www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6705107/
オンラインで公開2019年8月31日
要旨
目的
本研究の目的は、低用量タダラフィルの毎日投与による認知機能への影響を調べ、勃起不全（ED）と軽度の認知機能障害を有する患者において、脳血流（CBF）に変化があるかどうかを検討することであった。
方法
本試験では、3ヶ月以上のED（International Index of Erectile Function [IIEF]-5 score ≤ 21）と軽度の認知機能障害（Montreal Cognitive Assessment [MoCA] score ≤ 22）を有する50～75歳の男性患者が対象となった。被験者には低用量PDE5阻害薬（タダラフィル5mg）が処方され、1日1回8週間服用した。2つの時点間のMoCAスコアと単光子放出型コンピュータ断層撮影（SPECT）の変化を対のt検定で評価した。
結果
本試験では、全体で男性30名を治療群に割り付け、25名の患者が8週間の治療を終了した。筋痛やめまいなどの有害事象のために5人の患者が治療を中止した。ベースラインの平均IIEFスコアは7.52±4.84、MoCAスコアは18.92±1.78であった。8週間の治療後、平均IIEFおよびMoCAスコアはそれぞれ12.92±7.27（p＜0.05）および21.8±1.71（p＜0.05）に増加した。患者は、タダラフィル投与後、ベースライン時と比較して、心後回、楔前野、脳幹における相対的な局所CBFの増加を示した（p < 0.001）。
結論
本前向き臨床試験の結果は、タダラフィル5mgの毎日の使用により、EDおよび軽度の認知機能障害を有する患者において、局所CBFが一部増加し、認知機能が改善されることを示唆している。
キーワード
脳血管循環、認知、ホスホジエステラーゼ阻害薬
はじめに
ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害薬は、環状グアノシン一リン酸（cGMP）レベルを上昇させることにより、シグナル伝達経路を制御する。CBFの低下は認知機能障害との関連が示唆されている2) 。
血流以外にも、PDE5阻害薬の認知機能向上作用を説明するメカニズムがこれまでにいくつか示唆されている。いくつかの報告では、PDE5阻害薬の情動覚醒効果が示唆されており、情動覚醒の結果として認知機能が改善される可能性が示唆されている3,4) 。海馬の LTP は、学習や記憶の統合のための重要なシナプスモデルと考えられている6) 。そのため、認知機能の向上を目的としたPDE5阻害剤の開発に関心が高まっている。
タダラフィルはPDE5阻害薬であり、勃起不全（ED）の治療に使用されていた。タダラフィルは、前立腺肥大症の症例での使用が米国食品医薬品局（FDA）に承認されて以来、1日1回の低用量投与で治療を受ける患者さんが増えている。タダラフィルは血液脳関門を通過することができ、動物モデルにおいて認知機能の改善が報告されている7) 。しかしながら、タダラフィルの認知機能への影響については、ヒトでの研究はほとんど行われていないが、シルデナフィルのヒト認知機能への影響を検討した論文は多数発表されている8,9) 。) また、ED患者は後に認知症になるリスクが高くなる11)。
このようなPDE5阻害薬に関する概念を考慮し、本研究の目的は、低用量タダラフィルを毎日服用した場合の認知機能への影響を調べ、EDと軽度認知障害を有する患者の脳灌流に変化があるかどうかを検討することであった。
方法
スタディデザイン
この前向き臨床研究は、韓国の単一医療センターで実施された。この研究はヘルシンキ宣言の倫理原則に従って実施された。研究に参加する前に、各患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。この研究は、韓国カトリック大学の施設審査委員会（HC17MISI0012）によって承認された。
被験者には低用量PDE5阻害薬（タダラフィル5mg）が1日1回8週間処方された。被験者には、性交の約2時間前または就寝前に1錠を服用するよう指示された。評価は試験開始から8週間後に完了し、ベースライン時と8週間後の両方に実施された単一光子放出コンピューター断層撮影（SPECT）検査を含む。患者は各訪問時に有害事象を報告した。有害事象の発生率、種類、重症度が報告された。身体検査とバイタルサインの評価が行われ、試験開始時、4週目および8週目に解析が行われた。
