キャッスルマン病の臨床スペクトラム
The Clinical Spectrum of Castleman's Disease

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キャッスルマン病

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3900496/

2012年7月13日オンライン公開。doi: 10.1002/ajh.23291

pmcid: pmc3900496
NIHMSID: NIHMS430497
PMID:22791417

概要

キャッスルマン病 (Castleman Disease:CD)は、稀な、あまり理解されていないリンパ増殖性疾患である。症状のスペクトラムと疾患の経過は広範であるが、この疾患の自然史を記述した大規模な研究はない。Mayo ClinicとUniversity of Nebraskaで評価された113人のCD患者の記録から、基本的な臨床データと検査データを要旨した。これらの変数が診断時からの全生存期間 (OS)に及ぼす影響を評価した。60人の患者が多中心性疾患を有していた。多中心性CD患者のうち、32%はPOEMS症候群の診断に十分な基準を有していた。全患者の2年、5年、10年OSは、92%、76%、59%であった。一変量解析で死亡の危険因子として同定された因子のほとんどは、POEMS症候群の診断基準と共分散しており、CDの4つのカテゴリー、すなわち(5年OSとともに)以下の概念を支持するものであった。1)単中心性(91%)、2)POEMS症候群の骨硬化性変異を伴う多中心性CD(90%)、3)POEMS症候群のない多中心性CD(65%)、4)骨硬化性病変のないPOEMS症候群の多中心性CD(27%)である。私たちは、CDが単純な予後因子によって鑑別可能な疾患のスペクトラムであることを示し、さらなる研究の枠組みを提供するものである。

キーワード キャッスルマン病、骨髄腫、リンパ腫

はじめに

1954年、Castleman博士は、生殖細胞中心が退縮したリンパ濾胞の冗長性と、濾胞および濾胞間領域での内皮過形成を伴う著しい毛細血管増殖を特徴とする局所縦隔リンパ節腫脹を有する2名の患者について初めて報告した(1)。) 現在キャッスルマン病と呼ばれているこの病態は、低色素性貧血、高ガンマグロブリン血症、および骨髄の形質細胞症を伴うことがすぐに判明し、この特徴はCDに関与する孤立性腫瘤の外科的切除後に通常治癒した)。1960年代末から1970年代初頭までに、現在使用されている組織学的記述法について説明し)、改良した)ヒアルロン血管型、プラズマ細胞型および混合型がある。このうち、形質細胞型は、貧血や高ガンマグロブリン血症に加え、B型症状を呈しやすいことが指摘されている)。

その後、ヒアルロン酸血管型と形質細胞型の違いや、単心型(単巣型、限局型)と多心型(多巣型、全身型)のそれぞれの関連性が認識され、単心型は随伴症状が少なく、多心型はより複雑な経過をたどることが明らかになった,)。

1985 年 Lachant らは後天性免疫不全症候群 (AIDS)の患者 2 例に多中心性 CDを発症し、その後カポジ肉腫を発症したと報告した)。1995年、Soulierは31人の多中心性CD患者におけるヒトヘルペスウイルス8 (HHV-8、別名カポジ肉腫ウイルス)の発生率を報告した)。検査したヒト免疫不全ウイルス (HIV)陽性患者のうち14人はすべて患部リンパ節にHHV-8を有していたが、一方でHIV陰性の多中心性CD患者のうち7人はHHV-8の存在を認めている。他の研究者は、ほぼすべてのHIV陽性CD症例がHHV-8を含んでおり、HIV陰性の多中心性CDのほぼ半数がHHV-8陽性であることを確認している)。

循環型サイトカインの過剰産生は、CD)とその姉妹症候群であるPOEMS症候群(末梢神経障害、内臓肥大、内分泌障害、モノクローナル蛋白、皮膚変化)の病因と症状に関与しているとされている(16-18)。) インターロイキン6 (IL-6)は、CDの腫瘤を除去するとIL-6濃度が急激に低下し症状が消失する、) IL-6受容体抗体による治療で症状や徴候が緩和する、,) マウスでIL-6の過剰発現により多核性CDと同様の表現型を示す、などの3つの観察結果から多くの患者のCDの病態に関係している).

