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ヒトの免疫系 “老化 “の難問

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The conundrum of human immune system “senescence”

ハイライト

  • ヒト免疫老化のバイオマーカーについて議論する。
  • 縦断的な研究が不可欠
  • 高齢者における免疫マーカーと臨床転帰との関連は文脈依存的である。
  • ヒト免疫産生の普遍的なバイオマーカーは存在しない
  • ヒトの末梢免疫マーカーには、共通して年齢に関連した変化がある。

要旨

老化とは何かを知っているかどうかという問題については、多くの議論がなされている(参考文献:Cohen er al)。 ここでは、一般的に「免疫老化」と呼ばれているヒト免疫系の老化について、特に混乱していると思われるものを考えてみたい。しかし、この用語は正確には何を意味しているのであろうか?

この用語は、文献では曖昧に使われており、その定義や意味合いについてはある程度の混乱が生じている。ここでは、若年者と高齢者の間の免疫パラメータの違いが、何らかの決定的な方法で健康状態の悪化や生存率の低下と関連している場合にのみ、厳密な意味での免疫老化の指標として分類されるべきであり、ヒトではその正体についてはほとんど知られていないことを主張する。

このような免疫新生のバイオマーカーは、それにもかかわらず、他の文脈では有益な効果を示す可能性があり、拮抗的多能性の概念と一致している。この点で真の免疫老化となりうるものを特定するためには、以下のような検討が必要である。

(1) ヒト集団全体での一般性はまだ確認されていないが、何が年齢と相関しているか、

(2) 加齢に伴って起こる免疫系の典型的な変化の一部であることは明らかであるか、

(3) それらの変化のどの部分が老化を遅らせるのではなく加速させるのか、

(4) agigを加速させるすべての変化(集団特異的な変化である可能性もある)を調べる必要がある。これは依然として大きな課題である。現在のSARS-CoV-2パンデミックでは、高齢者のCOVID-19に対する感受性が明らかに高まっていることから、これらの問題はさらに緊急性を増している。

1. 序論

Mech Ageing Dev誌の本特集号への寄稿は、老化とは何かを知っているのか知らないのかを問う、老化の生物学に関する最近のシンポジウムの成果を取り上げたものである([1]、https://www.fourwav.es/view/1393/info/ を参照のこと)。免疫の具体的な文脈における老化とは何かというこの問題については、一つのことが明確になっている。明らかに、生物は、発生期とそれ以降のライフヒストリーの段階で、年齢に関連しているが、必ずしも老化とは限らない多くの表現型の形質の変化を示さなければならない。これらの変化のいくつかは、おそらく特に免疫系に見られるもので、自然淘汰と性淘汰の両方によって形成されてきたライフステージ戦略の実行の結果である[2]。「免疫老化」という傘の用語の下では、免疫系のある種の変化は、感染症への感受性と重症度の増加をもたらし、新生物、心血管疾患、自己免疫など、多くの、あるいはおそらくすべての非感染性年齢関連疾患に寄与していると考えられている。これらの事象を理解するためには、進化的な圧力の行使という文脈で理解するのが最善であると提案されている。新生児は、環境中の無数の病原体を迅速に認識して対応し、これらすべての課題を克服し、その場所に最も一般的に存在する病原体に対する防御免疫を開発しなければならないナイーブな免疫システムを持っている。このように、幼少期を通じて免疫に多額の資源を投資していることが反映された、即効性のある選択的な圧力が存在する。過度な病原体の圧力下で効率的な免疫応答を発現し維持するために必要な資源の量は、生存を確保するために非常に多く必要とされるため、著しい成長遅延を引き起こす可能性がある[3]。このような免疫能力と成長との間の負の関係は、幅広い種や生態学的条件(例えば、脊椎動物の野生個体群[4,5]や現代の狩猟採集者や狩猟・園芸家[3]など)で報告されている。局所的な病原体の猛攻を生き残ったそれらの個体は、性的成熟の時間までに保護適応免疫を開発しているだろうし、したがって、彼らが繁殖するときに、これらの遺伝子が集団の中で濃縮されているように、局所的な病原体の環境に直面するために彼らの生存を確保した遺伝子の美徳によってより良い装備されている。思春期には、胸腺の巻き込み[6]の正常な発達過程(老年期ではない)のために、新しいナイーブT細胞の生産が急落し、個人はその後、個人が直面する必要がないかもしれない新しい病原体の課題に応答するために利用可能なより少ないナイーブT細胞で、有病率の高い局所病原体のための適応免疫メモリに主に依存している[7]。したがって、成人期を経て生殖期を迎えると、既知の「部族的」病原体からの防御と、決して遭遇しないかもしれない病原体に特異的なT細胞の生成への資源投資との間にトレードオフの関係が生じる(資源集約的であることとは別に、自己免疫を発生させる危険性もある)。したがって、高齢者は、わずかなナイーブ細胞と、蓄積された記憶細胞の偏った主要なリザーバーに頼らなければならない。

