www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8912765/
オンライン公開 2022 Feb 24
マイケル・F・ホリック
目に見えない無生物の粒子-重症急性呼吸器症候群
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2,COVID-19）-が、自己増殖に狂奔し、我々の現代文明を屈服させたことは驚くべきことであった。しかし、現代医学とRNAワクチンの時代になっても、歴史は繰り返される。この2年間、ビタミンDの欠乏が感染症、罹患率、死亡率のリスクを高めることを証明する多くの論文が発表されているが、ほとんどの医療従事者や医療規制当局の耳には届いていない。
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紀元前1300年頃には、アケナテンは日光浴が生命を与えることを認めていた。その後、ヒポクラテスが医学的および心理学的な目的で日光療法を処方している。1822年にはスニャデッキが、1890年にはパームが、日光不足と骨の病気であるくる病との間に関連性を見いだした[1]。
同時に、1850年代にフローレンス・ナイチンゲールは、病院での健康増進の鍵として日光を挙げ、「直射日光、日光だけでなく、迅速な回復のために必要である」と書いている。1849年、CJBウィリアムズは、タラ肝油が結核の治療に有効であることを記録している[2]。
1903年、Neils Finsenは、電気アーク灯の集光、つまり太陽光が結核による醜い皮膚病の治療に有効であるという観察により、ノーベル賞を受賞した。
1921年、ヘスとアンガーは、ニューヨーク市の病院の屋上で太陽光を浴びた子供たちのくる病が劇的に改善されたことを報告した。紫外線とビタミンDを含むタラ肝油の抗くる病作用は、くる病にかかったネズミにタラ肝油または紫外線を照射したところ、同じように骨格に効果があったことから結びつけられた[1]。
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太陽光の照射に抗ラキチス作用と抗結核作用があることが判明したのと同時に、1918年のスペイン風邪患者がマサチューセッツ州のキャンプブルックスの外病院で直射日光を浴びて治療したところ、直射日光を浴びなかった患者より経過が良かったことが報告されている[3]。
スペイン風邪の死亡率と緯度および太陽紫外線照射を分析した結果、アメリカでは南緯度に比べて北緯度に住むと死亡リスクが50%以上上昇することが明らかになった[4]。このことは、ホープ・シンプソンが観察したこととも一致する。彼は、インフルエンザの流行には季節的な刺激があり、北緯と南緯では、日光浴からビタミンDがほとんど生成されない時期に、冬に発生のピークを迎えることを報告した[1,5]。
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日光によるビタミンDは、皮膚の直射日光や食事から自然に摂取され、肝臓で25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D, ビタミンDの状態を判断するための主要な循環型ビタミンD]に代謝される。25(OH)Dはその後、腎臓で活性型の1,25-ジヒドロキシビタミンD [1,25(OH)2D] に変換され、腸と骨でビタミンD核受容体 (VDR) と相互作用してカルシウムと骨の代謝を調節する役割を果たす [6]。
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ほとんどの細胞はVDRを持ち、免疫細胞を含む多くの細胞は25(OH)Dを1,25(OH)2Dに変換する能力を持っている。BおよびTリンパ球は、活性化されているときのみVDRを発現する。マクロファージ、活性化単球、樹状細胞は、微生物病原体に対する自然宿主防御を担う天然の殺ウイルス・殺菌ペプチドであるカテリシジンの産生など、その機能を調節するために1,25(OH)2Dを産生する [6,7,8]。
さらに、これらの細胞は1,25(OH)2Dを産生し、局所的に放出されて活性化Tリンパ球やBリンパ球、呼吸器上皮細胞のVDRと相互作用し、微生物病原体に対抗するための適応免疫反応の調節に役立っている。局所的に産生された1,25(OH)2Dは、SARS-CoV-19が呼吸器上皮細胞に侵入する能力を抑制する役割も果たすことができる。