現在、CDの予後予測および管理に関する最新技術は存在しない。2施設113例のレトロスペクティブな解析により、臨床、検査、病理学的パラメータを評価し、明確な予後サブセットを定義した。

メソッド

患者

患者はMayo Clinic (n=87)とUniversity of Nebraska (n=26)の病理およびリンパ腫データベースで同定された。CDまたは血管毛包性リンパ節過形成の診断があり、中央審査に利用可能な組織であることが参加資格の条件であった。最終フォローアップが1年以上前の患者と連絡を取るよう努力した。追跡不能となった患者の死亡を記録するために、Social Security Death Indexが使用された。臨床データと検査データは、Mayo ClinicのML、TMH、JC、KR、ADとUniversity of NebraskaのJOAによって抽出され、レビューされた。

臨床的特徴の要旨と解析には、年齢とその有無が含まれる。B 型症状、呼吸困難、内臓肥大、乳頭腫、神経障害、腎臓疾患、硬化性骨病変、POEMS 症候群の併存基準,)、自己免疫現象 (例えば、自己免疫溶血性貧血や血小板減尐症)の有無など。B症状は、体重減少(過去6カ月間の体重が10%減少)、発熱、寝汗と定義した。末梢神経障害、皮膚変化、脾腫、触知可能な腫瘤などの身体所見は、主治医の文書に従って集計された。以下の条件のいずれかを満たす場合、患者は末梢神経障害を有するとみなされた。1)末梢神経障害の診断がカルテに記載されている、または、2)有意な下肢の知覚異常、感覚異常、または麻痺のベースライン報告がある。症状や徴候の記載がない場合は、その所見がないものと分類した。血管外過負荷には、末梢浮腫、腹水、胸水、心嚢液貯留の記載があるものを含む。検査が行われなかった場合、その所見は存在しないものとして分類された。例えば、ある患者で骨X線写真や身体CTが行われなかった場合、その患者は骨病変や非触知リンパ節腫脹がないものとしてコード化された。患者は、単中心性(リンパ節腫脹の部位が1つ)または多中心性(1cm以上のリンパ節領域を持つ)に分類された。治療に対する臨床的反応は、治療医の文書による標準的なリンパ腫反応基準によるものであった。評価された臨床検査は、全血球数、クレアチニン、血清アルブミン、アルカリフォスファターゼ、AST、沈降速度、およびC反応性蛋白であった。HIV検査は25人(1人陽性)しか受けられなかったので、審査員は、記録された危険因子(ハイリスクな性行為)やHIV/AIDSの他の症状 (AIDSを定義する病気)に注意深く注意を払った。検査を受けなかった患者には、AIDSと一致する病歴やその後の経過をたどったものはなかった。患者は、発表された基準に従って、要旨作成者によってPOEMSに分類された。) すなわち、クローン性形質細胞障害、末梢神経障害、および少なくとも1つの他の主要な特徴-キャッスルマン病、骨硬化性骨病変、血管内皮増殖因子上昇-と少なくとも1つの小さな特徴-内分泌障害、内臓腫脹、古典的皮膚変化、乳頭腫、血管外負荷、血小板増加、赤血球増加-はPOEMS症候群の診断に必要であった。

サンプル

患者の診断用リンパ節は1948年3月30日から2002年6月18日の間に生検された。症例の時間別分布は、1970年以前:4例、1970年から1979年:10例、1980年から1989年:29例、1990年から1999年:59例 2000年から2002年:11例であった。リンパ節標本は、Castleman and Kellerの方法に従って、Mayo ClinicとUniversity of Nebraskaの専門の血液病理医が検討した)。病理標本は、ヒアルロン酸血管型、形質細胞型、混合型に分類された。