対象者
本研究では、50歳から75歳までの男性で、3ヶ月以上のED（International Index of Erectile Function [IIEF]-5 score ≤ 21）と軽度の認知機能障害（Montreal Cognitive Assessment [MoCA] score ≤ 22）を有する患者を対象とした。MoCAは一般的な認知機能を評価する代表的なツールの一つである12)。除外基準には、過去6ヶ月以内の重篤な脳血管疾患または心血管系疾患、高血圧・低血圧のコントロール不良、糖尿病・不整脈のコントロール不良、主要な精神疾患または神経障害、緑内障の既往、主要な血液学的・腎学的・肝学的異常の既往、および／または硝酸塩または一酸化窒素ドナーの服用が含まれていた。三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬を服用中の患者、およびタダラフィルの使用を禁忌とする患者も除外された。チトクロームP450 3A4阻害薬と認知症治療薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンなど）の使用は、治療期間中は中止された。
PDE5阻害薬の脳灌流への影響については、これまでに実施された研究は少ない。また、今回の試験は、将来的により多くの被験者を対象とした臨床試験への応用を期待した予備研究として実施されたものである。そのため、有意水準0.05.13でのβ値誤差0.15、脱落率10%を考慮し、30名の被験者が必要であると判断した。)
画像解析
デュアルヘッド可変角度SPECTガンマカメラ（Infinia Hawkeye; GE Healthcare, Haifa, Israel）を用いて各患者に2回SPECT試験を実施した。ベースライン試験はTc-99m-ヘキサメチルプロピルアミノキシムの静脈内注射後15分後に、2回目のSPECT試験は同8週間後に実施した14)。SPECT データは、Statistical Parametric Mapping 12 (SPM; Wellcome Department of Cognitive Neurology, Institute of Neurology, London, UK) を用いて解析した。すべての画像を、12パラメータのアフィン変換を用いてSPM SPECTテンプレート（モントリオール神経研究所、McGill大学、モントリオール、カナダ）に空間的に正規化し、次いで非線形変換および三本線補間を行った。画像は2×2×2×2mmのボクセルサイズで再スライスされ、12mmの全幅半最大ガウスカーネルで平滑化された。正規化された局所CBFマップは、比例スケーリングを用いて作成した。グローバルカウントは50ml/100g/minにスケーリングした。
統計解析
2つのタイムポイント（タダラフィル8週間投与前後）間のMoCAスコアの変化をペアードt検定で評価した。ベースラインとフォローアップの間の領域灌流変化を評価するために、ボクセル単位のペアードt検定を実施した。高さの閾値はp < 0.05、範囲の閾値はそれぞれ100以上の連続ボクセルとした。地域CBF値の変化は、MarsBarツールボックス（http://marsbar.sourceforge.net/）を用いて、各有意なクラスタから抽出した。
結果
対象者
本試験では、男性患者30名を治療群に割り付け、そのうち25名が8週間の治療を終了した。同意を撤回した患者は1名であり，筋痛，めまい，腹痛などの有害事象により4名が試験から離脱した。有効性解析はプロトコルごとに実施した。対象者の人口統計学的データおよびベースライン特性を表 1 に示す。25例の平均年齢は64.36歳±5.82歳であり，平均ED期間は30.12カ月±17.78カ月であった。ベースラインの平均IIEFスコアは7.52±4.84、MoCAスコアは18.92±1.78であった。
表1 人口統計学的パラメータとベースラインパラメータ
| パラメータ | 患者（n = 25） |
|---|---|
| 年齢（年） | 64.36±5.82 |
| ボディマス指数（kg / m 2） | 25.44±2.33 |
| EDの原因 | |
| 心因性 | 7 |
| オーガニック | 18 |
| EDの期間（月） | 30.12±17.78 |
| 既往歴 | |
| BPH | 22 |
| 糖尿病 | 9 |