これは、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の受容体である、膜結合型アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の発現を抑制することによって行われる。また、COVID-19の感染によりACE2の発現が低下し、その結果、アンジオテンシンIIが過剰に蓄積される可能性がある。アンジオテンシンIIの高濃度は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS)心筋炎、心筋傷害を引き起こす可能性がある[9,10]。
一方、レニンはタンパク質分解酵素であり、アンジオテンシンIIの正の調節因子である。1,25(OH)2D3は、レニンの放出を抑制することにより、アンジオテンシンIIの蓄積を防ぎ、アンジオテンシンIIの炎症促進活性を減少させることが動物モデルで示された。これは、ARDS、心筋炎および心傷害のリスクを減少させることにより、COVID-19に感染した患者において有益であると考えられる[10]。
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COVID-19以前の時代には、ビタミンDの補給が上気道感染症のリスクを減らすことが示されていた。25の無作為化比較試験のメタアナリシスでは、ビタミンDの補給は、プラセボと比較して、急性呼吸器感染症の発症から保護できることが示された（オッズ比 0.88; 95% CI: 0.81-0.96） [11]。 さらに、ビタミンDは、敗血症や重症の病気に起因する罹患率や死亡率を減らすための補助的な治療法として提案されているが、無作為化臨床試験ではさまざまな結果が得られている[12]。
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ビタミンDの状態の改善が、COVID-19に関連する感染性、罹患率および死亡率の減少に何らかの利益をもたらすかどうかについては、依然として激しい議論が続いている。ビタミンDの状態が高いほど、この致命的なウイルスに感染することが大幅に減少することを報告する観察研究および関連研究がいくつかある。
ある研究は、19万人以上のCOVID-19陽性患者を対象に行われたもので、あらゆる民族、40〜64歳の年齢層、米国50州すべての出身者を含んでいる。季節、緯度、性別、人種・民族、年齢層など、すべての人口統計学的要因を調整した多変量ロジスティックモデルを考慮した結果、SARS-CoV-2陽性と血清25（OH）D濃度は強くかつ逆相関することが結論された。
全人口において、25(OH)Dの血中濃度が50nmol/L（20ng/mL）未満の人は、75-85nmol/L（30-34ng/mL）の人と比較して、陽性率が54%高かった。感染リスクは、血清濃度が137.5 nmol/l (55 ng/mL)に達するまで低下し続けた[13]。
この観察は、インフルエンザを含む呼吸器系ウイルス病原体のリスクと血清25(OH)D濃度との逆相関を報告した既報の観察結果と一致する[14]。シカゴ、スペイン、韓国、イギリス、イスラエルで行われたいくつかのもっと小規模な研究はすべて、ビタミンDの欠乏がCOVID-19感染性の危険因子であることを報告している[8,14]。
また、これらの研究から認識すべき重要なことは、感染性の判定は、COVID-19の検査を受ける前12カ月以内に採取された血清25（OH）Dを持つ個人から選ばれたものであることだ。つまり、その期間中、血中濃度が比較的同じであった可能性が高いということだ。
このことは、ビタミンDが十分な患者は罹患率や死亡率が低いことを示唆する研究がある一方で、ビタミンDの薬物投与による介入研究ではプラセボと比較して有益性が見いだせなかったという、異なる観察を説明する一助となるかもしれない[8,15]。
Sealら[16]は、SARS-CoV-2検査が陽性であった4599人の退役軍人について報告している。退役軍人のうち9604人がCOVID-19で入院していた。人種/民族や貧困を含むすべての共変量で調整した後、25(OH)Dの血清濃度を37.5-150 nmol/L (15-60 ng/mL) に上げると、入院が23%減少し、死亡率が48%減少するという独立した逆量反応関係が有意であった。
これらの結果は、入院患者のうち74%が重度のCOVID-19を有しており、意識障害や低酸素症などの臨床転帰の重症化リスクが減少し、40歳以上では死亡リスクが51.5%減少したと報告したイランの小規模調査を含む他のいくつかの観察研究結果を裏付けるものである[17]。これらの観察結果は、CRPの有意な低下とリンパ球の割合の増加に関連していた。
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これらの研究は、内分泌学会 [18] が 25(OH)D 値が少なくとも 75 nmol/L (30 ng/mL) であると定義するビタミン D が十分にあることが、この感染性の高いウイルスによる感染力、罹患率、死亡率を大幅に減少させるという有力な証拠を示している。