適応免疫とは異なり、自然免疫は脊椎動物と無脊椎動物の両方で保存されており[8]、基本的には機能性を維持しているか、あるいは加齢に伴って過剰に亢進するようになる。このようなシナリオの中で、高齢者の免疫産生は、ナイーブなT細胞やB細胞の量が少なく、記憶細胞が多く、過剰に活性化している可能性のある自然免疫細胞を含むと予想され、これらの細胞が高齢の宿主に長期的に滞在しているかどうかを評価する必要がある。ここでは、ヒトで得られたデータが、このパラダイムの期待にどの程度合致しているかを検討する。免疫系のダイナミックな性質を考えると、適応反応と加齢による変化を区別することは非常に問題である。この困難を克服するために、若年者と高齢者の間の差の中で、健康、生殖、生存に有害な結果をもたらすもの、あるいはその可能性が高いがまだ証明されていないものだけを、ここで提案する言葉の正確な意味での「老年期」の指標として考慮すべきであると提案している。この問題については、厳密な免疫産生に関連した免疫系の特定の特性が他の状況下でも発現するかどうかを中心にかなりの議論があった。我々は、集団遺伝学において、広義の遺伝性と厳格な遺伝性の間の有用な区別と同様の戦術を採用することによって、この大部分が意味的な問題を克服することを提案している [10]。このようにして、1)個人にとって適応的な免疫系の加齢に伴う変化と、2)健康のある側面にはプラスの影響を与え、他の側面にはマイナスの影響を与える可能性のある免疫系の加齢に伴う変化とを区別する必要があるだろう。4)免疫系の加齢に伴う変化で、ある年齢ではポジティブな影響を与えるが、ある年齢ではネガティブな影響を与える可能性がある。いずれの場合も、測定の問題が大きな要因であり、多くの場合、年齢に関連した免疫系の変化がどのカテゴリーに属するのか、まだ分かっていない。したがって、この段階では、1) 年齢に関連した変化が専ら有害であると定義されている厳格な一般的な免疫産生と、2) 年齢に関連した変化が専ら有害であると定義されている厳格な個別の免疫産生とを区別することが有用であると提案する。2)厳密な個別免疫懐古症とは、たとえ他の人と同じでなくても、また、測定の問題でこれらの変化の一つ一つが何であるかを正確に立証することができなくても、特定の文脈の中で個人の中では有害な変化であり、3)広範な免疫懐古症(加齢に伴う免疫系のすべての変化であり、それが有益であるかどうかにかかわらず、それを把握することは難しいかもしれない)。

このように、免疫老化をどのように定義し、加齢に伴う健康への影響を解釈するかについての不確実性は、加齢に伴うサルコペニア、体格変化、認知機能の低下の重要性についての同様の不確実性と類似している。この議論のこの部分は、認知された疾患状態としての老化をコード化する可能性を議論するために最近結成された「免疫老化ワーキンググループ」[11]によって積極的に追求されており、現在このトピックに関するポジションペーパーを準備中である。

2. 2019年はどこに立っていたか?

