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タウ標的 14の治療アプローチと95の治療方法(認知症・神経変性疾患)

タウオパチーへの神経保護アプローチ

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タウのメカニズム

1. 過剰リン酸化タウの阻害

アルツハイマー病患者の脳にあるタウは、同年齢の健常者と比べて4~5倍高い。この増加分はすべてリン酸化されたタウ。

タウキナーゼとタウホスファターゼ不均衡を改善

キナーゼとホスファターゼとのバランスが崩れていることが、タウタンパク質の過剰なリン酸化の原因。

タウキナーゼの過剰なアップレギュレーション、タウホスファターゼの過剰なダウンレギュレーションがリン酸化に寄与し得る

リン酸化タウ阻害剤単独投与の臨床試験はフェーズ2で2件失敗している。

タウのリン酸化 キナーゼ 
  • GSK-3β  グリコーゲン合成酵素キナーゼ3
  • CDK5 サイクリン依存性キナーゼ5
  • PKA cAMP依存性プロテインキナーゼ
  • CaMKII カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼII

プロテインキナーゼ阻害剤(チデグルシブ、バルプロ酸、リチウム、L-NBP)

タウの脱リン酸化 フォスファターゼ・酵素

プロテインホスファターゼ(PP2A)の活性

グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)を増やす

インスリン分泌を促進するホルモンにはGIPとGLP-1の2つがある。

GLP-1は、糖化最終生成物によって誘発されたタウタンパクの過剰リン酸化から海馬ニューロンを保護する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24183963

GLP-1増加ハーブ・化合物
  • レジスタントスターチ
  • 酪酸
  • ペクチン
  • オリーブリーフ
  • オリーブオイル
  • シナモン
  • ベルベリン
  • レスベラトロール
  • ベリー
  • 柑橘類
  • 地中海ダイエット

体温の低下を防ぐ

低体温はリン酸化タウを増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4843920/

リチウム

リチウム

GSK-3β、JNKはタウ蛋白をリン酸化する酵素。リチウムがGSK-3βを抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23596350

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3460520/

リン酸化タウを減少させる化合物

リファンピシン

リファンピシン

セレノメチオニン

セレノメチオニンをADマウスへ投与、タウの総量とタウの過剰リン酸化が減少、

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28137967

葉酸
葉酸は、糖尿病マウスにおけるPP2Aメチル化を調節することによってタウタンパクのリン酸化を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28422052

ブドウ種子由来ポリフェノール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20569300/

セージ

セージに含まれるロスマリン酸

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16495207/

タンノシン

サフラワーイエロー

サフラワーイエロー(ベニバナから取れるベニバナ黄色素類)はマウスの損なわれた認識能力を改善し、タウタンパクのリン酸化を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27311611

カプサイシン
カプサイシンは2型糖尿病ラットの海馬のリン酸化タウを減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28225806

デカフェのグリーンコーヒー

グリーンコーヒーがタウ病変を有する2型糖尿病マウスの認知機能、運動能力を改善

www.degruyter.com/view/j/tnsci.2014.5.issue-2/s13380-014-0213-y/s13380-014-0213-y.xml

熟成にんにく

熟成にんにく抽出物の硫黄含有成分(S-アリル-システイン)、ジアリルジスルフィドの高アミロイド、抗タウもつれ、抗炎症効果

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16842945/

朝鮮人参

PP2A活性によるマウスのタウ過剰リン酸化の減少

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21945003/

若いココナッツのジュース(エストロゲン)

若いココナッツのジュース(4週間)には、エストロゲン様成分が含まれており、抗タウ作用を含めた、閉経後女性のアルツハイマー病の病状を有意に低下させる作用を有する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21114897/

有酸素運動

軽度の糖尿病を有する軽度認知障害の高齢者(55~89歳)の45~60分間、週4回(6ヶ月間)の有酸素運動(HRR70-80%)は、脊髄液中の総タウおよびリン酸化タウレベルを有意に低下させた。

プロトコルの遵守率は92%であり、特に70歳以上の高齢者でより大幅なタウレベルの低下を示した。

www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(15)02617-5/abstract

タウパチーマウスモデルのトレッドミル運動は、脊髄中の総リン酸化タウ、可溶性リン酸化タウを有意に減少させる。しかし、海馬および皮質の可溶性タウ、不溶性タウは12週間の運動では軽減できなかった。

molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1326-9-54

腹膜透析

腹膜透析は、過剰リン酸化タウを軽減させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28477083

深部脳刺激(DBS)

嗅内皮質への持続的な脳深部刺激は、ADマウス皮質総タウおよびリン酸化タウを有意に減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29246746

