タウ標的 14の治療アプローチと95の治療方法(認知症・神経変性疾患)

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タウオパチーへの神経保護アプローチ

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タウのメカニズム

1. 過剰リン酸化タウの阻害

アルツハイマー病患者の脳にあるタウは、同年齢の健常者と比べて4~5倍高い。この増加分はすべてリン酸化されたタウ。

タウキナーゼとタウホスファターゼ不均衡を改善

キナーゼとホスファターゼとのバランスが崩れていることが、タウタンパク質の過剰なリン酸化の原因。

タウキナーゼの過剰なアップレギュレーション、タウホスファターゼの過剰なダウンレギュレーションがリン酸化に寄与し得る

リン酸化タウ阻害剤単独投与の臨床試験はフェーズ2で2件失敗している。

タウのリン酸化 キナーゼ 
  • GSK-3β  グリコーゲン合成酵素キナーゼ3
  • CDK5 サイクリン依存性キナーゼ5
  • PKA cAMP依存性プロテインキナーゼ
  • CaMKII カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼII

プロテインキナーゼ阻害剤(チデグルシブ、バルプロ酸、リチウム、L-NBP)

タウの脱リン酸化 フォスファターゼ・酵素
  • PP2Aの活性
  • Pin1活性の適正化 https://en.wikipedia.org/wiki/PIN1#Activation

プロテインホスファターゼ(PP2A)の活性

グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)を増やす

インスリン分泌を促進するホルモンにはGIPとGLP-1の2つがある。

GLP-1は、糖化最終生成物によって誘発されたタウタンパクの過剰リン酸化から海馬ニューロンを保護する。

Glucagon-like peptide-1 protects hippocampal neurons against advanced glycation end product-induced tau hyperphosphorylation. - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2014 Jan 3;256:137-46. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.10.038. Epub 2013 Oct 30. Research Support, Non-U.S. Gov't
GLP-1増加ハーブ・化合物
  • レジスタントスターチ
  • 酪酸
  • ペクチン
  • オリーブリーフ
  • オリーブオイル
  • シナモン
  • ベルベリン
  • レスベラトロール
  • ベリー
  • 柑橘類
  • 地中海ダイエット

体温の低下を防ぐ

低体温はリン酸化タウを増加させる。

Temperature and toxic Tau in Alzheimer's disease: new insights
Alzheimer's disease (AD), the most common dementia in the elderly, is characterized by cognitive impairment and severe autonomic symptoms such as disturbance in...

リチウム

リチウム

GSK-3β、JNKはタウ蛋白をリン酸化する酵素。リチウムがGSK-3βを抑制する。

Lithium and neuroprotection: translational evidence and implications for the treatment of neuropsychiatric disorders. - PubMed - NCBI
Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:493-500. doi: 10.2147/NDT.S33086. Epub 2013 Apr 12.
Soluble forms of tau are toxic in Alzheimer’s disease
Accumulation of neurofibrillary tangles (NFT), intracellular inclusions of fibrillar forms of tau, is a hallmark of Alzheimer Disease. NFT have been considered ...

リン酸化タウを減少させる化合物

リファンピシン

リファンピシン

セレノメチオニン

セレノメチオニンをADマウスへ投与、タウの総量とタウの過剰リン酸化が減少、

Selenomethionine Mitigates Cognitive Decline by Targeting Both Tau Hyperphosphorylation and Autophagic Clearance in an Alzheimer's Disease Mouse Mo... - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2017 Mar 1;37(9):2449-2462. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3229-16.2017. Epub 2017 Jan 30. Research Support, Non-U.S. Gov't
葉酸
葉酸は、糖尿病マウスにおけるPP2Aメチル化を調節することによってタウタンパクのリン酸化を低下させる。
Folic Acid Reduces Tau Phosphorylation by Regulating PP2A Methylation in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. - PubMed - NCBI
Int J Mol Sci. 2017 Apr 19;18(4). pii: E861. doi: 10.3390/ijms18040861.
ブドウ種子由来ポリフェノール
Development of a grape seed polyphenolic extract with anti-oligomeric activity as a novel treatment in progressive supranuclear palsy and other tau... - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2010 Sep;114(6):1557-68. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06875.x. Epub 2010 Jul 27. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
セージ

セージに含まれるロスマリン酸

The spice sage and its active ingredient rosmarinic acid protect PC12 cells from amyloid-beta peptide-induced neurotoxicity. - PubMed - NCBI
J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jun;317(3):1143-9. Epub 2006 Feb 22. Research Support, Non-U.S. Gov't