上記で言及された会議(https://www.fourwav.es/view/1393/info/)の時期には、「免疫系の機能の低下は、”immunosenescence “と呼ばれ、高齢者人口における感染症、癌、および自己免疫疾患関連の死亡率の増加につながる」という文献の中で支配的なパラダイムを見つけるのが一般的であった[12]。この考え方は、それを予防または逆転させる介入を見出すために、企業や学術界によって多くの試みが奨励されてきた[[13], [14], [15], [16]]。免疫老化のどのような変化が実際に有害な健康結果と関連しているかを最初に実証し、それを適切なレベルまで回復させようとすることは、確かに理論的には望ましいことかもしれない。しかし、どのような変化が本当に有害であるかを立証する前に、単に高齢者で異なるだけではなく、そのような介入は時期尚早であり、場合によっては危険であるかもしれない[17]。このことを考慮すると、これらの変化を反映したバイオマーカーとしてどのようなパラメータを取るべきかがわからず、誤って適応的変化を「修正」しようとすることは望ましくないので、そのような努力のほとんどは確かに時期尚早であると言わざるを得ない。したがって、治療のための実用的な実体を生成するために、一般的には老化の老化のバイオマーカーを分類する試みを支持する議論があり、さらに困難なことに、特に免疫老化においては、治療のための実用的な実体を生成するために、そのような試みを支持する議論がある[11]。したがって、理想的には、免疫老化の真の指標を同定するためには、実験を設計する際に、個人の健康状態、適応免疫、民族差などの交絡因子を考慮しなければならないが、実際には、これはヒトでは大きな課題である。

そのため、上述のように、免疫学者ではない加齢生物学者が思い浮かべる現象と区別するためだけにも、「免疫老化」という言葉の明確な定義が必要である。したがって、「免疫老化」とは、細胞生物学的な概念である「複製性老化」のことではなく、ヒトの体細胞がテロメアの萎縮により分裂を停止する「ヘイフリック限界」(試験管内試験では)[18,19]を指していることを明確にする必要がある。これは、若年者と高齢者の違いを指しており、変化として示されることもあるが、ほとんどの場合、骨髄からの免疫細胞の出力、周辺部における免疫細胞の分布、およびその機能性において、変化であると仮定されることが多い。異なる免疫細胞型の集団の中には、複製性の老化の兆候を示すものもあると思われるが、免疫老化という用語は、それ以上の違いを包含している。免疫老化を定義するためには、臨床的に有害な転帰(例えば、死亡率、虚弱体質、予防接種への反応不良など)に関連することが示されている差異のみを含めるべきであると提案されている。このように、発表された研究の大部分は、高齢者と若年者の違いを記録しているが、これらの違いを測定可能な不良な臨床状態や死亡率と関連付けることはできないというのが現状である。さらに、報告されている違いのほとんどは、縦断的研究によって、実際の経時的変化であることが正式に示されていない。したがって、ある集団内で免疫能力の低い個体が選択的に消失している場合には、個人内の免疫形質の年齢特異的変化は、横断的解析では過小評価される可能性がある[20,21]。さらに、横断的研究で観察されたパターンは、現在横断的研究で21世紀初頭の若い対照群と比較されている20世紀初頭から中期の出生コホート間の多くの違いに起因している可能性がある[22]。環境、気候、栄養、教育、生活習慣、罹患率のプロファイルなどに著しい変化があったことは言うまでもないが、その間の数年間には、予防接種の政策や習慣(いくつかの要因を挙げればキリがないが)を含む医学や公衆衛生の進歩があったため、このようなコホートの研究では、同じようなものと同じようなものを比較することができないのである。このように、個人の免疫能力(および関連する免疫フェノタイプ)は、年齢層間だけでなく、ヘルスケアやその他の社会的格差の不公平により、層内でも差が生じるようになっている[23,24]。これらの交絡因子をコントロールすることは本質的に不可能であり、実際的な理由から、以前の縦断的研究ではほとんどがすでに高齢の人、例えば85歳の人を追跡調査することに焦点を当てていた。このようなアプローチは稀であったが、単純な免疫パラメータを含むいくつかの先駆的研究は数十年前にすでに進行中であった。例えば、ボルチモア老化縦断研究
The Baltimore Longitudinal Study of Aging
The National Institute on Aging’s Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) is America's longest-running scientific study of human aging. BLSA answers critic ...
、ライデン85プラス研究[25]、スウェーデンのOCTOおよびその後のNONA研究[26]などである。これらの高齢者集団は、もちろん、これらの国の大多数の人々の高齢化と死亡率を代表するものではないが、少なくともこのような長寿の選抜された集団は、ベースラインで特定された免疫パラメータと、いくつかの研究ではその経時的変化が、比較的短期間での死亡率と関連しているという仮説を検証することを可能にした。このような初期の研究以来、より高度な免疫学的評価を用いて、ベースラインの免疫パラメータとその経時的変化を、死亡率だけでなく、ワクチン接種への反応や虚弱性・罹患率などのより詳細な臨床的転帰と関連付ける重要な縦断的研究がいくつか確立されてきた。このような結果に、若年者と高齢者の免疫バイオマーカーの違いを明らかにした横断的研究のデータを加えて、その人が本当に「免疫enescent」であるかどうかを決定する免疫シグネチャーを定義し始めている。これらの免疫パラメータとは何か、また、どのような結果を評価すべきかが分かってきたのだろうか。以下のセクションでは、この疑問について考察する。

