中枢神経系への血液脳関門と経鼻薬の送達

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

血液脳関門毒性学・薬理学
The blood-brain barrier and nasal drug delivery to the central nervous system

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25785753/

 Mar-Apr 2015

要旨

背景

血液脳関門(BBB)は、中枢神経系(CNS)を一般循環から分離し、脳機能に不可欠な分子の選択的輸送を促進する非常に効率的なシステムである。しかし、このバリアはまた、全身的に投与される治療薬の脳への分布を制限しているため、脳障害の治療に利用できる薬剤の数が限られている。これまでにいくつかの薬物標的化戦略が開発され、BBBをバイパスする試みが行われてきたが、脳への到達に十分な効果があることが証明されたものはなかった。

方法

本研究の目的は、これらの中枢神経系への薬物投与戦略を概説することである。

結果

化学的輸送システムや生物学的輸送システムなどの非侵襲的な薬物送達方法は、実現可能なプラットフォームとは言えないが、ほとんどの薬物については、静脈内または経口投与後に脳組織内で治療レベルを達成することはまだ不可能であり、より高力価またはより高濃度の用量を使用すると、重篤な毒性の副作用を引き起こす可能性がある。カテーテルを介して中枢神経系への直接の髄腔内薬物送達もまた、いくつかの問題を提示している。経鼻内薬物送達は、嗅覚経路に沿って脳脊髄液(脳脊髄液)コンパートメントに直接輸送されるため、代替方法の可能性があるが、この研究の結論には議論の余地がある。鼻とくも膜下腔の間の唯一の障害物としての鼻粘膜外科フラップの使用に基づいて確立された頭蓋骨ベースの手術再建技術を使用した内視鏡的経鼻手術手順は、中枢神経系への経鼻薬の吸収を増加させるための潜在的な解決策として登場している。

結論

BBBを横断する新しい技術を開発するための広範な努力にもかかわらず、どれも脳への到達に十分な効果があることが証明されていないが、副作用を最小限に抑え、内視鏡的粘膜移植技術は新たな可能性を提供している。
(Am J Rhinol Allergy 29, 124 -127, 2015; doi: 10.2500/ajra.2015.29.4149)

はじめに

中枢神経系(CNS)の疾患は非常に多く、世界の医療システムに大きな影響を与えている。

米国だけでも2,000万人以上の患者が罹患しており、年間4,000億ドル以上が治療と慢性ケアに費やされている1,2。脳腫瘍、脳症、神経変性疾患などの神経疾患を持つ患者の入院、長期にわたるケア、死亡率の指標は、すべての種類の全身性がんや心臓病を上回っている3,4。これは、米国だけで年間0.5兆ドルものアルツハイマー病の治療費がかかることになる5-8。

しかし、神経医薬品市場は、積極的な研究が行われており、製薬業界の最大のセクターになる可能性を秘めているにもかかわらず、神経疾患や精神疾患の治療に利用できる薬剤の数は限られている。治療法の開発が困難なのは、血液脳関門(BBB)と呼ばれる中枢神経系の複雑で効率的な防御機構である。BBBは高度に発達した脳を支えるシステムであり、外来の外来物質や潜在的な毒素を排除しながら、中枢神経系への栄養素やその他の必須化学物質の選択的なアクセスを保証する。BBBはそれによって、全身に投与される治療薬の分布を著しく制限し、親油性で低分子量の分子のみが脳に入ることを可能にする。さらに、BBBを乗り越えることができる分子の多くは、十分な量では乗り越えることができず、中枢神経系からの早期脱落や流出の影響を受けやすい。

経頭蓋カテーテル留置や物質の薬理学的操作など、BBBをバイパスするためのいくつかの戦略が開発されているが、これらの方法では、脳に直接外傷を与えるか、大規模な薬物の再調合が必要である。また、単純な経鼻投与による薬物の投与も広く研究されており、嗅神経と三叉神経に沿った輸送経路の存在を仮定している12-14。本研究の目的は、外科的粘膜移植片を用いた経鼻投与の新たな可能性を含め、これらの中枢神経系への薬物投与戦略を概説することである。

BBBの生理学

BBBは脳血管内皮内に位置する複雑な構造であり、潜在的に有害な物質からの保護と脳の恒常性調節を担っている。このバリアは、インスリン、トランスフェリン、インスリン様成長因子、低密度リポ蛋白質などの脳機能に必要な必須栄養素やその他の化学物質の侵入のみを選択することができる11,15-17。それは内皮BBBよりも約5000倍小さい表面積を持っているが、頭蓋骨の基部に沿ってその位置は、脳実質を侵害することなく、外科的な操作にバリアのこの領域をより従順になる。

BBBと血液脳脊髄液バリアのいくつかの特徴は、中枢神経系へのアクセスを制限するために共謀している。脳の毛細血管内皮細胞は緊密な接合部によって融合されており、細胞間の強い接着力を持つ構造を形成しているため、細胞の移動や細胞の移動が妨げられている。これらの細胞はさらに、細胞間の裂け目、pinocy-tosis、およびfenestraeを欠いており、その固有の伝染性をさらに制限している3,8,11,18。 -21 多数の酵素もBBBに存在し、有害金属の代謝を介して物理的バリアの保護を補完している。