統計手法

病理学的変異、病変の範囲、末梢神経障害、骨硬化性病変、POEMS症候群の併発、HIV感染の有無に基づく群間差は、二項変数についてはFischerの正確検定で、連続変数についてはクラスカル・ワリス検定で決定された。診断時からの全生存期間 (OS)に対する変数の影響は単変量解析で評価し、その有意性はlogrank統計量に基づいて決定された。OSに関連して分析された変数は、疾患の中心性(限局型対多中心性)、病理学的変異、共存するPOEMS症候群、診断時年齢、血清アルブミン、血小板数異常、内臓肥大、末梢神経障害、硬化性骨病変、呼吸困難などであった。さらに、骨硬化病変のある患者とない患者、神経ある患者とない患者、POEMS症候群のある患者とない患者、単心疾患と多心疾患の患者など、既知の異なる自然歴に基づく患者サブグループについて生存解析を実施した。変数間の共依存性から、患者特性を示すのに便利な4群分類システムを採用した。すべての統計解析は、SASまたはJMPソフトウェアパッケージ (SAS、Carey、North Carolina)を用いて行った。

結果

113名の患者のうち、48%が男性であった。年齢中央値は43歳(範囲4.2〜78歳)であった。47%が男性であった。全体として、60人(53%)の患者が多中心性CDであった(図1A)。組織型別では、形質細胞型が54人、ヒアルロン酸血管型が54人、混合型が5人であった。ヒアルロン酸血管型の患者は限局型であることが多く、一方、形質細胞型は多中心性であることが多かった。3人の患者は10歳未満で、いずれも限局型のヒアルロン酸血管病変であった。モノクローナル蛋白の検査は、54人の患者だけに行われた。このうち29人が単クローン性蛋白を持ち、限局型群で3人、多中心性群で26人が記録された。これらのうち4人を除いてはすべてラムダ制限であった。

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図1
組織型、病変範囲、臨床的特徴の相互関係

A.組織学と病変の範囲との関係。

B.疾患範囲、POEMS症候群、骨硬化性骨病変、末梢神経障害との関連性骨硬化性骨病変を有する患者はすべてPOEMS症候群を有し、定義によればPOEMSを有する患者はすべて末梢神経障害を有するが、末梢神経障害を有する患者の3分の1はPOEMS症候群を有していない。

MCD、多中心性キャッスルマン病、UCD、単中心性キャッスルマン病。


多中心性CDの患者では、単中心性と比較して、ベースラインの特徴に違いがみられた(表1)。多中心性CDの患者は、高齢で、B-症状、触知可能な疾患、末梢神経障害(図1B)、血管外容量過多(すなわち、浮腫、腹水または胸水)、POEMS症候群の併存、骨硬化の記録、貧血、白血球増加、血小板増加、高沈降速度、高ガンマグロブリン血症、低アルブミンおよび高クレアチニンがより多くみられた。神経障害は運動性よりも感覚性のものが多くみられた。POEMS症候群とCDの間には相互関係があるため、多施設共同群はベースライン特性に基づいてさらに3群に区分された。POEMS症候群の診断に十分な特徴は、全体で20人の患者に認められた–多中心性疾患19人(34%)、単中心性疾患1人(2%)である。これらの患者のうち9人は、POEMS症候群の診断に必要な3つの主要基準(それぞれ第1第2第3の基準は末梢神経障害、モノクローナル蛋白、CD)のみを有していたが、11人は第4の主要基準として硬化性骨病変を有していた) この20人のグループの中で、硬化性骨病変が確認された患者とされなかった患者の間のベースライン特性の唯一の相違点は、硬化性骨病変がある患者は内分泌疾患を有する傾向が強く、その結果POEMS症候群の診断と矛盾しなかったことである。