3. 2020年にはどうなっているのか?

公表された研究のコンセンサスによると、若年者と高齢者では一貫して異なることが報告されている免疫パラメータが1つあり、それは、高齢者の末梢血中のナイーブCD8+T細胞の絶対数と相対数が非常に低いことである[27]。これは、他の臓器における免疫細胞の存在に関するデータがほとんどなく、ほとんどのデータは循環細胞のみに関するものであるため、高齢者が実際にナイーブT細胞を保有しているということではない。しかし、全身のCD8+ナイーブT細胞の数が実際に少ないのは、生涯にわたって病原体にさらされているために胸腺の出力が著しく低下し、細胞の死亡率が低下しているためであると予想され、動物モデルからのデータと一致している。逆に、抗原刺激を受けたナイーブ細胞はエフェクター細胞とメモリー細胞に分化するため、後者は高齢者で増加すると予想され、よく報告されている[27]。したがって、高齢者の血液中のCD8+記憶細胞の蓄積が普遍的に報告されていないことは、いささか驚くべきことである。その間に、高齢者に見られる後期記憶細胞の蓄積は、ヒトヘルペスウイルス5(HHV5;サイトメガロウイルス[CMV])の持続感染によって引き起こされるが、明らかに他のヘルペスウイルスや他の病原体によって引き起こされるものではないことが明らかになってきた[[28], [29], [30]]。これらの所見は時折議論の的になっているが、システマティックレビューなどで確認されている[31]。CMV感染者の頻度は年齢とともに増加し(先進国では)[32] 、社会経済的要因がどの年齢でも感染者数に影響を与えるため[33]、CMV感染は免疫やグルコース調節などの他のパラメータに対する年齢効果を混乱させ[34]、年齢との誤った関連付けを引き起こす可能性がある。低・中所得国(LMICs)では生活環境が異なるにもかかわらず、これらの知見の普遍性は、LMICsではCD8+ナイーブ細胞の喪失が年代的に早い年齢で起こる可能性があるという報告に反映されており、これはおそらく病原体の負担が大きく、CMV感染が100%浸透しているためであると考えられる [35]。

男女間では多くの免疫パラメータに差があるにもかかわらず、この問題を調査した数少ない研究では、循環CD8+ナイーブT細胞のレベルが男女ともに著しく低いことが明らかになっており、これらの所見の普遍性がさらに強調されている [36]。興味深いことに、CD4+ナイーブT細胞、B細胞、および自然免疫の多くの側面、特に樹状細胞(DC)と好中球[37,38]の年齢に関連した違いは存在するものの、CD8 + T細胞の場合よりもはるかに少ない顕著な差は、免疫産生研究における永続的な謎の一つである。このように、免疫細胞の大部分は組織内に存在し、血液中には存在しないこと、そして後者は他の場所での細胞サブセット分布のパターンを反映していない可能性が高いことを強調しておく必要がある[39]。加齢に伴う組織内の細胞サブセット分布のパターンを反映させるために、現在進行中のシングルセルRNAシーケンシングの技術開発は、組織内の細胞型組成の変化を反映させ、また臓器間の変化を比較する強力なツールになりつつある。また、この技術により、各細胞サブセットの加齢に伴うトランスクリプトームプロファイルが得られるようになる。免疫染色や系統追跡と組み合わせることで、免疫細胞が組織内に浸潤しているか、局所的に拡大しているかの情報も得られる。これらの新しい技術は将来的な発見を約束するものであるが、これまでのところ、若年者と高齢者の組織における免疫細胞の分布に関するデータはまだ少なく、加齢との確実な相関関係を示唆するには不十分である。しかし、これまでに得られたデータの大部分は血液バイオマーカーに頼らざるを得ず、その生物学的影響についての機械論的解釈は仮説的なものでしかないということを、私たちはまだ受け入れなければならない。この声明の例外として、高齢者の皮膚免疫反応に関する重要な先駆的研究 [43] があり、若年者と高齢者のin situ免疫反応性の違いを説明する上で非常に有益である [44]。この研究では、高齢者のウイルスに対する反応低下の原因となる組織特異的メカニズムの違いを調べるために、皮膚の局所的な抗原チャレンジが採用され、T細胞浸潤の低下と無菌性炎症の増加が示された。抗原チャレンジ後早期の皮膚局所でのこの過剰な炎症は、抗原特異的免疫を抑制した。高齢者の免疫機能障害の問題へのこの種のアプローチの適用は、これまでのところまれである。