タンノシン

サフラワーイエロー

サフラワーイエロー(ベニバナから取れるベニバナ黄色素類)はマウスの損なわれた認識能力を改善し、タウタンパクのリン酸化を減少させる。

Safflower yellow ameliorates cognition deficits and reduces tau phosphorylation in APP/PS1 transgenic mice. - PubMed - NCBI
Metab Brain Dis. 2016 Oct;31(5):1133-42. doi: 10.1007/s11011-016-9857-3. Epub 2016 Jun 17. Research Support, Non-U.S. Gov't
カプサイシン
カプサイシンは2型糖尿病ラットの海馬のリン酸化タウを減少させる。
Capsaicin reduces Alzheimer-associated tau changes in the hippocampus of type 2 diabetes rats. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2017 Feb 22;12(2):e0172477. doi: 10.1371/journal.pone.0172477. eCollection 2017.
デカフェのグリーンコーヒー

グリーンコーヒーがタウ病変を有する2型糖尿病マウスの認知機能、運動能力を改善

Green coffee as a novel agent for Alzheimer’s disease prevention by attenuating diabetes : Translational Neuroscience
熟成にんにく

熟成にんにく抽出物の硫黄含有成分(S-アリル-システイン)、ジアリルジスルフィドの高アミロイド、抗タウもつれ、抗炎症効果

Effect of aged garlic extract on APP processing and tau phosphorylation in Alzheimer's transgenic model Tg2576. - PubMed - NCBI
J Ethnopharmacol. 2006 Dec 6;108(3):385-94. Epub 2006 Jun 13. Research Support, N.I.H., Extramural
朝鮮人参

PP2A活性によるマウスのタウ過剰リン酸化の減少

Protective effects of ginsenoside Rd against okadaic acid-induced neurotoxicity in vivo and in vitro. - PubMed - NCBI
J Ethnopharmacol. 2011 Oct 31;138(1):135-41. doi: 10.1016/j.jep.2011.08.068. Epub 2011 Sep 8.
若いココナッツのジュース(エストロゲン)

若いココナッツのジュース(4週間)には、エストロゲン様成分が含まれており、抗タウ作用を含めた、閉経後女性のアルツハイマー病の病状を有意に低下させる作用を有する。

Young coconut juice, a potential therapeutic agent that could significantly reduce some pathologies associated with Alzheimer's disease: novel find... - PubMed - NCBI
Br J Nutr. 2011 Mar;105(5):738-46. doi: 10.1017/S0007114510004241. Epub 2010 Nov 30. Research Support, Non-U.S. Gov't

有酸素運動

軽度の糖尿病を有する軽度認知障害の高齢者(55~89歳)の45~60分間、週4回(6ヶ月間)の有酸素運動(HRR70-80%)は、脊髄液中の総タウおよびリン酸化タウレベルを有意に低下させた。

プロトコルの遵守率は92%であり、特に70歳以上の高齢者でより大幅なタウレベルの低下を示した。

Alzheimer's & Dementia
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タウパチーマウスモデルのトレッドミル運動は、脊髄中の総リン酸化タウ、可溶性リン酸化タウを有意に減少させる。しかし、海馬および皮質の可溶性タウ、不溶性タウは12週間の運動では軽減できなかった。

Long-term treadmill exercise attenuates tau pathology in P301S tau transgenic mice
Recent epidemiological evidence suggests that modifying lifestyle by increasing physical activity could be a non-pharmacological approach to improving symptoms ...
腹膜透析

腹膜透析は、過剰リン酸化タウを軽減させる。

Peritoneal dialysis reduces amyloid-beta plasma levels in humans and attenuates Alzheimer-associated phenotypes in an APP/PS1 mouse model. - PubMed - NCBI
Acta Neuropathol. 2017 Aug;134(2):207-220. doi: 10.1007/s00401-017-1721-y. Epub 2017 May 5.
深部脳刺激(DBS)

嗅内皮質への持続的な脳深部刺激は、ADマウス皮質総タウおよびリン酸化タウを有意に減少させる。

Chronic deep brain stimulation in an Alzheimer's disease mouse model enhances memory and reduces pathological hallmarks. - PubMed - NCBI
Brain Stimul. 2018 Mar - Apr;11(2):435-444. doi: 10.1016/j.brs.2017.11.012. Epub 2017 Nov 23. Research Support, Non-U.S. Gov't

2. 異常修飾タウタンパクの阻害

クルクミン
ポリフェノール

フェノチアジン、ポリエンマクロライド、ポルフィリン

ミリセチン

ヤマモモの根の樹皮(Myrica cerifera)に含まれるフラボノイド、ミリセチンおよびミリシトリン、ジアリールヘプタノイド、ミリカノールの強力な抗タウ作用。

The diarylheptanoid (+)-aR,11S-myricanol and two flavones from bayberry (Myrica cerifera) destabilize the microtubule-associated protein tau. - PubMed - NCBI
J Nat Prod. 2011 Jan 28;74(1):38-44. doi: 10.1021/np100572z. Epub 2010 Dec 8. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

タウアセチル化の阻害

サルサレート

非ステロイド系抗炎症薬であるサルサレートによるアセチル化の阻止はマウスの認知機能を保持し、病理学的な改善につながった。治療中の2〜3ヶ月は海馬の体積を保持し、神経原線維変化(NFT)の数を3分の2まで減らした。

サルサレート 9mg/kg マウスの最小有効量

臨床試験 150~250mg/day

HDAC6阻害剤
Acetylation: a new key to unlock tau’s role in neurodegeneration
The identification of tau protein as a major constituent of neurofibrillary tangles spurred considerable effort devoted to identifying and validating pathways t...