| 高血圧 | 12 |
| 高脂血症 | 10 |
| うつ | 2 |
| 執拗な障害 | 0 |
| その他の病気 | 20 |
| IIEF-5 scroe | 7.52±4.84 |
| MoCAスコア | 18.92±1.78 |
値は平均値±標準偏差または数値のみで示されている。ED、勃起不全、BPH、前立腺肥大症、IIEF、国際勃起機能指数、MoCA、モントリオール認知評価。
一次有効性変数
地域CBFの変化を表2に示す。地域CBFは、タダラフィルを8週間投与した後、心後回（Tスコア=4.34、p＜0.001）、前楔前部（Tスコア=4.21、p＜0.001）、脳幹（Tスコア=4.06、p＜0.001）で有意に増加した。しかし、ベースラインの海馬血流と比較して、海馬の血流の減少が認められた。また、図1は8週間後の局所CBFの変化を示している。赤黄色はベースライン時と比較して追跡調査で増加したことを示し、青緑色はベースライン時と比較して追跡調査で減少したことを示している。
図1 追跡調査時の脳血流の変化
各ボクセルにおいて、脳血流の増減はそれぞれ赤黄色または青緑色で示されている。画像は神経学的慣習で示されている。カラーバーは、ボクセルレベルのt値を表している。
表2 局所脳血流の変化
| 領域 | Tスコア | p値 | 座標*（x、y、z） | クラスターサイズ（ボクセル） |
|---|---|---|---|---|
| ベースライン<フォローアップ | ||||
| L中心後回 | 4.34 | <0.001 | −66、−12、22 | 131 |
| R楔前部 | 4.21 | <0.001 | 8、−62、22 | 279 |
| 脳幹 | 4.06 | <0.001 | −2、−34、−2 | 478 |
| ベースライン>フォローアップ | ||||
| R海馬 | 5.00 | <0.001 | 20、-12、-22 | 327 |
*モントリオール神経研究所の座標系を参考にしている。
副次的有効性変数
8週目のIIEFとMoCAのスコアは12.92±7.27、21.80±1.71であった。IIEFおよびMoCAの平均変化は5.40±6.52および2.88±1.61であった。MoCAスコアの平均変化量を解析した結果，タダラフィルを8週間投与したところ，被験者の認知機能は有意に改善した（p＜0.001）．MoCAのサブ解析では、「Visuospatial/Executive」と「Orientation」を除く残りの項目で統計学的に有意な変化が認められた（表3）。
表3 ベースラインと8週間の評価間の平均変化量
| パラメータ | 訪問 | 平均scrore（n = 25） | p値* |
|---|---|---|---|
| IIEF | ベースライン | 7.52±4.84 | <0.001 |
| 8週目 | 12.92±7.27 | ||
| 平均変化 | 5.40±6.52 | ||
| MoCA | ベースライン | 18.92±1.78 | <0.001 |
| 8週目 | 21.80±1.71 | ||
| 平均変化 | 2.88±1.61 | ||
| 視空間/エグゼクティブ | ベースライン | 3.08±1.22 | 1.00 |
| 8週目 | 3.08±0.81 | ||
| ネーミング | ベースライン | 2.40±0.71 | 0.005 |
| 8週目 | 2.68±0.63 | ||
| 注意 | ベースライン | 3.32±0.95 | <0.001 |
| 8週目 | 4.44±1.08 | ||
| 言語 | ベースライン | 1.88±0.73 | 0.005 |
| 8週目 | 2.44±0.65 | ||
| 抽象化 | ベースライン | 0.52±0.51 | 0.005 |
| 8週目 | 0.81±0.41 | ||
| リコールの遅延 | ベースライン | 1.92±0.91 | 0.018 |
| 8週目 | 2.36±0.76 | ||
| オリエンテーション | ベースライン | 5.80±0.58 | 0.096 |
| 8週目 | 0.60±0.00 |
値は平均±標準偏差として示されている。
IIEF、International Index of Erectile Function; MoCA、Montreal Cognitive Assessment。
ベースラインと8週目の間の*p値。
安全性と忍容性