4. 縦断的研究により、経時的な個々の変化をマッピングすることができる。

経時的な変化を明らかにし、加齢に伴う免疫バイオマーカーと強固な臨床転帰を関連付けるためには、縦断的な追跡調査が必要である。これらのアウトカムの選択は困難であり、全死因死亡が最も確実であるが、例えばワクチン接種への反応に比べて情報量が少ない。後者はインフルエンザを対象とした研究が最も一般的であるため、多くの交絡因子が解釈を複雑にしている。ワクチン接種への反応については以下で検討する(セクション5参照)。このセクションでは、明らかなエンドポイントである死亡率と、あまり定義されていないエンドポイントである罹患率と加齢に伴う疾患について、老化の指標として検討する。明らかに、これらの転帰に影響を及ぼす因子は免疫関連因子だけではないと思われるが、これは最近計画された縦断的研究、例えばボルチモア高齢化縦断研究、スタンフォード・コホート、ベルリンBASE-II研究、ベルフレイル研究、ニューカッスル85プラス研究、ライデン85プラス研究などに多くの変数が含まれていることにも反映されている。実際、初期の研究はほとんどが免疫学とは無関係の質問をするように設計されており、その上にいくつかの免疫学的評価がレトロスペクティブにボルトで固定されていた-これはスウェーデンの先駆的なOCTO/NONA研究の場合であった。後者の研究では、ベースライン時に85歳の人の追跡調査で2年、4年、6年生存率について、単純な免疫学的測定値の組み合わせが、それ自体ではなく、参考になることが示された[26,45]。このいわゆる “Immune Risk Profile, IRP”[46]には、マイトジェンに対するT細胞の増殖反応が悪いこと、CD8 + T細胞の数と割合が高いこと、CD4 + T細胞とCD19 + B細胞が低いことが含まれていた。この研究では、2年間隔で再サンプリングを行い、IRPの変化を経時的に追跡した結果、IRPを獲得した患者は、次の2年間で死亡率が上昇することが明らかになった [47]。IRPはCMV陽性[48]と関連しており、CD27およびCD28(正の交感神経受容体)の発現を失い、ナチュラルキラー細胞が通常発現するKLRG-1(負の交感神経機能を持つ)およびCD57の発現を獲得した後期分化CD8 + T細胞の蓄積と関連していた[49]。これらの細胞の多くはCMV抗原に特異的であり、そのようなクローン性CD8 + T拡張の数は、超高齢時の生存時間に直接関連していた[50]。これらの研究はまた、標準的な検査で測定された認知障害と関連し、死亡率とより密接に関連するクラスターを形成する血中IL 6の高レベルと比較して、IRPが実際には生存の相対的に弱い予測因子であったことを示す上で重要であった[51]。印象的なことに、この「炎症を起こす」表現型とIRPの両方を持つ個体は、どちらか一方または両方とも持たない個体よりも生存率がはるかに悪かった。したがって、少なくともこの集団では、炎症性と免疫産生は分離可能である。最初は予想外であったが、これらのスウェーデンの研究では、ナイーブCD8 + T細胞の絶対値もパーセンテージも死亡率と関連していなかったことは注目に値する。このことは、ライデン85プラス研究の限定的な解析でも明らかにされたが、ナイーブ細胞の少なさは8年生存率に影響を与えなかった。このような細胞は、老化するのではなく、継続的な生存に不可欠な細胞である可能性があり、最近、CMVによって駆動されるいわゆる「炎症性」細胞の記述によって、この点が補強された[53]。