タウグリコシル化の阻害

グリコシドヒドロラーゼ(O-GlcNAcase)阻害剤 チアメットG

タウリン酸化の抑制

糖質制限

Oral glycotoxins are a modifiable cause of dementia and the metabolic syndrome in mice and humans
Suppression of NAD+-dependent sirtuin 1 (SIRT1) is linked to dementia or Alzheimer’s disease (AD) and the metabolic syndrome (MS). Because advanced glycation en...
AGE糖化反応の抑制
  • ケンフェロール
  • ゲニステイン
  • ケルシトリン
  • ケルセチン
  • ビタミンC
  • EGCG
  • 身体活動
The role of glycation in the pathogenesis of aging and its prevention through herbal products and physical exercise
Advanced glycation end products (AGEs) are non-enzymatic modifications of proteins or lipids after exposure to sugars. In this review, the glycation process and...
  • 加工食品、ファーストフードを避ける
  • 低温調理
  • 低pH、酸性pH調理
  • グリオキサラーゼ系の活性(Nrf2、グルタチオン)
  • アスピリン
  • ピリドキサミン
  • バーム
  • ミント
  • 紅茶
  • 緑茶
  • セージ
Advanced glycation End-products (AGEs): an emerging concern for processed food industries
The global food industry is expected to increase more than US $ 7 trillion by 2014. This rise in processed food sector shows that more and more people are diver...
AGE 食事・台所での対策
  • 高温での調理を避け、低温度で調理する。
  • フライパン、グリル、焙煎よりも蒸し、煮込み、煮込み、ゆでる調理法を用いる。
  • 食材が褐色にならないように。
  • 調理中の食材の温度が高かったり、水分が少ないとdAGEレベルは増加する。
  • フェノール系酸化防止剤(豆など)は、AGEの形成を抑制することがある。
  • 酢、レモン汁などの酸性化させる食材を加えると、AGEレベルは下がる。
  • 緑茶はAGEの形成を阻害する。
  • できるだけ新鮮な食品を料理する。
  • 外食ではなく家で食事をする。

3. タウ凝集の阻害

PHF・NFT形成の阻害

EGCG(緑茶カテキン)
Marked reduction in the minimum inhibitory concentration (MIC) of beta-lactams in methicillin-resistant Staphylococcus aureus produced by epicatech... - PubMed - NCBI
Biol Pharm Bull. 1999 Dec;22(12):1388-90. Research Support, Non-U.S. Gov't

タウフィラメントの形成阻害

Inhibition of heparin-induced tau filament formation by phenothiazines, polyphenols, and porphyrins. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2005 Mar 4;280(9):7614-23. Epub 2004 Dec 17. Research Support, Non-U.S. Gov't

オーロファジーアダプターたんぱく質NDP52およびp62のmRNA発現を増加させることによってリン酸化タウクリアランスを増強する。

Epigallocatechin-3-gallate enhances clearance of phosphorylated tau in primary neurons. - PubMed - NCBI
Nutr Neurosci. 2016;19(1):21-31. doi: 10.1179/1476830515Y.0000000038. Epub 2015 Jul 24. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
フルボ酸/Fulvic acid(シラジット)

インド、アーユルベーダ医学で用いられる主成分のひとつ

フルボ酸はタウの凝集を阻害し、PHFタウの分解を促進する。

Fulvic acid inhibits aggregation and promotes disassembly of tau fibrils associated with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2011;27(1):143-53. doi: 10.3233/JAD-2011-110623. Research Support, Non-U.S. Gov't
Shilajit: a natural phytocomplex with potential procognitive activity. - PubMed - NCBI
Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:674142. doi: 10.1155/2012/674142. Epub 2012 Feb 23.
Fulvic acid inhibits aggregation and promotes disassembly of tau fibrils associated with alzheimer's disease
シナモン

セイロンシナモン抽出物は、タウの凝集およびフィラメント形成を阻害する。

Cinnamon extract inhibits tau aggregation associated with Alzheimer's disease in vitro. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2009;17(3):585-97. doi: 10.3233/JAD-2009-1083. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

フェノチアジン、ポリフェノール、ベンゾチアゾール、ポルフィリン誘導体

JBC : Journal of Biological Chemistry

ローダミン(タラコ、明太子の着色に使われる成分)

Tau protein and tau aggregation inhibitors. - PubMed - NCBI
Neuropharmacology. 2010 Sep-Oct;59(4-5):276-89. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.016. Epub 2010 Feb 10. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Development of tau aggregation inhibitors for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Angew Chem Int Ed Engl. 2009;48(10):1740-52. doi: 10.1002/anie.200802621. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

ハイスループットスクリーニング

aminothienopyrydazines(AZPZs)