表1 ベースラインの特徴*。

UCD (n=53) OSM POEMSを伴うMCD(n=10) MCD、POEMSなし(n=41) MCD、POEMS、OSMなし(n=9) P† P‡

% Median (range) % Median (range) % Median (range) %
年齢、年 34 (4-74) 38 (32-67) 51 (16-78) 49 (34-61) <0.001 ニューサウスウェールズ <0.001
性別、M 43 60 49 44 ニューサウスウェールズ ニューサウスウェールズ ニューサウスウェールズ
PVC 19 100 76 89 <0.001 ニューサウスウェールズ <0.001
B症状 11 60 49 22 <0.001 ニューサウスウェールズ <0.001
呼吸困難 11 30 24 22 0.09 ニューサウスウェールズ ニューサウスウェールズ
オルガノメガリー 0 30 29 44 <0.001 ニューサウスウェールズ <0.001
ニューロパチー 6 100 20 100 <0.001 <0.001 <0.001
内分泌異常 8 67 6 12 ニューサウスウェールズ <0.001 <0.001
皮膚の変化 0 70 10 44 <0.001 <0.001 <0.001
EVO 9 60 34 56 <0.001 ニューサウスウェールズ <0.001
追加情報 0 30 0 12 ニューサウスウェールズ 0.01 <0.001
硬化性病変 2 100 0 0 0.01 <0.001 <0.001
血小板数(×109/L) 264 (106-500) 462 (202-929) 315 (19-807) 607 (160-1042) 0.007 0.003 <0.001
アルブミン(g/dL) 4.2 (3.4-5.2) 3.6 (3.2-4.1) 3.4 (1.3-4.7) 3.4 (2.5-4.1) <0.001 ニューサウスウェールズ <0.001
ヘモグロビン(g/dL) 13 (8.1-16.8) 13.8 (10.6-15.6) 11.2 (6.9-16.9) 14.6 (9.3-16.7) 0.02 0.002 <0.001
WBC(×109/L)の場合 6.0 (3.8-22) 2.0 (4.0 -11.5) 8.1 (2.5-65) 8.0 (5.7-18.6) 0.02 ニューサウスウェールズ 0.08
ESR、mm/分 7 (1-139) 20 (4-130) 50 (1-147) 31 (1-86) <0.001 0.06 <0.001
クレアチニン、mg/dL 0.9 (0.6-5.0) 1.0 (0.8-1.3) 1.2 (0.6-4.1) 1.2 (0.8-2.2) 0.01 ニューサウスウェールズ 0.07
HIV検査済み 11 40 34 22 0.007 ニューサウスウェールズ 0.03
アイハ 2 0 12 0 ニューサウスウェールズ ニューサウスウェールズ ニューサウスウェールズ

AIHA、自己免疫性溶血性貧血、ESR、赤血球沈降速度、EVO、血管外容量過多、HIV、ヒト免疫不全ウイルス、MCD、多中心性キャッスルマン病、PCV、プラズマセル変種、UCD、単中心性キャッスルマン病

*ヘモグロビン 103、白血球 103、血小板 93、ESR 70、ガンマグロブリン 66、アルブミン 82、クレアチニン 58
UCDとMCDの
2.多施設共同CD3群共通
§全4グループ共通


37人の患者が死亡した。生存している患者の追跡調査の中央値は5.8年であった。全患者の2年、5年、10年生存率は、92%、76%、59%であった。単変量解析におけるベースラインの有害危険因子(表2)は、診断時年齢、呼吸困難、末梢神経障害、内臓肥大、形質細胞変異型組織(図2A)、多中心性疾患(図2B)、血清アルブミン低下、高または低血小板数のいずれかとなった。B症状や血管外容量過多の有無は予後を決定するものではなかった。単心型と多心型の5年全生存率はそれぞれ91%と65%であった。