これは、状況に応じて正の結果または負の結果のいずれかに関連する因子のもう一つの明確な例であり、免疫が危険な味方であるという一般的な知見を示すものであるかもしれない。これらの結果は、これらの超高齢者では持続的なCMV感染に対する免疫制御が最も重要であるという考え方と一致しているが、スウェーデンとオランダの研究はいずれも非常に少数の人々を対象に行われたものであり、これらの知見の一般化は不確実である。BELFRAIL研究のような大規模な研究では、85歳のベルギー人の追跡調査における3年生存率は、CMV陽性で、CD4:8比が1未満であるような後期CD8 + T細胞の蓄積を示した女性の方が高いことが明らかにされた。このように、他の場所で報告されたデータとは著しく不一致であったが、ここでは、CD4:8比>5のCMV血清陰性女性(のみ)でIRPが定義され、これはCD4+ナイーブ細胞の蓄積によるものであった。これらのデータは、異なる集団、あるいはおそらくより可能性の高い、異なる出生コホート(19世紀末と20世紀第1四半期)における顕著な違いを示す印象的な説明を提供している。しかし、これらの研究では、スウェーデンの研究で死亡率との関連性がより強いことが示されていた他の因子、すなわち「炎症」のサロゲートとしてよく取り上げられるIL 6などの炎症のマーカーの調査を含めることができないでした。したがって、免疫学的(およびその他の)変数をより広い範囲で検討することで、文脈に敏感な一貫性のない結果が得られにくくなるかもしれない。このような研究は現在進行中であり、最近発表されたStanford Clinical and Translational Research Unit Cohort [55]を含む。この画期的な研究では、ベースライン時と若年者および高齢者の免疫パラメータを分析するために「マルチオミクス」アプローチを採用し、9回の追跡調査で毎年再解析を行った。免疫関連遺伝子の発現を網羅したこのアプローチは、全生存期間と相関のあるより広範囲のパラメータの経時変化を捉えている。スウェーデンで行われた研究[56]では、より限定的なタンパク質レベルの解析が行われていたが、免疫シグネチャ(”IMM-AGE”)が出現し、その変化の速さはベースライン時の年齢とは無関係であり、その時点ですでに “事前にプログラムされていた “ことを示唆していた。これは、免疫システムが「プログラムされている」前に、主に「部族」病原体の曝露によって駆動されるローカル環境によって、思春期前にグループにローカルであるという考え方と一致している。Alpertらによってこの論文で取られたアプローチは、その年齢とともに変化する軌道が健康と生存のために重要であるかもしれないそれらの固定パラメータを同定し、ほとんどの場合、すでに以前の研究で同定されたそれらの要因として。これまでのところ、これらのシグネチャーの極めて重要性は、全く異なる集団であるFramingham Heart StudyにIMM-AGEを適用したところ、非常によく調査されたこのコホートにおいて、他の確立されたバイオマーカーよりも正確に死亡率を予測することができたことで証明されている[55]。さらに、IMM-AGEは、時系列年齢に関連する確立された「DNAメチル化時計」[57]とある程度相関していたが、全生存率との関連はメチル化年齢よりもはるかに近かった。この点では、追加のDNAメチル化時計、例えば年齢に関連した表現型と死亡率に訓練されたものを試験することは興味深いことであろう。