Identification of aminothienopyridazine inhibitors of tau assembly by quantitative high-throughput screening. - PubMed - NCBI
Biochemistry. 2009 Aug 18;48(32):7732-45. doi: 10.1021/bi9006435. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, N.I.H., Intramural
塩化メチルチオニニウム(メチレンブルー)
Interactions of methylene blue with human disulfide reductases and their orthologues from Plasmodium falciparum. - PubMed - NCBI
Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):183-91. Epub 2007 Oct 29. Research Support, Non-U.S. Gov't
"Lest we forget you--methylene blue...". - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2011 Dec;32(12):2325.e7-16. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.12.012. Epub 2011 Feb 12. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Oct 1;93(20):11213-8. Research Support, Non-U.S. Gov't
Tau aggregation inhibitor therapy: an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-20. doi: 10.3233/JAD-142874. Randomized Controlled Trial

認知機能と記憶を改善するメチレンブルー

リファンピシン

リファンピシン

オレウロペインアグリコン

(オリーブオイル、オリーブリーフなどに含まれる)

Oleuropein and derivatives from olives as Tau aggregation inhibitors. - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2011 May;58(6):700-7. doi: 10.1016/j.neuint.2011.02.010. Epub 2011 Feb 17. Research Support, Non-U.S. Gov't
クルクミン

タウとアミロイド凝集の二重阻害剤としてのクルクミン

Design and synthesis of curcumin derivatives as tau and amyloid β dual aggregation inhibitors. - PubMed - NCBI
Bioorg Med Chem Lett. 2016 Oct 15;26(20):5024-5028. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.08.092. Epub 2016 Aug 31. Research Support, Non-U.S. Gov't

クルクミン投与によるヒトタウモデルマウスのサルコシル不溶性凝集タウの有意な減少

PE859, a novel tau aggregation inhibitor, reduces aggregated tau and prevents onset and progression of neural dysfunction in vivo. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2015 Feb 6;10(2):e0117511. doi: 10.1371/journal.pone.0117511. eCollection 2015.

4. 微小管を安定化させる

ルテイン

キサントフィル、ルテイン、ゼアキサンチン、

Tubulins in the primate retina: evidence that xanthophylls may be endogenous ligands for the paclitaxel-binding site.
低体温を避ける(麻酔を避ける)
Temperature and toxic Tau in Alzheimer's disease: new insights. - PubMed - NCBI
Temperature (Austin). 2015 Oct 19;2(4):491-8. doi: 10.1080/23328940.2015.1096438. eCollection 2015 Oct-Dec. Review
MAP2の増加

トリアゾロピリミジン

A brain-penetrant triazolopyrimidine enhances microtubule-stability, reduces axonal dysfunction and decreases tau pathology in a mouse tauopathy mo... - PubMed - NCBI
Mol Neurodegener. 2018 Nov 7;13(1):59. doi: 10.1186/s13024-018-0291-3. Research Support, N.I.H., Extramural

ダブネチド、エポチロンD、TPI287

リコード法36項目 軸索原形質輸送を改善する

5. マクロオートファジーによるタウ分解

オートファジーによるアルツハイマー病治療戦略

マイトファジーを活性化させる10の方法

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

ライフスタイル

有酸素運動、間欠断食、ケトンダイエット

食事

コーヒー、緑茶、ココナッツオイル、ジンジャー、MCTオイル、ブロッコリー(スルフォラファン)、グレープフルーツ(ナリンジン)

トレハロース(タウのリン酸化、凝集タウのクリアランスを促進)

サプリメント

クルクミン、レスベラトロール、霊芝、高麗人参、ウルソル酸
リチウム、メラトニン、DHA、EPA、ビタミンD、ニコチンアミド、

医薬

ラパマイシン(マクロファージ誘導剤として研究されている。)

メトホルミン

6. ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)によるタウ分解

ユビキチン-プロテアソーム系/UPS

 

可溶性タウモノマーはプロテアソームの理想的な基質

低アセチル化タウはUPS(ユビキチンプロテアソームシステム)の基質にむいている。

オリゴマー化したタウ、凝集タウは、プロテアソームの好ましい標的ではないかもしれない。

UPS阻害

凝集タウがUPSを阻害する

プロテアソーム活性とタウの高分子量形態との間には逆相関がある。これは、異常なタンパク質自体が、プロテアソームの分解プロセスを妨害しえることを示唆する。

異常タウがプロテアソームと結合すると、プロテアソーム自体の機能が阻害され異常タウを含め他のタンパク質も処理できなくなる。

A152変異体タウ

A152T変異体タウがプロテアソーム活性を損ない、タウだけでなくプロテアソームの基質の蓄積も引き起こす。プロテアソーム基質の蓄積はαシヌクレイン、TDP-43にも影響を及ぼす。

オートファジーを高めることによるタウオパチー治療の可能性。

A152T tau allele causes neurodegeneration that can be ameliorated in a zebrafish model by autophagy induction
Mutations in the gene encoding tau (MAPT) cause frontotemporal dementia spectrum disorders. A rare tau variant p.A152T was reported as a risk factor for frontot...
プロテアソームの機能不全