11,26 ほとんどの医薬品はこれらの輸送経路のリガンドとして機能しないため、BBBを横断する薬物の伝染性は親油性の低分子量分子に限定され、実際、現在脳障害の治療に使用されているすべての医薬品はこれらの特性を持っている9,11。

中枢神経疾患治療薬の可能性

腸管が中枢神経系へのアクセスに果たす防御機構が非常に効率的で制限的であるため、脳内で機能を発揮できる神経医薬品の開発は非常に限られている。11,27 脳関連疾患の新薬候補の98%以上は、サイズまたは極性に関連した除外により、二次的にBBBを越えていない10,11。

BBBをバイパスするための一般的なテクニック

C S.3,9,11への薬物送達を可能にするために、BBBを克服するためのいくつかの戦略が開発されている。

化学的および生物学的システムは、薬物分配の非侵襲的な方法であり、通常、BBB内の既存の輸送取り込み経路を利用するための薬理学的操作を伴う3,9,11 化学的戦略には、主に3つのグループがある。1)物質の脂質化は、薬物構造に脂質様分子を添加してBBBを介した伝染性を高めるもので、2)プロドラッグアプローチは、受容体標的に対する親和性を高めるために物質を修飾することに基づいており、最終標的臓器での化学反応や酵素活性によって生理活性化合物に変換される。そして、3)ロックインシステムは、不活性前駆体中の薬物を変換するための生物学的に可動な構造物の導入を含み、標的点で活性な薬物を放出するために多化学的または酵素的変換を必要とする。生物学的送達システムは、通常、栄養素や他の必須化合物に使用される特定の内因性トランスポーターを使用するように分子構造を変更することにより、タンパク質の細胞内への取り込みを促進する。リポソームおよびナノ粒子としての薬物担体の使用も積極的に研究されている。これらの戦略は理論的にはBBBを克服するのに役立つが、それらは広範囲の薬物操作を必要とし、薬力学に影響を与えたり、潜在的な毒性を導入したりする可能性のある親化合物への改変を導入する。その結果、非侵襲的な方法で慢性神経疾患や精神疾患を治療することができ、臨床的に利用可能な治療薬は限られている。ほとんどの薬剤では、静脈内または経口投与後に脳組織内で治療レベルを達成することはまだ不可能であり、より高い効力またはより濃縮された用量の使用は、重篤な毒性の副作用を引き起こす可能性がある3。

中枢神経系への侵襲的なアプローチもいくつか検討されている。BBBの破壊は、浸透圧法、生化学的方法、および関連するタイトジャンクションの拡張とそれに続く中枢神経系の伝染性の増加をもたらす細胞を収縮させるアンキルグリセロール法によって達成することができる。しかし、これらのアプローチはしばしば危険であり、慢性的な神経病理学的変化、脳血管障害、および発作につながる可能性がある9,11,28-30 静脈内、脳内、および腰椎穿刺ルートによる直接髄腔内薬物送達は、BBBを克服するための最も単純な方法であり、臨床試験で最も広く研究されている。いくつかの研究では、脳実質への大規模なプロテイン治療薬の脳静脈内または髄腔内送達が成功したことが報告されている(表1)。2007年のAmerican Society of Interventional Pain Phy-sicians Guidelineでは、悪性腫瘍や神経障害性疼痛の疼痛に移植可能な髄腔内鎮痛システムを使用することは、短期的な改善には強いエビデンスがあり、長期的な管理には中程度のエビデンスがあると結論づけられている32,33。

有望ではあるが、これらの方法にはいくつかの問題があり、広範囲の薬剤への適用が制限されている。薬物を直接脳脊髄液液中に投与しても、脳脊髄液の高いターンオーバー率、流出系、および脳実質への拡散係数が低いため、薬理学的に適切なレベルに達するのに十分な濃度で最終標的臓器に到達できない物質があるかもしれない。このように、継続的な輸液は、長期間にわたって高濃度であることが必要な薬剤には必然的に必要となる場合がある3,36,37 。さらに、中枢神経系内への異物の留置は、カテーテル先端部の感染、目詰まり、不正配置、および血管新生性浮腫と関連している38,39 。

中枢神経系への経鼻的薬物送達

鼻腔内薬物送達は、中枢神経系に直接薬物を投与するための潜在的な代替方法として登場し、神経栄養因子を脳に標的化するために1989年に初めて開発された40 。これは、鼻腔が、神経系が周囲の環境と直接接触している人体の唯一の部位であるために可能である。したがって、経鼻投与された薬剤は、くも膜下空間が鼻腔内に延びている嗅覚経路に沿って脳脊髄液コンパートメントに直接輸送されることが報告されている8,13,38,41。これらには、肝ファーストパス効果、全身的な希釈効果、標的部位以外への薬物送達、および高用量の必要性が含まれる8,42-45。