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図2
全生存期間のKaplan meier推定値

群間差はlog-rankで算出した。

A.組織型別ではヒアルロン酸血管型、形質細胞型、混合型の5年OSは、79%、70%、100%。

B.病変の範囲別単心、多心の5年全生存率はそれぞれ91%、65%である。

C.単核性キャッスルマン病患者におけるPOEMS症候群、骨硬化性骨病変、末梢神経障害の併存によって。骨硬化性骨病変を伴うPOEMS症候群の患者1名と、POEMSを伴わないが末梢神経障害を有する患者2名の追跡調査は限定的である。

D.多中心性キャッスルマン病患者におけるPOEMS症候群、骨硬化性骨病変、末梢神経障害の併存によって。POEMS症候群の骨硬化性病変を有する10名の5年全生存率は90%、骨硬化性病変を有しないPOEMS症候群の9名は27%、POEMSを有しない41名の末梢神経障害を有する(n=8)または有さない(n=33)患者はそれぞれ51%と65%であった。この2つのグループを合わせた5年OSは65%であった。

表2

全生存期間の一変量予後因子、Cox回帰モデリング

全員 (n=113) ユニセントリック(n=53) 多施設型(n=60)
RR (95%CI) p RR (95%CI) p RR (95%CI) p
年齢(10代別) 1.7 (1.3-2.1) <0.001 1.5 (0.9-2.5) 0.1 1.6 (1.2-2.1) <0.001
多中心性疾患 4.7 (2.1-12.8) <0.001 エヌエー エヌエー エヌエー エヌエー
形質細胞変異株 1.8 (0.9-3.8) 0.08 イベントなし エヌエー 1.1 (0.4-2.6) 0.8
オルガノメガリー 3.3 (1.5-6.7) 0.003 エヌエー エヌエー 1.9 (0.9-4.0) 0.1
末梢性ニューロパチー 2.1 (1.1-4.1) 0.03 イベントなし エヌエー 0.9 (0.5-2.4)* 0.7*
ポエムズ症候群 1.6 (0.8-3.2) 0.2 ポイント数が少なすぎる エヌエー 0.9 (0.4-1.9)† 0.8†
硬化性骨病変 0.5 (0.1-1.4) 0.2 ポイント数が少なすぎる エヌエー 0.3 (0.1-0.8) 0.01
血小板数の異常‡。 3.2 (1.6-6.7) 0.001 4.0 (0.2-43) 0.3 2.0 (0.9-4.5 0.07§
血清アルブミン(逆数) 2.2 (1.4-3.5) 0.001 4.0 (0.8-28) 0.1 1.7 (0.9-2.9)# 0.09#
呼吸困難 2.6 (1.2-5.0) 0.01 4.9 (0.8-29) 0.08 1.7 (0.8-3.6) 0.2

RR, リスク比; 95%CI, 95%信頼区間; NA, 該当なし; pts, 患者数

*硬化性骨病変を有する患者10名を除くと、末梢神経障害はRR 2.1 (95%CI 1.0-4.6), p=0.05と境界有意になった。
硬化性骨病変を有する10例を除くと、POEMS症候群はRR 2.5 (95%CI 1.0-5.6), p=0.05と有意であった。
2.血小板数が確認できたのは75%のみ
§硬化性骨病変を有する患者10名を除くと、血小板数の異常がより有意で、RR 1.5 (95%CI 1.1-5.6, p=0.03)
#硬化性骨病変を有する患者10名を除くと、血清アルブミンはRR 1.4 (95%CI 0.7-2.4), p=0.2と、もはや有意ではなかった。


単心病53例では、呼吸困難のみが有害危険因子として境界的に有意であった(表2)。これらの患者が享受した優れた全生存率は、図2Cに見られる通りである。末梢神経障害(n=2)と硬化性骨病変(n=1)のいずれも、単中心性患者の全生存に影響を及ぼさないようであった。当初の解析では、臓器腫大は患者を多中心性CDと分類するには不十分と考えられた。しかし、臓器腫大を伴う単中心性と思われるこれら4人の患者の死亡相対リスクは、臓器腫大を伴わない限局型患者と比較して11.8(95%信頼区間2.3-54)であり、すべての解析が多中心性疾患診断に十分という定義で再実行された。これらの結果が示されている。