2. 異常修飾タウタンパクの阻害

クルクミン
ポリフェノール

フェノチアジン、ポリエンマクロライド、ポルフィリン

ミリセチン

ヤマモモの根の樹皮(Myrica cerifera)に含まれるフラボノイド、ミリセチンおよびミリシトリン、ジアリールヘプタノイド、ミリカノールの強力な抗タウ作用。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21141876

タウアセチル化の阻害

サルサレート

非ステロイド系抗炎症薬であるサルサレートによるアセチル化の阻止はマウスの認知機能を保持し、病理学的な改善につながった。治療中の2〜3ヶ月は海馬の体積を保持し、神経原線維変化(NFT)の数を3分の2まで減らした。

サルサレート 9mg/kg マウスの最小有効量

臨床試験 150~250mg/day

HDAC6阻害剤

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4075151/

タウグリコシル化の阻害

グリコシドヒドロラーゼ(O-GlcNAcase)阻害剤 チアメットG

タウリン酸化の抑制

糖質制限

www.pnas.org/content/111/13/4940

AGE糖化反応の抑制
  • ケンフェロール
  • ゲニステイン
  • ケルシトリン
  • ケルセチン
  • ビタミンC
  • EGCG
  • 身体活動

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5643203/

  • 加工食品、ファーストフードを避ける
  • 低温調理
  • 低pH、酸性pH調理
  • グリオキサラーゼ系の活性(Nrf2、グルタチオン)
  • アスピリン
  • ピリドキサミン
  • バーム
  • ミント
  • 紅茶
  • 緑茶
  • セージ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4648888/

AGE 食事・台所での対策
  • 高温での調理を避け、低温度で調理する。
  • フライパン、グリル、焙煎よりも蒸し、煮込み、煮込み、ゆでる調理法を用いる。
  • 食材が褐色にならないように。
  • 調理中の食材の温度が高かったり、水分が少ないとdAGEレベルは増加する。
  • フェノール系酸化防止剤(豆など)は、AGEの形成を抑制することがある。
  • 酢、レモン汁などの酸性化させる食材を加えると、AGEレベルは下がる。
  • 緑茶はAGEの形成を阻害する。
  • できるだけ新鮮な食品を料理する。
  • 外食ではなく家で食事をする。

3. タウ凝集の阻害

PHF・NFT形成の阻害

EGCG(緑茶カテキン)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10746177/

タウフィラメントの形成阻害

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15611092/

オーロファジーアダプターたんぱく質NDP52およびp62のmRNA発現を増加させることによってリン酸化タウクリアランスを増強する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26207957/

フルボ酸/Fulvic acid(シラジット)

インド、アーユルベーダ医学で用いられる主成分のひとつ

フルボ酸はタウの凝集を阻害し、PHFタウの分解を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21785188

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22482077

unab.pure.elsevier.com/en/publications/fulvic-acid-inhibits-aggregation-and-promotes-disassembly-of-tau-

シナモン

セイロンシナモン抽出物は、タウの凝集およびフィラメント形成を阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19433898/

フェノチアジン、ポリフェノール、ベンゾチアゾール、ポルフィリン誘導体

www.jbc.org/content/280/9/7614

ローダミン(タラコ、明太子の着色に使われる成分)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20149808

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19189357

ハイスループットスクリーニング

aminothienopyrydazines(AZPZs)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19580328

塩化メチルチオニニウム(メチレンブルー)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17967916/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21316815/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8855335/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25550228/

認知機能と記憶を改善するメチレンブルー

リファンピシン

リファンピシン

オレウロペインアグリコン

(オリーブオイル、オリーブリーフなどに含まれる)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21333710

クルクミン

タウとアミロイド凝集の二重阻害剤としてのクルクミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27624076

クルクミン投与によるヒトタウモデルマウスのサルコシル不溶性凝集タウの有意な減少

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25659102

4. 微小管を安定化させる

ルテイン

キサントフィル、ルテイン、ゼアキサンチン、

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11504633/

低体温を避ける(麻酔を避ける)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27227069

MAP2の増加

トリアゾロピリミジン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30404654

ダブネチド、エポチロンD、TPI287

リコード法36項目 軸索原形質輸送を改善する

5. マクロオートファジーによるタウ分解

オートファジーによるアルツハイマー病治療戦略

マイトファジーを活性化させる10の方法

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

ライフスタイル

有酸素運動、間欠断食、ケトンダイエット

食事

コーヒー、緑茶、ココナッツオイル、ジンジャー、MCTオイル、ブロッコリー(スルフォラファン)、グレープフルーツ(ナリンジン)