動物モデルを用いた複数の研究では、中枢神経系への直接輸送経路として薬物分子の経鼻吸収が有効であることが示されている46-56 。また、Dhuria et al 12は、動物の頭位、投与方法、投与量、中枢神経系への分布や製剤の評価など、いくつかの要因が薬物送達に影響を及ぼす可能性があることを指摘している。さらに、嗅覚上皮はげっ歯類では鼻の50%を占めるが、ヒトの鼻粘膜の3%しか構成しておらず、総表面積は1-2cm2である10,65 。このヒトの嗅覚粘膜の相対的な少なさと、外用薬がほとんど使用できない部位に位置すること38,66が相まって、げっ歯類を用いた研究では、経鼻的中枢神経系送達の臨床的可能性が過大評価されている可能性が高いことを示唆している。Merkus et al 10は、鼻から中枢神経系への経路を記述した100の論文をレビューし、ほとんどの研究では、薬剤を投与する非常に積極的な手法(高圧で、長時間または大量に)高濃度の粘膜損傷性浸透促進剤の使用、嚥下を防ぐために食道を閉塞するなどの外科的処置さえも含めて、ヒトでは使用できない非現実的な方法論が使用されていることを観察した。このように、「鼻から中枢神経系への薬物輸送を調査する際の現実的な実験デザインの基準」が確立されたのは、調査された研究のうち2件のみで、いずれもラットを対象としたものであった。したがって、脳脊髄液への経鼻的薬物送達の薬物動態を研究した唯一の2つの臨床研究では、正反対の結論が得られたことは驚くべきことではない。

これらの知見は、中枢神経系への広範な神経薬剤の経鼻送達のための信頼性の高い戦略のためのアンメットニーズが残っていることを示唆している。耳鼻咽喉科医として、私たちの分野は、副鼻腔と頭蓋底に沿って隣接する頭蓋内構造の私たちの深い外科的知識を与えられたこのような戦略の開発に参加するためにユニークな立場にある。

粘膜グラフト技術を用いた経粘膜薬物送達

鼻粘膜は非常に大きな分子と極性分子に伝染性があるという以前の知見に基づいて、67,68私たちのグループ38は、中枢神経系への経鼻薬の吸収を増加させるために確立された頭蓋骨ベースの再構築技術を使用してendooscopic経鼻法を提案した。頭蓋骨基部への内視鏡的外科的アプローチは、介在する骨、硬膜、およびくも膜の除去を必要とし、それによって鼻腔とくも膜下腔との間の直接のコミュニケーションをもたらす。鼻中隔フラップのような粘膜移植片は、これらの欠陥を修復するための主力となっている。66,69,70 これらの粘膜フラップは、それによって鼻とくも膜下腔の間の唯一の障害物となる。鼻の粘膜はネイティブBBBよりも1000倍も伝染性が高いため、これらのフラップは、高分子量または極性の薬剤を中枢神経系に伝達するために使用されることがある。

直接中枢神経系の薬物送達のための粘膜フラップ再建を使用するという概念は、最近正確に前頭蓋骨の基部で発生した解剖学とフラップの形態を再現した概念実証マウスex-tracranial移植片モデルでテストされた38このモデルでは、ドナー中隔粘膜移植片は、マウスモデルの頭蓋骨の上部にあるくも膜切除後の開頭欠損を修復するために使用された。移植片は、その後、BBBによって通常per-mittedそれらよりも大きい40〜1000倍の蛍光rhoda-min-デキストランマーカーの範囲にさらされた。手技の最後に、グラフトは生存可能であり、epitheliazedされ、いくつかの技術は、特に吸収の非粘膜経路を除外するために、バリアの完全性が無傷であることを確認するために使用された。この研究では、粘膜移植片は、試験したすべての高分子量分子に対して伝染性があることが実証された。また、脳内での広範な生物学的分布も実証された。これらの知見は、内視鏡的頭蓋骨ベースの再構築の確立された原則は、純粋に自己組織を使用して恒久的にBBBをバイパスする最初の記述された方法を可能にするために採用される可能性があることを示唆している。このモデルの欠点の一つは、遊離粘膜移植片のみを使用することができ、これは臨床的に一般的に使用される血管化移植片とは異なる創傷治癒特性を有する可能性があることである。遊離粘膜移植片と血管化粘膜移植片の移植後のバリアーと伝染性の特性を評価することは、将来の研究の可能性を示すものである。

結論

慢性的な神経疾患や精神疾患を治療するための中枢神経系への薬物送達は、依然として課題となっている。BBBを超える新しい技術の開発に向けた広範な努力がなされているにもかかわらず、副作用を最小限に抑えながら脳への到達に十分な効果があることが証明されたものはない。基本的な経鼻投与はある程度の有用性があるかもしれないが、実験的研究での矛盾した所見から、臨床的価値が限定的である可能性があることが示唆されている。内視鏡的粘膜移植法は、確立された外科的技術に基づいており、異物を移植したり、脳実質を貫通させたりする必要がなく、500kDaまでの分子を脳に送達することが可能であるため、新たな可能性を秘めている。したがって、耳鼻咽喉科医は、鼻腔内薬物送達と内視鏡下副鼻腔手術に関する私たちのユニークな理解に基づいて、神経薬理学の分野に影響を与えることができるかもしれない。