラセボ(24週目) ウォッシュアウト テストステロン(52週目)
MMSE 1 27.05±1.64 27.82±1.3 27.77±1.5 28.14±1.8 *
RAVLT 2
即時リコール3 42.4±9 44.1±8.2 47.4±8.6 46.7±10.2
遅延リコール 8.5±3 8.1±3.2 9.8±2.8 9.7±3.5
GDS 4 6.4±5.6 4.9±3.9 4.9±4.5 4.5±4 *
テストステロン(nmol / L) 17.9±6.3 16.6±4.6 16.8±5.9 24.5±13.8 *#
DHT(nmol / L) 2.8±0.8 1.7±0.9 1.7±1.6 8.4±5.7 *#
エストラジオール(pmol / L) 85.8±26.4 88.4±29.6 84.8±29.3 91.3±40.1
黄体形成ホルモン(U / L) 4.7±2.6 5.6±3.4 4.6±1.9 3.1±2.6 *#

1ミニメンタルステート検査; 2レイ聴覚言語学習テスト; 3 RAVLT学習トライアル1-5合計スコア。4老人性うつ病スケール。* <0.05、ベースラインとは大幅に異なる値。#p <0.05、プラセボとは有意に異なる値。

3.1. 認知機能と抑うつの尺度に対するテストステロンの効果

ベースラインのMMSEスコアと比較すると、テストステロン→プラセボ(T→P)治療群(A群)の参加者は、テストステロン補充により、中程度ではあるが有意な改善を示した(表1)。T→P群の参加者のMMSEスコアは、テストステロン治療が24週目に中止され、ウォッシュアウト期間後の28週目にプラセボに置き換えられたにもかかわらず、52週の間、ほぼ同じレベルにとどまった。P→T群(プラセボで開始し、ウォッシュアウト期間後にテストステロンに移行した群B)では、テストステロン塗布を開始した時点でのみMMSEスコアが上昇した(表2)。両群とも、プラセボ投与後のベースラインからのMMSEスコアの有意な変化は認められなかった。両群とも、テストステロン投与とプラセボ投与を比較した場合、MMSEスコアは同様であった。また、RAVLTの即時および遅延想起によって測定されるように、治療群間の言語記憶に有意差は観察されなかった(表1および2)。

うつ病スコアはテストステロン治療後に有意に減少し、観察された改善は、T→P治療(グループA)ではベースラインと比較して、ウォッシュアウト中およびプラセボ投与へのクロスオーバー後に維持された(表1)。興味深いことに、プラセボ投与群では、P→T治療群(B群)のベースラインと比較して、フォローアップうつ病スコアの改善傾向が見られた(表2)。プラセボと比較すると、テストステロン治療はT→P治療ではうつ病スコアを有意に減少させたが、P→T治療では減少しなかった(表1,2)。

4. 考察

我々 の調査結果は、テストステロン投与後にベースラインの MMSE スコアの有意な改善が両群でベースラインと比較して発生したことを示した、アルツハイマー病 と MCI 被験者のテストステロンを評価する以前の研究と一致している。さらに、テストステロンを最初に投与した場合、ウォッシュアウトとプラセボのフェーズの終了時にMMSEスコアの改善が見られた。この知見は、テストステロン治療のキャリーオーバー効果がある可能性を示唆している。グローバルな認知にテストステロンのこれらの潜在的に持続的で有益な効果は、ホルモン操作後の認知能力の変化がベースラインレベルには戻らないが、ホルモン治療の停止後に保存されるか、または同じ方向に変化し続けることを示した先行研究と一致している[7, 13]。ベースラインのホルモン状態がキャリーオーバー効果を伴う反応に影響を与える可能性があることが示されているため、この知見は部分的にベースラインのホルモン状態の副産物である可能性がある[14]。B群(プラセボ治療を開始)のプラセボとテストステロン治療を比較したところ、有意差は認められなかった(増加傾向が認められたが、p=0.087)。プラセボとテストステロンを比較しても、なぜ差が認められなかったのかは明らかではない。1 つの潜在的な要因は、クリームのベースを構成する類似の成分かもしれない。両方のクリームは、低用量の dl-α-トコフェロール酢酸塩 (ビタミン E) とアーモンド オイルのテストステロンのより大きい全身吸収を可能にするために含まれている。ビタミンEは、6ヶ月から4年まで経口的に消費されたときに〜2000 IU/日でアルツハイマー病およびMCI患者の認知を変更することが示されている[15,16]。我々の研究では、クリームには臨床的有効性に必要なビタミンEの5%未満(~111IU/日)が含まれており、局所的に投与されていたため、十分なビタミンEが全身に吸収されて認知機能を高める効果があったとは考えられなかった。