プロテアソームの機能不全がパーキンソン病、レビー小体型認知症発症の根底にある可能性。プロテアソーム機能障害の原因は遺伝子変異、酸化的損傷、ATPの枯渇、環境からの毒素に関連している可能性がある。

Proteasomal dysfunction in sporadic Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Neurology. 2006 May 23;66(10 Suppl 4):S37-49. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

UPS活性

メチレンブルー

メチレンブルーは、プロテアソームの活性を増強することによって、アミロイドβを減少させADマウスの認知機能を改善する。

Methylene blue reduces aβ levels and rescues early cognitive deficit by increasing proteasome activity.
ガストロジン

ガストロジンのプロテアソーム活性 ハンチントン病モデルマウス

A New Drug Design Targeting the Adenosinergic System for Huntington's Disease
レスベラトロール

レスベラトロールは、プロテアソームを含むメカニズムを介してアミロイドβの細胞内分解を促進する。

Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's disease amyloid-beta peptides. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2005 Nov 11;280(45):37377-82. Epub 2005 Sep 14. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
ベツリン酸(CHAGA)

ベツリン酸はプロテアソームのキモトリプシン様活性により、強力にプロテアソームを活性化させる。

An arsenite-inducible 19S regulatory particle-associated protein adapts proteasomes to proteotoxicity. - PubMed - NCBI
Mol Cell. 2006 Sep 15;23(6):875-85. Research Support, N.I.H., Extramural

亜ヒ酸

Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's disease amyloid-beta peptides. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2005 Nov 11;280(45):37377-82. Epub 2005 Sep 14. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

外傷性ストレス

酸素・放射線・酸化的ストレス

プロテアソームの活性は過剰酸素、放射線、酸化的損傷などの外傷性ストレス因子によって誘導される

Gene expression profile of human airway epithelium induced by hyperoxia in vivo. - PubMed - NCBI
Am J Respir Cell Mol Biol. 2006 Oct;35(4):424-35. Epub 2006 May 11. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Exercise preconditioning against hydrogen peroxide-induced oxidative damage in proteins of rat myocardium. - PubMed - NCBI
Arch Biochem Biophys. 2000 Apr 15;376(2):248-51. Research Support, Non-U.S. Gov't

エクササイズ

有酸素運動

有酸素運動トレーニングは、マウスのユビキチン-プロテアソーム系をアップレギュレートする。

Aerobic exercise training upregulates skeletal muscle calpain and ubiquitin-proteasome systems in healthy mice. - PubMed - NCBI
J Appl Physiol (1985). 2012 Jun;112(11):1839-46. doi: 10.1152/japplphysiol.00346.2011. Epub 2012 Mar 29. Research Support, Non-U.S. Gov't
Aerobic exercise training upregulates skeletal muscle calpain and ubiquitin-proteasome systems in healthy mice. - PubMed - NCBI
J Appl Physiol (1985). 2012 Jun;112(11):1839-46. doi: 10.1152/japplphysiol.00346.2011. Epub 2012 Mar 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

有酸素運動が、ユビキチン・プロテアソーム系の過剰活性を防ぐ

Exercise training prevents oxidative stress and ubiquitin-proteasome system overactivity and reverse skeletal muscle atrophy in heart failure. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2012;7(8):e41701. doi: 10.1371/journal.pone.0041701. Epub 2012 Aug 3. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't
自発的な運動

自発的な運動は、外傷を受けた脳のプロテアソームを活性し、シナプス可塑性に寄与する。

Voluntary exercise may engage proteasome function to benefit the brain after trauma. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2010 Jun 23;1341:25-31. doi: 10.1016/j.brainres.2009.01.035. Epub 2009 Jan 31. Research Support, N.I.H., Extramural

 

筋力トレーニング

高齢者によるレジスタンストレーニング後のロイシン摂取(3.5g)は、オートファジーを減少させるようだが、ユビキチンプロテアソーム系の増加、または骨格筋のタンパク質分解は妨げない。

The impact of postexercise essential amino acid ingestion on the ubiquitin proteasome and autophagosomal-lysosomal systems in skeletal muscle of ol... - PubMed - NCBI
J Appl Physiol (1985). 2017 Mar 1;122(3):620-630. doi: 10.1152/japplphysiol.00632.2016. Epub 2016 Sep 1. Randomized Controlled Trial
タンパク質+運動

タンパク質摂取は運動によるHSP70の発現NF-κBの増加を妨げたが、プロテアソーム活性を維持した。

Protein ingestion preserves proteasome activity during intense aseptic inflammation and facilitates skeletal muscle recovery in humans. - PubMed - NCBI
Br J Nutr. 2017 Aug;118(3):189-200. doi: 10.1017/S0007114517001829. Randomized Controlled Trial
エネルギー欠乏での運動はUPSを活性しない