トレハロース(タウのリン酸化、凝集タウのクリアランスを促進)

サプリメント

クルクミン、レスベラトロール、霊芝、高麗人参、ウルソル酸
リチウム、メラトニン、DHA、EPA、ビタミンD、ニコチンアミド、

医薬

ラパマイシン(マクロファージ誘導剤として研究されている。)

メトホルミン

6. ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)によるタウ分解

ユビキチン-プロテアソーム系/UPS

可溶性タウモノマーはプロテアソームの理想的な基質

低アセチル化タウはUPS(ユビキチンプロテアソームシステム)の基質にむいている。

オリゴマー化したタウ、凝集タウは、プロテアソームの好ましい標的ではないかもしれない。

UPS阻害

凝集タウがUPSを阻害する

プロテアソーム活性とタウの高分子量形態との間には逆相関がある。これは、異常なタンパク質自体が、プロテアソームの分解プロセスを妨害しえることを示唆する。

異常タウがプロテアソームと結合すると、プロテアソーム自体の機能が阻害され異常タウを含め他のタンパク質も処理できなくなる。

A152変異体タウ

A152T変異体タウがプロテアソーム活性を損ない、タウだけでなくプロテアソームの基質の蓄積も引き起こす。プロテアソーム基質の蓄積はαシヌクレイン、TDP-43にも影響を及ぼす。

オートファジーを高めることによるタウオパチー治療の可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5382950/

プロテアソームの機能不全

プロテアソームの機能不全がパーキンソン病、レビー小体型認知症発症の根底にある可能性。プロテアソーム機能障害の原因は遺伝子変異、酸化的損傷、ATPの枯渇、環境からの毒素に関連している可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16717251

UPS活性

メチレンブルー

メチレンブルーは、プロテアソームの活性を増強することによって、アミロイドβを減少させADマウスの認知機能を改善する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20731659

ガストロジン

ガストロジンのプロテアソーム活性 ハンチントン病モデルマウス

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0020934

レスベラトロール

レスベラトロールは、プロテアソームを含むメカニズムを介してアミロイドβの細胞内分解を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16162502

ベツリン酸(CHAGA)

ベツリン酸はプロテアソームのキモトリプシン様活性により、強力にプロテアソームを活性化させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16973439

亜ヒ酸

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16162502

外傷性ストレス

酸素・放射線・酸化的ストレス

プロテアソームの活性は過剰酸素、放射線、酸化的損傷などの外傷性ストレス因子によって誘導される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16690988/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10775409/

エクササイズ

有酸素運動

有酸素運動トレーニングは、マウスのユビキチン-プロテアソーム系をアップレギュレートする。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22461440

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22461440

有酸素運動が、ユビキチン・プロテアソーム系の過剰活性を防ぐ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22870245

自発的な運動

自発的な運動は、外傷を受けた脳のプロテアソームを活性し、シナプス可塑性に寄与する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19368831

筋力トレーニング

高齢者によるレジスタンストレーニング後のロイシン摂取(3.5g)は、オートファジーを減少させるようだが、ユビキチンプロテアソーム系の増加、または骨格筋のタンパク質分解は妨げない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27586837

タンパク質+運動

タンパク質摂取は運動によるHSP70の発現NF-κBの増加を妨げたが、プロテアソーム活性を維持した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28831951

エネルギー欠乏での運動はUPSを活性しない

エネルギーが不足した状態での低強度の運動は、オートファジーの誘導をもたらすが、ユビキチンプロテアソーム系の活性は増加しない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29208687

cAMP活性

PDE阻害剤、フォルスコリン、レスベラトロール、カフェイン

cAMPの活性を介してPKAを刺激すると、異常タウが存在していても、プロテアソームの機能が保たれる。

7. シャペロン系/HSP活性によるタウ分解

熱ショックタンパク質(HSP)の発現は、微小管とタウとの結合を増加させ、タウの分解、ユビキチン化、リン酸化を調節する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12358741

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14962978

HSP70の活性

HSP70は、タウオリゴマーに優先的に結合し、順行性軸索輸送を回復させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22039833

ヒートショックプロテイン HSP70・HSP90阻害剤(神経変性疾患)

ミスフォールドタンパク質に結合するHSP90をターゲットにする。

温熱療法(HSP入浴法)

テプレノン、ブロッコリー、オリーブオイル、亜鉛、クルクミン、レスベラトロール、ヤマブシタケ

HSP90阻害剤

分子シャペロンHsp90の阻害はリン酸化タウおよびミスフォールドタウの減少にポジティブな効果を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17304350/