しかし、テストステロンのグローバルな認知力への影響については、テストステロンによる認知力増強効果の証拠がないことを示す研究との矛盾した知見がある。ハーレンらによる無作為化二重盲検プラセボ対照研究は 2005,ベースラインのホルモンとMMSEレベルのアカウントを取った後、経口テストステロンウンデカン酸塩またはプラセボの12ヶ月後の76人の男性のMMSEスコアの増加を示した[17]。Kenny et al 2004年の別の研究では、早期の認知機能低下と低テストステロンレベルの高齢男性における12週間のテストステロンの筋肉内投与によるグローバルな認知パフォーマンスに有意な変化はなかったことも示された[18]。

テストステロンによるベースラインのグローバル認知の比較的緩やかな改善にもかかわらず、我々の研究では、エピソード性言語記憶に有益な効果は示されなかった。この知見は、テストステロン[19]の高レベルに関連して、すべての認知ドメインにわたって一貫した改善を示さなかった別の研究からのものと一致している。いくつかの研究では、テストステロンと言語記憶[20,21]の間の関連を発見しているが、他の研究では同様の結果は報告されていない[22,23]。さらに、言語記憶に関する改善は短期的にしか持続しないことが判明しており、この改善は3ヶ月で観察され、治療6ヶ月では持続しなかったことがCherrier et al 2015年に示されている[20]。これらの研究における矛盾は、テストステロンの最適範囲の変化という概念と、テストステロンと認知パフォーマンスの間の曲線的な関連性の可能性によって説明される可能性が示唆されている[19, 21]。例えば、Cherrier et al 2007)は、血清テストステロンとその代謝物が適度に増加した男性は、言語記憶と空間記憶において有意な改善を示したが、これらの効果は、テストステロン濃度の増加が大きい男性、または無視できるほど低い男性では観察されなかったことを報告している。さらに、テストステロン治療後にテストステロンとE2の両方のレベルが高くなった男性は、治療前のスコアと比較して、またプラセボ治療と比較して、言語記憶のテストでより良いパフォーマンスを示した[21]。我々の研究で到達したE2レベル(経皮テストステロン投与後)は、記憶力を改善するのに十分ではなかったかもしれない。我々の研究におけるE2のピーク血清レベルは、男性の正常範囲の3分の1以下であった。我々 は、陰嚢上のテストステロンのアプリケーションのモードは、テストステロンが DHT に変換され、したがって、通常、高齢の男性で観察される芳香族化に敏感ではないと上記の発見を説明すると信じている [24]。

我々の研究は、テストステロンが24週間後のベースラインのグローバル認知力をわずかではあるが向上させることを示しているが、上記の研究と合わせて、さらなる検証研究の必要性を強調している。そのためには、より長いフォローアップ期間、クロスオーバー終了後のプラセボへの治療の逆転、または終了後のオープンラベル試験が必要になるかもしれない。500人の高齢男性を対象とした研究で強調されたように、ベースラインでのテストステロンレベルの低下は、2年間の追跡調査で認知機能低下のリスクが高いことと関連している[25]。したがって、より多くの参加者とより長い治療期間のフォローアップ研究は、テストステロンの効果を防ぐか、または認知機能の低下の進行を遅らせるかを決定するために必要である。