エネルギーが不足した状態での低強度の運動は、オートファジーの誘導をもたらすが、ユビキチンプロテアソーム系の活性は増加しない。

Increased autophagy signaling but not proteasome activity in human skeletal muscle after prolonged low-intensity exercise with negative energy bala... - PubMed - NCBI
Physiol Rep. 2017 Dec;5(23). doi: 10.14814/phy2.13518.

cAMP活性

PDE阻害剤、フォルスコリン、レスベラトロール、カフェイン

cAMPの活性を介してPKAを刺激すると、異常タウが存在していても、プロテアソームの機能が保たれる。

cAMPとcGMP PDE阻害剤(認知症・アルツハイマー病)

7. シャペロン系/HSP活性によるタウ分解

熱ショックタンパク質(HSP)の発現は、微小管とタウとの結合を増加させ、タウの分解、ユビキチン化、リン酸化を調節する。

Proteasomal degradation of tau protein. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2002 Oct;83(1):176-85. Research Support, Non-U.S. Gov't
CHIP and Hsp70 regulate tau ubiquitination, degradation and aggregation. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2004 Apr 1;13(7):703-14. Epub 2004 Feb 12. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
HSP70の活性

HSP70は、タウオリゴマーに優先的に結合し、順行性軸索輸送を回復させる。

Heat shock protein 70 prevents both tau aggregation and the inhibitory effects of preexisting tau aggregates on fast axonal transport. - PubMed - NCBI
Biochemistry. 2011 Nov 29;50(47):10300-10. doi: 10.1021/bi2009147. Epub 2011 Nov 8. Research Support, N.I.H., Extramural

ヒートショックプロテイン HSP70・HSP90阻害剤(神経変性疾患)

ミスフォールドタンパク質に結合するHSP90をターゲットにする。

温熱療法(HSP入浴法)

テプレノン、ブロッコリー、オリーブオイル、亜鉛、クルクミン、レスベラトロール、ヤマブシタケ

HSP90阻害剤

分子シャペロンHsp90の阻害はリン酸化タウおよびミスフォールドタウの減少にポジティブな効果を示す。

The high-affinity HSP90-CHIP complex recognizes and selectively degrades phosphorylated tau client proteins. - PubMed - NCBI
J Clin Invest. 2007 Mar;117(3):648-58. Epub 2007 Feb 15. Research Support, N.I.H., Extramural

 

8. AQP4の活性

外傷性脳損傷患者では、アミロイドβクリアランスに関与するAQP4が局所的に破壊されており、これは過剰リン酸化タウのクリアランスを減少させる。

Perivascular AQP4 dysregulation in the hippocampal CA1 area after traumatic brain injury is alleviated by adenosine A2A receptor inactivation. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2017 May 22;7(1):2254. doi: 10.1038/s41598-017-02505-6. Research Support, Non-U.S. Gov't

アミロイドβクリアランス 脳のアクアポリンAQP4

9. 中枢神経系リンパ管経路

Meningeal lymphatics

中枢神経系には、古典的にはリンパ管はないと考えられていたが、近年の研究で髄膜にも存在し、これらは脳脊髄液から髄液と免疫細胞の両方を輸送できることが示されている。

Structural and functional features of central nervous system lymphatics
One of the characteristics of the CNS is the lack of a classical lymphatic drainage system. Although it is now accepted that the CNS undergoes constant immune s...

 

「髄膜」の画像検索結果

アルツハイマー病マウスの髄膜リンパ管の破壊は、髄膜へのアミロイドβ蓄積を悪化させる。

Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease
Meningeal lymphatic dysfunction promotes amyloid-β deposition in the meninges and worsens brain amyloid-β pathology, acting as an aggravating factor in Alzheime...

硬膜リンパ管を機能的に欠損させたマウスでは、タウクリアランスが損なわれる。

Dural lymphatics regulate clearance of extracellular tau from the CNS
Alzheimer’s disease is characterized by two main neuropathological hallmarks: extracellular plaques of amyloid-β (Aβ) protein and intracellular aggregates of ta...

外傷性脳損傷後マウスは脳のリンパ管経路の機能障害を悪化させ、神経原線維変化病理および神経変性を発症した。

Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury.

加齢による髄膜リンパ管の機能不全 AQP4の広範囲の損失とCSF-ISF交換の減少の関連

Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain. - PubMed - NCBI
Ann Neurol. 2014 Dec;76(6):845-61. doi: 10.1002/ana.24271. Epub 2014 Sep 26. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
VEGF-C

髄膜のリンパ管機能障害は、老齢マウスの認知機能障害を誘発する。血管内皮細胞増殖因子C(VEGF-C)で治療すると、脳脊髄液からの巨大分子の髄膜リンパ排液が増強され、脳灌流と学習および記憶能力が改善される。

Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Nature. 2018 Aug;560(7717):185-191. doi: 10.1038/s41586-018-0368-8. Epub 2018 Jul 25. Research Support, N.I.H., Extramural
インターフェロンⅠ型とⅡ型のバランス
インターフェロンⅠ型とⅡ型の不均衡、IFN-Ⅰ 脈絡叢の調整
Type I/II Interferon Balance in the Regulation of Brain Physiology and Pathology. - PubMed - NCBI
Trends Immunol. 2016 Mar;37(3):181-192. doi: 10.1016/j.it.2016.01.006. Epub 2016 Feb 11. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

免疫・T細胞・インターフェロンガンマ

How and why do T cells and their derived cytokines affect the injured and healthy brain? - PubMed - NCBI
Nat Rev Neurosci. 2017 Jun;18(6):375-384. doi: 10.1038/nrn.2017.39. Epub 2017 Apr 27. Review; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. ...
適切な睡眠

自然な睡眠は間質腔の60%の増加と関連しており、リンパ管を介してCSFとISF液の著しい交換を増加させる。

Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. - PubMed - NCBI
Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224. Research Support, N.I.H., Extramural
Changes in the composition of brain interstitial ions control the sleep-wake cycle. - PubMed - NCBI
Science. 2016 Apr 29;352(6285):550-5. doi: 10.1126/science.aad4821. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
睡眠とサイトカイン・血流

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms81202f2.jpg

The role of cytokines in sleep regulation. - PubMed - NCBI
Curr Pharm Des. 2008;14(32):3408-16. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
概日リズムの適正化(睡眠と覚醒のサイクル)
Clocking in to immunity. - PubMed - NCBI
Nat Rev Immunol. 2018 Jul;18(7):423-437. doi: 10.1038/s41577-018-0008-4. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

10. タウのプリオン様伝播を防ぐ

Pin1の促進

緑茶(EGCG)を飲まない?

神経変性疾患プリオン仮説と10の治療候補

NMDA受容体拮抗薬

NMDA受容体の刺激は前小胞のカルシウムおよびエキソサイトーシスに依存するメカニズムによってタウ放出を増加させる。

Physiological release of endogenous tau is stimulated by neuronal activity
Propagation of tau pathology is linked with progressive neurodegeneration, but the mechanism underlying trans-synaptic spread of tau is unknown. We show that st...

医薬品メマリーの多彩な作用

NMDA受容体の光と影

ミクログリア活性抑制

ミクログリアクリアランスの低下

11. タウの液-液相分離を防ぐ

液液相分離を防止し、混合相を増加させる。

Liquid-‐liquid phase separation

Liquid-liquid phase separation in biology. - PubMed - NCBI
Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:39-58. doi: 10.1146/annurev-cellbio-100913-013325. Review

ATPは低濃度ではALS・前頭側頭葉変性症に寄与する異常タンパク質FUSのLLPSを増強するが、高濃度では溶解する。

加齢によってATP濃度は細胞内で減少し続けており、老化細胞ではタンパク質のLLPSを高める可能性がある。

ATP enhances at low concentrations but dissolves at high concentrations liquid-liquid phase separation (LLPS) of ALS/FTD-causing FUS. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2018 Oct 2;504(2):545-551. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.09.014. Epub 2018 Sep 8. Research Support, Non-U.S. Gov't
Dual roles for ATP in the regulation of phase separated protein aggregates in Xenopus oocyte nucleoli
For many proteins, aggregation is one part of a structural equilibrium that can occur. Balancing productive aggregation versus pathogenic aggregation that leads...

ATPを増加させる

  • ニコチンアミドリボシド
  • ナイアシンアミド
  • クレアチン
  • アセチル-L-カルニチン

12. ミトコンドリア標的

タウのターゲットはミトコンドリアであるため、ミトコンドリア機能を増大させる方法は、タウ疾患治療の合理的な戦略である。

ミトコンドリア機能を改善する55の方法

ミトコンドリア・ホルミシスの活性

脳のミトコンドリア機能を改善するサプリメント
  • ビタミンC、E
  • グルタチオン
  • コエンザイムQ10
  • ユビキノン
  • MitoQ

マイトファジー

損傷したミトコンドリアを除去するマイトファジーの刺激が重要

p62、NBR1がマイトファジーに必須、誘導経路はPINK1、Parkin

アルツハイマー病では頭頂皮質のSIRT1発現が45%減少しており、NFTとタウの蓄積に密接に関連している。

SIRT1活性によりPGC-1aをアップレギュレートすることでマイトファジー誘導に重要な役割を果たす。

SIRT3は興奮毒性による障害からミトコンドリアと神経細胞を保護することができる。

マイトファジーを活性させる10のアプローチ

13. タウと相互作用するタンパク質の除去

アミロイドβ
αシヌクレイン

αシヌクレインは、タウに結合しタウと微小管との相互作用を妨害する。

alpha-synuclein binds to Tau and stimulates the protein kinase A-catalyzed tau phosphorylation of serine residues 262 and 356. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 1999 Sep 3;274(36):25481-9. Research Support, Non-U.S. Gov't

αシヌクレインとタウの細胞内で相互作用、ニューロン機能不全

The interaction of α-synuclein and Tau: A molecular conspiracy in neurodegeneration? - PubMed - NCBI
Semin Cell Dev Biol. 2018 May 9. pii: S1084-9521(17)30389-0. doi: 10.1016/j.semcdb.2018.05.005. Review
Interactions Between α-Synuclein and Tau Protein: Implications to Neurodegenerative Disorders. - PubMed - NCBI
J Mol Neurosci. 2016 Nov;60(3):298-304. Epub 2016 Sep 15. Review
Interactions Between α-Synuclein and Tau Protein: Implications to Neurodegenerative Disorders
Tau and α-Synuclein (α-Syn) are abundant brain proteins with distinct biological functions. Findings suggest that interactions between α-Syn and tau at the cell...