多中心性 CD 患者 60 例では、年齢、硬化性骨病変、血小板数異常、血清アルブミン低値がすべて危険因子であった。硬化性骨病変は、死亡のリスク比が0.3(95%CI 0.1-0.8)であり、保護的であるように思われた。私たちの多施設共同CD集団は、POEMS症候群の骨硬化性骨髄腫変異株患者を過剰に含んでいるのではないかという疑問が生じたため、同定された骨硬化性病変を有する10例の患者を除いて一変量解析が繰り返された。結果は、いくつかの例外を除き、同等であった。硬化性骨病変のない50人の多発性硬化症CD患者について、POEMS症候群(非骨硬化性変異株)の存在は、死亡の有意なリスクと関連していた(図4D)-相対リスク2.5,95%CI 1.0-5.6) p=0.05.末梢神経障害も単変量解析では境界リスクであり、低アルブミンはもはや有意ではなかった。POEMS症候群、末梢神経障害、硬化性骨病変の間の相互作用を図2Dに示す。POEMS症候群の骨硬化性病変を有する10名の5年全生存率は90%、骨硬化性病変を有しないPOEMS症候群の9名は27%、POEMSを有しない41名の末梢神経障害を有する(n=8)または有さない(n=33)患者はそれぞれ51%と65%であった。これらの結果から、私たちは患者を説明するための4グループ分類を考えることにした(表1)。多変量解析では、この分類は診断時年齢(p<0.001)と共に有意性を保った(p<0.001)。

血小板数は、多中心性CD患者におけるもう一つの興味深い変数であった。正常範囲以上(n=22)または以下(n=8)の血小板数は、いずれも予後不良を予測させた。血小板数が正常、低、高の場合の5年OSは、69%、50%、55%であった。血小板数と3つの多中心性CD群との間には、POEMS症候群が提示の一部であった場合、血小板数が最も高いという関係があった(表1)。

HIV検査は25人のみで行われ、1人を除いて全員が陰性であった。検査群と非検査群の統計的有意差は、検査群では多中心性疾患(69%対44%、p=0.02)、神経障害(50%対20%、p=0.004)、B徴候(50%対24%、p=0.02)、高白血球数(8.0細胞/uL対6.2細胞、p=0.01)が高いことだけであった。検査対象者の生存率は、非検査対象者に比べて優れていなかった(データは示していない)。

その他の関連疾患としては、腎臓病(n=6)、血栓症(n=6)、免疫性血小板減少性紫斑病(n=5)、自己免疫性溶血性貧血(n=3)、閉塞性気管支炎(n=2)、腫瘍随伴性天疱瘡(n=1)およびAAアミロイドーシス(n=1)であった。多中心性疾患の患者はこれらの疾患、特に腎臓疾患を有することがより多かった。7人の患者が悪性リンパ腫を有していた。多中心性CDの5人はその後リンパ腫を発症した:びまん性大細胞リンパ腫(n=2)、複合リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、退形成性形質細胞腫であった。他の2人の患者は、ヒアルロン酸血管性CDと診断される前にホジキン病を患っていた。

治療情報が得られたのは103名であり(図3)、そのうち10名はフォローアップが2カ月以下であった。14%(103人中14人)が初回観察であった。単心型CD患者の80%(46人中37人)は手術で治療され、89%(37人中33人)が完全奏効または部分奏効を達成した。単中心性の両患者は、少なくとも何らかの奏効を示した。30人の多中心性CD患者が初期治療としてプレドニゾンで治療され、そのうちの17人が臨床的な改善を得た。一次治療として、多中心性 CD 患者の1 人だけがアントラサイクリン系治療を受け、奏効した。低用量アルキル化剤(シクロホスファミドまたはクロラムブシル)を用いた治療は、多中心性CD患者6人中5人に有効で、最初の細胞毒性療法として選択された。2人の患者はインターフェロンベースの治療を受けたが、反応に関する情報はない。多中心性CD患者5人のうち、前もって放射線治療を受けた3人のみ奏効に関する情報を入手できたが、その全員が奏効した。一次治療以外の治療法としては、アルキレーター系化学療法(n=5)、アントラサイクリン系化学療法(n=2)、インターフェロン(n=2)、リツキシマブ(n=1)などが行われた。

