加齢と加齢関連疾患の連続性　共通のメカニズム、異なる速度
The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates

慢性閉塞性肺疾患

加齢は、糖尿病、心血管疾患、動脈硬化、認知症、癌、COPDなどの多くの慢性炎症性疾患の主要な危険因子の一つであり、臓器や組織に様々な影響を与え、その機能や構造に影響を与える(68)。

肺の老化は、機能の低下、肺の炎症、ガストラップの増加、肺の弾性反動の喪失、遠位気腔の拡大によって特徴付けられる。これらの病的徴候はゆっくりと進行し、COPDの病徴でもある。実際、COPDの全体的な増加は、この病気が主に高齢者に発症し、有病率のピークが約65歳であることから、おそらく人口の高齢化に関係していると思われる（69、70）。COPDは、長期にわたる呼吸困難、気流不良、肺実質の破壊（肺気腫）を特徴とする閉塞性肺疾患である（71）。先進国におけるCOPDの主な原因は喫煙であるが、低開発国でも家庭の大気汚染、栄養不良、湿った住宅環境などにさらされた結果、発症する（72-74）。COPDのゆっくりと進行する気道閉塞、特に肺気腫は、加齢に伴う肺機能の正常な低下の加速を意味すると考えられる(75,76)。

最近の広範な研究（18,77）により、COPDには老化の特徴であるテロメア短縮、PI3キナーゼ-mTORシグナルの活性化、オートファジーの変化、ミトコンドリア機能障害、幹細胞の消耗、さらに低レベルの炎症と細胞および免疫の老化が多く存在することが指摘された。

COPD患者の白血球では、年齢層に関係なく、細胞老化（複製老化）や細胞死を引き起こすテロメア減少が報告されている(78)。さらに、肺気腫患者の肺実質細胞は、細胞の老化と炎症に関連した短いテロメアを示している（79,80）。14の研究のメタアナリシスでは、テロメアの長さとCOPDとの間に有意な負の相関が観察されている（81）。COPDにおけるこのテロメア短縮は、タバコの煙による酸化ストレスの増大がp21を活性化し、細胞の老化と炎症性サイトカインの放出の増加につながるためと考えられる(79)。COPDにおける細胞の老化は、肺細胞におけるp21CIP1/WAF1、p16INK4aなどの老化マーカーの発現の増強や老化関連β-ガラクトシダーゼ活性によって明らかである(82)。COPD患者の肺マクロファージもまた、老化マーカーを発現することがある（18）。さらに、COPDでは、炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6）、ケモカイン（CXCL8、CCL2）、MMP9など、老化細胞の分泌プロファイル（senescence-associated secretory phenotype：SASP）と定義される成分の発現が増加する（18）。前述のように、SASPは免疫老化と関連して、隣接する肺組織に、そしておそらく生体全体にも悪影響を及ぼす炎症性病変の重要な決定因子である(17)。

COPDの発症・進展には、自然免疫と適応免疫の両者の免疫老化と、それに伴う炎症が関与している可能性がある。最近、慢性的なタバコの煙にさらされた高齢のマウスにおいて、免疫系の活性化と炎症化が肺気腫の病態の加速に寄与し、炎症メディエーターの産生の増加による慢性肺組織の炎症が、COPDの発症を促すことが証明された（83）。