5. ワクチン接種に対する年齢の影響

前述のように、全死因死亡率、あるいは疾患特異的死亡率は明らかな臨床的転帰であるが、それ以外ではあまり有益な情報は得られない。罹患率は、虚弱性によって評価することが重要な代替手段であるが、議論の余地がある。あるいは、ワクチン接種への反応は、反応が悪いことが多い高齢者にとって非常に重要であり、非常に貴重なエンドポイントとなるであろう。高齢者のための感染症ワクチンの成功率を高めることは、この論文の準備中に現在猛威を振るっているSARS-CoV-2のパンデミック[58]によって明確に強調されているように、最も重要なことである。CD8+ T細胞は、ウイルスに感染した細胞を除去するために必要であるが、加齢によって最も影響を受ける細胞である。CD4+ Tヘルパー細胞[59]、抗体産生B細胞[60]、T細胞に抗原を提示するDC[61]、これが行われるリンパ節[62]も、高齢化した宿主では、すべてがある程度損なわれている。多くの研究では、その公衆衛生への影響が甚大であることから季節性インフルエンザに焦点を当てており、現在はもちろんSARS-CoV-2に焦点を当てている。ここでは、高齢者では一般的に効果が低いネオアンチゲンからの防御を目的としたワクチンと、効果的なアジュバントを投与すれば高齢者でも高い効果を発揮することができる、衰えた記憶反応を促進するワクチンとを明確に区別しなければならない。後者は、帯状疱疹に対する水痘帯状疱疹ワクチンであるShingrixの成功によって最も印象的に示されている [63]。しかし、新規暴露、特に現在のSARS-CoV-2のような新たに出現した病原体に対しては、高齢者の多くはナイーブT細胞プールが大幅に減少しているためにT細胞受容体レパートリーが狭くなっている可能性が高いため[64,65]、古い免疫系が新たな挑戦に直面しなければならない場合には、潜在的な「レパートリーの穴」が最大の問題の一つとなることが考えられている。これは、少なくとも動物モデルではそうであると思われるが[66]、実際には、ヒトでは驚くほどほとんど発表されていないが、私たちにも当てはまると思われる[67]。1つの研究では、黄熱病(YF)に対するワクチン接種に対する臨床的に関連した反応の結果を直接取り上げ、CD4+およびCD8+ T細胞反応の違い、およびDC機能の違いが低い抗体価と関連していることを示した[68]。この研究では、ナイーブT細胞が利用可能かどうかのサロゲートとして最近の胸腺移動(RTE)を測定し、その数が少ないと反応が低下することが示された。重要なことは、この研究は、ナイーブT細胞の数が少ないと、個人が以前に曝露されていなかった病原体との戦いに問題が生じるという予想される結果を支持するだけでなく、晩年の胸腺残基からの残留RTE出力に決定的な個人間差[69]があるかもしれないことを示唆していることである。