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図3
治療法の決定と結果

A.単中心性、多中心性に基づく初期治療

データ欠損のため、単心症例は46例(欠損7例)、多心症例は57例(欠損3例)となっている。

B.病変の程度に応じた初期治療への反応性

使用された一次化学療法レジメンは、シクロホスファミド/プレドニゾン(n=4)、クロラムブシル/プレドニゾン(n=2)、シクロホスファミド/ビンクリスチン/ミトロキサントン/プレドニゾン(n=1)、インターフェロン/プレドニン(n=2;データは示されていない)だった。

考察

この報告では、Mayo ClinicとUniversity of NebraskaのHIV陰性のCastleman病患者を対象に、60年にわたる経験をもとに、ベースラインの特徴、治療の選択、転帰を説明したものである。この研究の主な限界は、後方視的研究に特有の不完全な検査と報告、および症例が把握された期間である。20世紀の大部分には、末梢血幹細胞移植を伴う大量化学療法、リツキシマブ、アニットインターロイキン-6治療戦略などの近代的治療法はCDに利用できなかった。これらの制約にもかかわらず、私たちは将来の前向き研究の基礎となるべきいくつかの重要な観察を行っている。

本研究で最も興味深かったのは、POEMS症候群の基準を満たした患者において、骨硬化性骨病変の有無によって生存期間に差が生じたことである。POEMS症候群と骨硬化性骨病変を有する患者が最も予後が良く、骨硬化性骨病変を有しないPOEMS症候群の患者が最も予後が悪いという結果であった。POEMS症候群を伴わない多中心性CD患者の全生存率は、この両極端の間にあった。1970年代からCDとPOEMS症候群の併発が報告されているが,,,)、私たちのCD患者113例のうち18%(および多中心病患者の32%)が、POEMS症候群の併発を診断するのに十分な基準を有していた。末梢神経障害だけでは、POEMS症候群の非骨硬化性亜型と関連しない限り、死亡の危険因子とはならなかった。また、CDが末梢神経障害を伴う場合、浮腫と末梢循環障害が最も一般的に観察される全身性異常であることを示した者もいる,,) これは、現代の基準によれば、診断されていないPOEMS症候群を示す可能性がある。POEMS症候群の文脈では、骨硬化性病変がないことが有害な特徴であるとされてきたが)、CDにおける問題は扱われていなかった。私たちや他の研究者は、以前から末梢神経障害が予後を悪くすると推測しており,)、今回のデータはその仮説を強く支持するものである。多中心性疾患、形質細胞変異株、末梢神経障害、内臓肥大、低アルブミン、血小板数異常など、一変量解析で危険因子と同定された因子のほとんどがPOEMS症候群と共分離し、CDの4分類という概念を支持している。1)単中心性、2)POEMS症候群の骨硬化性変異を伴う多中心性CD、3)POEMS症候群を伴わない多中心性CD、4)骨硬化病変を伴わないPOEMS症候群を伴う多中心性CDである。このシステムは、一般的に限局型疾患の患者は予後が良好であるという私たちや他の研究者による観察を支持し)、どの多中心性患者が良好なのかを明らかにするのに役立つ,).