うつ病の症状は、高齢者の将来の認知機能の低下に寄与することができる[26,27]。うつ病レベルに関連したテストステロン治療の研究では、相反する結果が得られている。この関係は複雑な性質を持っており、遺伝的、環境的、および生活様式の因子間の相互作用が関与していると考えられる。いくつかの研究では、内因性テストステロンレベルと抑うつ症状との間に関連性がないことが示されており[28]、臨床的な抑うつ状態に達している患者や高度に抑うつ状態にある患者には有益ではないかもしれない[29]。しかしながら、テストステロン治療後のうつ病の有意な改善は以前に報告されており、1件の研究ではベースラインの総テストステロン値が最も低い男性において最も強い効果が観察されている[30]。テストステロンで治療されたうつ病の閾値以下のレベルの男性は、プラセボで治療された男性よりもうつ病の症状が大きく減少したことが示された[31]。さらに、Cherrier et al 2015)の最近の研究では、MCIでテストステロンレベルが低い男性は、6カ月間の経皮吸収型テストステロンゲル治療後にうつ病症状が減少したことが報告されている[20]。本研究では、ベースラインと比較して、両治療群でテストステロン治療後にうつ病レベルが低下した。T→P治療(グループA)では、テストステロン投与後、ウォッシュアウト期間中、プラセボ投与後にGDSスコアが低下した。これはテストステロンの持続的な効果(グローバル認知への効果と同様)によって部分的に説明できた。しかし、52週目のプラセボと24週目のテストステロンを比較すると、さらなる低下が認められた。また、P→T治療(B群)では、有意ではないものの、プラセボ投与時にテストステロン投与後にさらに減少する傾向が見られた。全体的に、これらの結果は、GDSスコアの低下に対するプラセボ効果を示唆していると考えられる。上で議論したように、クリーム内の低用量のビタミンEは、治療期間中に利益を与える可能性はない。試験に積極的に参加していることや、定期的に研究者と関わっていることなど、他の要因が寄与している可能性がある。

また、このコホートではアルツハイマー病の発症経過が不明である場合、この結果を解釈する際にプラセボ効果があるかどうかを判断するのは難しい[32]。結果として生じた医師と患者の関係。

したがって、患者の期待と動機は、おそらくプラセボ反応にも修飾的な変化をもたらする[33]、そして、真のプラセボ効果を定義するための未治療群(対照群)がない場合[33, 34]。

結論

本研究のいくつかの限界は認められるべきである。先行研究のいくつかよりも大規模ではあるが、本研究は、テストステロン治療が認知に及ぼす影響を決定的に決定するには、サンプルサイズが小さく(n=44)比較的パワー不足であった。また、私たちの記憶測定、RAVLTは、練習効果を避けるために平行フォームを使用して、RAVLTは適切にエピソードの言語記憶を評価することが証明されているにもかかわらず、認知的に無傷の参加者の小さなまたは微妙な変化を検出することができなかった可能性がある[11]。これらの制限にもかかわらず、本研究は、テストステロンレベルが低いか正常で、主観的な記憶の訴えを持つ高齢男性の認知機能に対するテストステロンの短期治療の効果を評価した最初の二重盲検無作為化クロスオーバープラセボ対照研究である。遺伝的危険因子、脳アミロイドイメージングや他のアルツハイマー病関連バイオマーカーと組み合わせると、主観的な記憶の訴えを持つ人は、非記憶の訴えを持つ人よりも臨床的に定義された認知機能の低下のリスクが高くなる。また、APOEε4に加えて、ホルモンレベル(黄体形成ホルモン)の変化が、主観的記憶を訴える人の脳アミロイド負荷の増加と強く相関していることが以前に示されており[2]、このような試験に含めるには適切なコホートであることをさらに支持している。今回の研究のデータでは、テストステロンの補充は黄体形成ホルモンを低下させることが示されているので、主観的記憶を訴える人の黄体形成ホルモンと脳アミロイド負荷との関連に与える影響を調査することがさらに必要であろう。ベースラインからのグローバルな認知における小幅な改善という我々の知見は有望であるが、血液および脳画像マーカーを含めた認知および臨床的指標に対するテストステロン治療の有効性を調査するための包括的な大規模な長期研究が必要である。

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