これらの研究のほとんどは、25(OH)D濃度を最大150 nmol/L (60 ng/mL)まで継続的に高めると、これらの臨床パラメータにさらなる減少をもたらし続けることも示唆した[8,16,17]。
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極端に高用量のビタミンDを投与したいくつかのランダム化比較試験で、ほとんど効果が見られなかったことは、まったく予想外ではない。ビタミンD欠乏症の患者に高用量のビタミンDを投与することは、動脈から出血した傷口にバンドエイドを貼るようなものである。
ビタミンDが25(OH)Dに変換され、(b)この代謝物が免疫細胞内で1,25(OH)2Dに変換され、(c) 1,25(OH)2D がVDRと作用して自然免疫反応と適応免疫反応を促進するには時間がかかる。この間、ウイルスは急速に増殖し、免疫反応を圧倒する可能性がある。
しかし、ビタミンDが自然免疫反応と適応免疫反応を遂行する過程を早めるのに役立つ、一つの可能性がある。COVID-19で入院中の患者に25(OH)D3（カルシフェジオール）を投与してビタミンDの状態を急速に改善し、それによって免疫系にその免疫調節前駆体を迅速に提供することができる。
スペインの研究では、COVID-19の患者さんに入院時にカルシフェジオールを投与することの潜在的な利点を評価した。患者はすべて標準治療を受け、カルシフェジオールを標準治療のみと2：1の割合で無作為に投与された。彼らは、カルシフェジオールを投与された患者のうち集中治療室（ICU）入院を必要としたのはわずか2%であったのに対し、標準治療を受けた患者のうち50%がICUに入院したと報告した[19]。
イランで行われた二重盲検プラセボ対照試験では、血清中の25(OH)D濃度が75nmol/L未満（30ng/mL未満）の入院患者106人において、カルシフェジオールを投与した患者はプラセボ群と比較して入院、ICU期間、人工呼吸補助の必要性および死亡率が低い傾向にあったと報告されている。
また、カルシフェジオール投与患者の転帰の改善は、リンパ球数の割合が高く、炎症活性の低下の代替マーカーである好中球-リンパ球比が低いことと関連していることが観察された[20]。
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全体として、今日まで、ビタミンDの状態を評価する研究の大半は、COVID-19の時代にビタミンDが十分であることが、この感染症に関連する感染症および臨床合併症のリスクを減少させることを示唆している。また、カルシフェジオンによる入院時のビタミンD状態の急速な改善は、COVID-19患者の入院期間、ICU入室、死亡率の減少に役立つと考えられる。
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このことを考えると、COVID-19の治療の大きな進歩として歓迎されたモルヌピラビルの5日間投与で、入院期間が50%短縮され、しかもかなりのコストがかかったことが報告されている。一方、ビタミンD補給によるビタミンD充足の維持は、比較的少ないコストで、感染リスクを50%以上低減させ、本感染症による入院を減少させることができた。入院中のCOVID-19患者さんでは、ビタミンDが足りていれば、入院期間が短く、ICUへの入室もなく、退院できる可能性が高くなる。
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ビタミンDの充足度を維持するためには、内分泌学会のビタミンDに関する診療ガイドラインに従うことが合理的だ。ガイドラインでは、1歳までの乳児には400-1000IU、18歳までの小児には600-1000IU、すべての成人には1500-2000IUをそれぞれ推奨している。
体脂肪による希釈効果のため、ガイドラインは、BMI>30の成人がビタミンDを十分に摂取するには、2-3倍のビタミンDが必要であると推奨している[18]。これらの推奨は合理的であり、75-100nmol/L（30-40ng/mL）の範囲の25（OH）Dの血中濃度を達成するだろう。
それ以上の濃度を達成するためには、さらにビタミンDの補給が必要である。100IU摂取するごとに、25(OH)Dの血中濃度は約1.5-2.5nmol/L (0.6-1.0 nl/mL)上昇する[18]。したがって、内分泌学会が推奨する好ましい範囲の血中濃度を達成するには、成人で毎日4000～6000IUを摂取する必要がある。
100年以上前のスペイン風邪の流行時に推奨されたように、賢明な日光浴をし、食事とビタミンDのサプリメントで健康なビタミンD状態を維持することが、このCOVID-19の流行では賢明である。