mTOR経路は、細胞の老化や加齢に重要な役割を担っている。実際、この経路を阻害すると、多くの生物種で寿命が延びる(84)。COPD患者の肺の上皮細胞では、PI3キナーゼ-mTORシグナル伝達経路が活性化されていることが証明されている。IGF-1/AKT/mTOR経路の活性化は、オートファジーを抑制するが、代謝、細胞周期進行、プログラム細胞死の中心的な制御因子であるFOXO転写因子の活性化も打ち消す(85)。FOXO3タンパク質の発現の低下は、喫煙者やCOPD患者の肺で証明されており、プロテオスタシスの損失とともに、栄養センシングの異常がCOPDの病因に寄与している可能性を示唆している（85,86）。プロテオスタシスには、ミスフォールドやダメージを受けたタンパク質を分解・除去する2つの中心的な機構、すなわちオートファジー-リゾソーム系とユビキチン-プロテアソーム系が関与している。これらの経路の障害は、多くの慢性加齢性疾患sを特徴づけるだけでなく、老化プロセスそのものでもある(87,88)。多くのデータは、ホメオスタシスとプロテオスタシスに関与する機構が加齢とともに崩壊し、アンフォールド、ミスフォールド、または凝集したタンパク質の蓄積を促進することを示している(89)。加齢に伴うユビキチン・プロテアソームシステムの低下は、プロテアソームサブユニットの発現低下やアセンブリの不十分・不適切、ミトコンドリアの機能不全によるATP利用率の低下によるプロテアソーム機能の低下など、様々な変化によるものである可能性がある。骨格筋をはじめとする多くの組織・臓器において、上記のような変化の結果として、誘導性サブユニットの増加が確認されている。この誘導は、構成的プロテアソームと免疫プロテアソームのバランスを変化させる代償機構であり、炎症による影響である可能性がある(90)。

また、ヒトの老化線維芽細胞でもプロテアソーム活性の低下が報告されている(91)。一方、心身ともに健康で加齢をうまく乗り越えてきた百寿者の線維芽細胞は、プロテアソーム活性、酸化タンパク質、プロテアソームサブユニットのRNAやタンパク質の発現が、若いドナーから得た培養物と同じレベルであることが示された。そのため、百寿者のプロテアソーム機能の維持は、彼らがうまく年を重ねるための重要な要因であることが示唆されている（92）。プロテオスタシス破綻のメカニズムが破綻すると、生物に有害な結果をもたらす可能性がある。例えば、プロテアソームシステムの破綻は、神経変性疾患（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）、心血管疾患（例：動脈硬化）、免疫系関連疾患（例：関節リウマチ）、皮膚の老化、癌、COPDなどの病態に関連している(93)。COPDでは、タバコの煙による酸化ストレスがヒストン脱アセチル化酵素などのタンパク質を変化させ、プロテアソーム系やオートファジーによる分解がうまくいかなくなる（94,95）。COPD患者ではプロテアソーム活性が低下しており、肺機能の低下と逆相関している(96)。さらに、タバコを吸う人の肺胞マクロファージは、損傷したタンパク質の蓄積、ミトコンドリア機能の異常、および細菌の除去の欠陥に寄与する可能性のあるオートファジーの欠損を示した（97）。肺気腫患者の肺組織でオートファジーのマーカーが増加している証拠があり、オートファジーが肺気腫のアポトーシスと肺胞破壊に寄与している可能性が示唆されている（96）。前述のようにCOPDではphosphoinositide 3-kinase-mTORシグナルの活性化を通じてオートファジーも障害され（98）、COPDにおける細菌の貪食の欠陥に寄与している可能性がある（99）。

COPDではミトコンドリア機能障害も見られる。特に、ミトコンドリアROS産生の増加とミトコンドリア数の減少は、本疾患の典型的な特徴である(100)。喫煙者の気道上皮細胞は、ミトコンドリアの構造と機能に変化を示し（101）、実際にCOPD患者の上皮細胞には、Parkin、phosphatase,and tensin homolog-induced protein kinase 1の発現増加などのミトコンドリアストレスのマーカーが存在する（102）。上皮細胞におけるこれらの変化は、IL-1β、IL-6、CXCL8などの炎症性サイトカインの分泌の増大を伴っている(101)。ミトコンドリアの変化と活性酸素の産生は、NLRP3インフラマソームを誘導し、慢性炎症性疾患におけるIL-1βとIL-18の分泌を促進する。転写因子peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator(PGC)-1αは、ミトコンドリア生合成とミトコンドリアROSの生成の重要な調節因子である。軽症のCOPD患者の上皮細胞で増加しているが、COPDの重症度が上がると徐々に減少する（103）。

最後に、老化現象の典型である幹細胞の疲弊もCOPDには存在する。気道上皮の分化に必要な基底前駆細胞は、実際にCOPD患者において再生能力の低下を示している(104)。