インフルエンザワクチン接種に対するドナー免疫年齢の影響は、多くの理由から解剖するのは複雑であるが、主に、異なる季節性のウイルス株の出現、および過去の暴露に応じて異なるレベルのT細胞記憶 [70] に起因する。さらに複雑なのは、レスポンダーまたは非レスポンダーの状態がどのように割り振られるかということである。現実的な理由から、これは通常、保護の程度を測定することによってではなく、ワクチン接種後の抗体価の変化という信頼性の低いサロゲートによって行われる。ある個人の中に既に高い抗体価が存在していても、それ以上抗体価を上げることができない場合があり、保護されているかもしれないが、その結果、その個人が「非反応者」に分類されることがある[71]。このことは、高齢者の反応能力に関する文献の矛盾の一部をすでに説明しているかもしれない-高齢者は実際には若年者と同様の反応を示したという最近の研究で指摘されているように[72]。しかし、保護には抗体反応と同様にT細胞を介した反応が必要であり、抗体レベルのみではなく、これらを測定した場合、共通の知見として、保護の可能性のあるT細胞反応を行える高齢者が少ないということが挙げられる。応答の失敗は、CMVに感染している人ではより可能性が高いかもしれない [73]。さらに、この点では、高齢者における蓄積されたCD8+記憶T細胞の多くは、おそらくCMV免疫サーベイランスを維持するための絶対的な要件の代償として、より強力な免疫病理学的効果を発揮する可能性がある。テロメアが短く、クローンの増殖能力がほとんどないこれらの後期分化型CD27-CD28-CD57+KLRG-1+CD8+T細胞の少なくとも一部は、実際には不適応であるかもしれない。「炎症を起こす」細胞[53]として、彼らは「炎症」の原因として普遍的に非難されている「老化関連分泌プロファイル(SASP)」に寄与する可能性がある(もちろん、生物学のすべてのものと同様に、長所と短所がある)。最後のポイントとして、“immunosenescence “とは対照的に “flammageing “とは何を意味するのかを考えてみるのは有益かもしれない。炎症性とは、通常、若年者に比べて高齢者に多く見られる血清中の炎症性因子のレベルがやや高いことを指する。免疫細胞と同様に、ほとんどのデータは全身循環から得られるものであり、したがってバイオマーカーに過ぎないことを念頭に置かなければならない。さらに、個人の全体的な状態を反映しているのは、プロ炎症性因子と抗炎症性因子のバランスである可能性が高い [74]。IL 6のような前炎症性サイトカインのレベルが高いと、免疫機能が阻害されるだけでなく、虚弱体質や死亡率[75]にも関連しており、世界的な免疫抑制を引き起こさずに炎症をブロックする努力が積極的に検討され、試験的に実施されている[76]。しかし、これらの因子と免疫との関係は明らかではない。それらの起源は、必ずしも免疫細胞や免疫細胞だけではないが、おそらくは、それらが、産生された非免疫細胞が産生するSASPの一部である可能性の方が高いだろう[77]。したがって、因果関係に焦点を当てると、免疫系を含む多くの、あるいはほとんどの臓器系における退行性変化の直接的な原因として、一貫して炎症を前景に置くことになる。後者はまた、狩猟採集者の条件の下で資源を保全するための重要なイベントであるかもしれない胸腺賦活によって課される妥協に直面している。適応免疫というエネルギー的に高価で信頼できない可能性のある味方と、幼少期に感染症から身を守る必要性との間の重要なバランスは、例えばアマゾンの子供たちの成長遅延と炎症状態との間に見られるように、ヒトの高病原体負荷に対処するためには代償を払わなければならないという知見によって例証されている[3]。

最後に、高齢者のワクチン接種に対する反応が悪くなるもう一つの理由として、加齢に伴う代謝、増殖、情報処理の全般的な鈍化が考えられるが、これは老化過程の一般的な症状であり、免疫系に特有のものではない。それにもかかわらず、若年者に比べて高齢者では免疫反応が遅く、治癒過程が長くなることが原因であり、その結果、免疫産生と回復能力(回復力)の低下の両方に寄与する可能性があり、最終的には加齢に伴う死亡リスクを増加させ、長寿を制限することになる[78]。

6. 結論

横断的研究で評価された免疫パラメータは、若年者と高齢者の間に複数の違いがあることが明らかになっている。動物を用いた研究や、ヒトを対象としたより限定的な縦断的研究から、これらの違いの多くは、実際に個人の年齢や環境に関連した変化である可能性が高いことが示されている。加齢に伴って明らかに変化する免疫シグネチャーの中には、虚弱体質やワクチン接種への反応などの重要な健康状態、そして最終的には死亡率と関連しているものもある。他の多くは、明らかに寿命にわたって暴露への適応の特徴であり、生物学的完全性を維持する上で肯定的な役割を果たし続けている。これらの多くは、評価された集団においてのみ有益であり、免疫マーカーにおける真に普遍的な年齢に関連した変化の探索は現在進行中である。これらが加齢過程そのものの反映として存在するかどうかは疑問の余地がある [79]。これまでのところ、これらの変化のほとんどは、末梢血ナイーブT細胞やその他の免疫細胞の数、割合、抗原受容体レパートリーの減少に限定されているようである。これは、思春期の胸腺侵襲と後世に残る胸腺機能の程度を反映しており、また、造血機能障害[80]や高齢者における有害な全身環境の定義が不十分であることも謎に包まれている[81]。多次元的な免疫シグネチャー[55]を生成し、複数の追加分野[82]をマーカーのコンステレーションに組み込むことは、最終的には、臨床的に関連性があり、異なる環境で異なる出生コホートにまたがって一般化可能であり、加齢に関連したと考えられる変化のいくつかを打ち消すために重要な複数の免疫系の代償メカニズム(例えば、恒常性増殖、記憶幹細胞、抗炎症メカニズム)に影響を与える免疫産生表現型「IMP」の開発につながる可能性がある。

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