投与群では4名に筋痛、めまい、腹痛などの有害事象が発現したが、いずれの有害事象も軽度から中等度の重症度であった。さらに、薬物に関連した有害事象のほとんどは、治療を行わなくても軽減された。また，臨床パラメータには，薬剤に関連した有意な変化は認められなかった。
考察
本前向き研究の主な所見は以下の通りである。(1)低用量タダラフィルを毎日投与することで、後腹回、前帯、脳幹の相対的な局所CBFが増加したこと、(2)タダラフィルを8週間投与したところ、認知機能が有意に改善したことである。
PDE5 阻害薬の認知機能向上効果を説明できる作用機序はいくつかある5) 。これらの機序のうち、血流やブドウ糖代謝の増加は、動物モデルにおける PDE5 阻害薬投与後の認知機能向上に関連していると考えられることが多数報告されている。シルデナフィルを2mg/kgの用量で7日間経口投与し、麻酔をかけたラットのCBF速度をレーザードップラーフローメトリーで測定したところ、局所CBFが増加した15) 。塞栓性脳卒中ラットにおけるシルデナフィル投与は、血管新生を促進し、虚血病変部のCBFを選択的に増加させた16) 。)
ヒトにおけるPDE5阻害薬投与後のCBFの変化については、いくつかの研究で報告されているが、その対象についてはいくつかの論争が残っている。ある研究では、心臓手術後の先天性心不全により肺血管抵抗が上昇した小児にシルデナフィルを静脈内投与したところ、脳内酸素化ヘモグロビン濃度と総ヘモグロビン濃度の有意な上昇が認められた18）Sheng et al 19）。具体的には、磁気共鳴画像法を用いてCBFの変化を調べたところ、CBFの増加は両側内側側頭葉で最も顕著であった。一方、他の報告では、シルデナフィルはCBFに大きな影響を与えないことが示唆されており、研究者らは経頭蓋ドップラーやSPECTを用いて中大脳動脈の灌流領域のCBFを測定している20,21)。
以前の臨床試験では、韓国版のMini-Mental State Examinationを用いて、PDE5阻害薬を毎日投与することで、認知機能、抑うつ、身体化が改善されることが明らかになったが、そのメカニズムは明らかになっていない22) 。そこで我々は、包括的な神経心理学的評価を用いてCBFを測定することにより、PDE5阻害薬の認知促進効果の正確なメカニズムを明らかにすることを計画した。本研究では、SPECTを用いて局所CBFを測定した。その結果、タダラフィル投与後、海馬のCBFはベースラインと比較して減少したが、後腹回、前帯、脳幹では相対的にCBFが増加した。
最近では、脳幹が運動神経や感覚神経を提供することが知られているが、脳幹は小脳-大脳神経ネットワークの本質的な部分を構成しており、認知機能の下位として機能しているという仮説が立てられている23) 。前庭筋は、エピソード記憶、視覚空間処理、意識に役割を果たしている24) 。構造磁気共鳴イメージングを用いた先行研究では、軽度認知障害患者の海馬に焦点を当てた研究が多いが、無気力軽度認知障害患者の最近の陽電子放出断層撮影法による解析では、楔前野の代謝変化が示された25) 。
本研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究は、プラセボ対照群での放射線被曝という倫理的に問題があるため、タダラフィル投与前後の認知機能とCBFの変化を比較しただけの研究である。したがって、低用量タダラフィルの毎日投与による認知機能への有効性を確認するためには、無作為化プラセボ対照試験が必要である。また、本研究には含まれていない認知機能に影響を与える可能性のある教育などの交絡因子を調整する必要がある。第二に、海馬血流の正確な測定は、海馬の大きさが小さいこと、動脈の分布が不規則であること、位置が異なることから困難であり、さらに、動脈の枝やこれらの血管から発生する多数の海馬内動脈から供給されることから、スルーフローの誤差が生じる可能性がある。そのため，SPECTだけでは海馬の局所的なCBFを正確に測定するには不十分かもしれない。)
結論として、この前向き臨床試験の結果は、タダラフィル5mgの毎日の使用は、EDおよび軽度の認知機能障害を有する患者において、局所CBFを若干増加させ、認知機能を改善することを示唆している。しかし、タダラフィルの認知機能向上効果を説明する明確な基礎的メカニズムを明らかにするためには、より大きなサンプルサイズを用いた無作為化比較試験が必要である。さらに、CBFをよりよく測定するための新しい画像モダリティが検証されるべきである。