図4

Alpha-synuclein and tau: teammates in neurodegeneration?
The accumulation of α-synuclein aggregates is the hallmark of Parkinson’s disease, and more generally of synucleinopathies. The accumulation of tau aggregates h...
TDP-43
Possible concurrence of TDP-43, tau and other proteins in amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal lobar degeneration. - PubMed - NCBI
Neuropathology. 2018 Feb;38(1):72-81. doi: 10.1111/neup.12428. Epub 2017 Sep 27. Review

前頭側頭葉変性症におけるタウ病理はTDP-43と相互作用しない。

No interaction between tau and TDP-43 pathologies in either frontotemporal lobar degeneration or motor neurone disease. - PubMed - NCBI
Neuropathol Appl Neurobiol. 2014 Dec;40(7):844-54. doi: 10.1111/nan.12155. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

14.その他

Fynキナーゼ阻害剤

ロスマリン酸
Homology Modeling of Human Fyn Kinase Structure:  Discovery of Rosmarinic Acid as a New Fyn Kinase Inhibitor and in Silico Study of Its Possible Binding Modes
Tyrosine phosphorylation represents a unique signaling process that controls metabolic pathways, cell activation, growth and differentiation, membrane transpor...
ペラルゴニジン
ベリー、ザクロ果実などに含まれるアントシアニジンの成分のひとつ。
Antioxidant Activities of Pomegranate Fruit Extract and Its Anthocyanidins:  Delphinidin, Cyanidin, and Pelargonidin
Antioxidant activities of freeze-dried preparations of a 70% acetone extract of pomegranate (Punica granatum L.) and its three major anthocyanidins (delphinidi...
  • ミリセチン
  • フィセチン
  • アカセチン
  • バイカレイン
  • ゴシピン
  • モリン
  • アピゲニン
Antioxidant Activities of Pomegranate Fruit Extract and Its Anthocyanidins:  Delphinidin, Cyanidin, and Pelargonidin
Antioxidant activities of freeze-dried preparations of a 70% acetone extract of pomegranate (Punica granatum L.) and its three major anthocyanidins (delphinidi...
[PDF] Flavonoids As Inhibitors Of Lck And Fyn Kinases | Semantic Scholar
Phosphorylation of tyrosine residues constitutes a unique signaling pathway involved in regulation of most cellular processes responding to different extracellu...
タウ免疫療法
  • AADvac-1
  • Acl-35
  • BMS986168
アンチセンス療法
タウの抗アセチル化

 

タウ対策 トップ20

  1. メチレンブルー → タウ、タウオリゴマー阻害剤・ミトコンドリア・UPS
  2. オロチン酸リチウム → UPS活性・GSK-3β抑制
  3. 適切な睡眠 → リンパ管クリアランス・グリンパティック系
  4. サウナ&HSP温浴 → HSP70・グリンパティック系・金属キレート
  5. 有酸素運動 → オートファジー・UPS・リン酸化タウ・グリンパティック系
  6. トレハロース(リポソーム) → オートファジー
  7. リファンピシン(リポソーム) → タウ阻害
  8. クルクミン(キレート化)→ タウモノマー阻害・タウ凝集阻害・Aβ阻害・抗酸化剤、金属キレート
  9. ミリセチン 異常タウ阻害・Fynキナーゼ阻害
  10. オリーブリーフ → PHF、NFT形成阻害・GLP1増強
  11. グルタチオン → ミトコンドリア
  12. ニコチンアミドリボシドまたはナイアシンアミド → ミトコンドリア
  13. CoQ10(ユビキノール)→ ミトコンドリア
  14. ガストロジン → UPS活性
  15. フルボ酸 → PHF形成の阻害
  16. セージ(ロスマリン酸) → リン酸化タウの阻害・Fynキナーゼ阻害剤
  17. ルテイン → 微小管安定
  18. 遠志(テヌイゲニン) → UPS
  19. EGCG → タウモノマー阻害・タウ凝集阻害・鉄キレート
  20. メマンチン → NMDAR阻害によるプリオン伝播の抑制

個人的に考える重要度の順位で並べてみたが、それぞれタウを除去するメカニズムが異なるため、順位に関わらず可能な限り含めるのが望ましい。

特にタウによる機能障害が亢進しているケースにおいて、改善を得るには、おそらくこれらのほとんどの項目が必要であろう。

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