多中心性患者は高齢で、形質細胞変異型が多く、症状が出やすいという観察結果は、新しいものではない。,,,,,) 病変範囲と組織型に不一致があった 19 例の患者については、画像診断が限られている患者集団であったが、疾患の経過は組織型よりも範囲によって決定された。さらに、本研究は、肝腫大または脾腫大のいずれかを有するCD患者をどのように分類すべきかを明らかにするものである。生検による証明がなくても、臓器腫大の存在は、特にCDの組織学が脾臓で報告されていることから、患者を限局型ではなく多中心性疾患であると分類するには十分である)。Shinらは、多中心性CD患者27人のシリーズで年齢と脾腫の存在が最も予後を左右する臨床変数であることを示している) POEMS症候群傘を用いた私たちの合成モデルはこの特性を捉えている。

CDは、リンパ腫や他の自己免疫疾患のような他の疾患を伴うことが少なくない,,)。私たちの患者のうち7人は、経過中にリンパ腫に罹患した。免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、腎臓病、閉塞性気管支炎、血栓症は、それぞれ5%以下の患者しか罹患していない。

この大規模なコホートは、治療の選択肢と結果に関するレトロスペクティブな概要を提供し、tocliuzumabやsiltuximabのようなインターロイキン6またはインターロイキン6受容体に対する刺激的な抗体を用いた臨床試験における層別化に役立つと考えられる) 私たちのシリーズでは、手術は単中心性に対する治療の選択肢で、患者の90%以上に優れた結果が得られた。プレドニゾンおよび/または化学療法は、多中心性CD患者に対して選択される最も一般的な治療法であった。以前報告されたように、低用量化学療法(主に非アントラサイクリン系)はプレドニゾンよりも高い奏効率を示した,,,)。興味深いことに、非全身療法は6例中5例で良い結果をもたらした。このシリーズでは、症例確認の時間枠を考えると、自家幹細胞移植を伴う大量化学療法を受けた患者はいない,)。この治療法の省略にもかかわらず、この患者集団における治療戦略として無視できない,,) 自家幹細胞移植を伴う大量化学療法は、多くの人がPOEMS症候群の患者に対する選択治療であると考える。

結論として、CD患者を評価する際、HIVの有無を別にして考慮すべき最も重要なパラメータは、疾患の範囲、すなわち限局型疾患と多中心性疾患である)。私たちは、ほとんどの患者のHIV感染状況を把握していなかったが、検査を受けた患者は、そうでない患者と比較して良い結果を示さなかった。このことは、私たちの研究セットがHIV感染患者を豊富に含んでいなかった可能性が高い。多中心性CDの患者は、末梢神経障害の有無について質問されるべきである。神経障害症状がある場合、患者は血清の免疫固定法でモノクローナル蛋白のスクリーニングを受けるべきであり、骨は骨硬化性病変のスクリーニングを受けるべきである。CT 画像のデジタル保存の時代には、脊椎と骨盤のスクリーニングのための骨窓が容易に評価可能である。この研究のレトロスペクティブな性質から、これらの患者の神経障害のタイプを明らかにすることはできなかったが、個人的な経験から、CDで見られる末梢神経障害は一般的に微妙で、運動よりも感覚的なものが多いという見識が得られている。インターロイキン-6、血管内皮増殖因子、血沈、フィブリノゲン、ヒトヘルペスウイルス8、C反応性蛋白、血清免疫グロブリン遊離軽鎖などの検査がCDに果たす予後の役割は、本研究では評価することができない。しかし、本論文は、POEMS症候群の骨硬化性変異を伴う単中心性から多中心性CDまでの異種疾患間のスペクトラムと関係をさらに明らかにし、患者の治療とその背後にある病因の理解の両方に役立つことを期待している。

謝辞

ADは、National Cancer Institute、Robert A. Kyle Hematologic Malignancies Fund、The JABBS Foundation、The Predolin Foundationからの助成金CA91561 (A.D)によって一部支援されている。

著者名と利益相反に関する声明

利益相反はない。ADとTMHはOrtho Biotech社から臨床試験に関する資金援助を受けている。

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