8. AQP4の活性

外傷性脳損傷患者では、アミロイドβクリアランスに関与するAQP4が局所的に破壊されており、これは過剰リン酸化タウのクリアランスを減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28533515

アミロイドβクリアランス 脳のアクアポリンAQP4

9. 中枢神経系リンパ管経路

Meningeal lymphatics

中枢神経系には、古典的にはリンパ管はないと考えられていたが、近年の研究で髄膜にも存在し、これらは脳脊髄液から髄液と免疫細胞の両方を輸送できることが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4506234/

「髄膜」の画像検索結果

アルツハイマー病マウスの髄膜リンパ管の破壊は、髄膜へのアミロイドβ蓄積を悪化させる。

www.nature.com/articles/s41586-018-0368-8

硬膜リンパ管を機能的に欠損させたマウスでは、タウクリアランスが損なわれる。

molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-019-0312-x

外傷性脳損傷後マウスは脳のリンパ管経路の機能障害を悪化させ、神経原線維変化病理および神経変性を発症した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25471560

加齢による髄膜リンパ管の機能不全 AQP4の広範囲の損失とCSF-ISF交換の減少の関連

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25204284

VEGF-C

髄膜のリンパ管機能障害は、老齢マウスの認知機能障害を誘発する。血管内皮細胞増殖因子C(VEGF-C)で治療すると、脳脊髄液からの巨大分子の髄膜リンパ排液が増強され、脳灌流と学習および記憶能力が改善される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30046111

インターフェロンⅠ型とⅡ型のバランス
インターフェロンⅠ型とⅡ型の不均衡、IFN-Ⅰ 脈絡叢の調整

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26877243

免疫・T細胞・インターフェロンガンマ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28446786

適切な睡眠

自然な睡眠は間質腔の60%の増加と関連しており、リンパ管を介してCSFとISF液の著しい交換を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24136970

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27126038

睡眠とサイトカイン・血流

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms81202f2.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19075717

概日リズムの適正化(睡眠と覚醒のサイクル)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29662121

10. タウのプリオン様伝播を防ぐ

Pin1の促進

緑茶(EGCG)を飲まない?

神経変性疾患プリオン仮説と10の治療候補

NMDA受容体拮抗薬

医薬品メマリーの多彩な作用

ミクログリア活性抑制

ミクログリアクリアランスの低下

11. タウの液-液相分離を防ぐ

液液相分離を防止し、混合相を増加させる。

Liquid-‐liquid phase separation

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25288112

ATPは低濃度ではALS・前頭側頭葉変性症に寄与する異常タンパク質FUSのLLPSを増強するが、高濃度では溶解する。

加齢によってATP濃度は細胞内で減少し続けており、老化細胞ではタンパク質のLLPSを高める可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30205960

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6050040/

ATPを増加させる

  • ニコチンアミドリボシド
  • ナイアシンアミド
  • クレアチン
  • アセチル-L-カルニチン

12. ミトコンドリア標的

タウのターゲットはミトコンドリアであるため、ミトコンドリア機能を増大させる方法は、タウ疾患治療の合理的な戦略である。

ミトコンドリア機能を改善する55の方法

ミトコンドリア・ホルミシスの活性

脳のミトコンドリア機能を改善するサプリメント
  • ビタミンC、E
  • グルタチオン
  • コエンザイムQ10
  • ユビキノン
  • MitoQ

マイトファジー

損傷したミトコンドリアを除去するマイトファジーの刺激が重要

p62、NBR1がマイトファジーに必須、誘導経路はPINK1、Parkin

アルツハイマー病では頭頂皮質のSIRT1発現が45%減少しており、NFTとタウの蓄積に密接に関連している。

SIRT1活性によりPGC-1aをアップレギュレートすることでマイトファジー誘導に重要な役割を果たす。

SIRT3は興奮毒性による障害からミトコンドリアと神経細胞を保護することができる。

マイトファジーを活性させる10のアプローチ

13. タウと相互作用するタンパク質の除去

アミロイドβ
αシヌクレイン

αシヌクレインは、タウに結合しタウと微小管との相互作用を妨害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10464279

αシヌクレインとタウの細胞内で相互作用、ニューロン機能不全

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29738880

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27629562

link.springer.com/article/10.1007/s12031-016-0829-1

図4

molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1326-9-43

TDP-43

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28960544

前頭側頭葉変性症におけるタウ病理はTDP-43と相互作用しない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24861427

14.その他

Fynキナーゼ阻害剤

ロスマリン酸

pubs.acs.org/doi/10.1021/jm0607202

ペラルゴニジン
ベリー、ザクロ果実などに含まれるアントシアニジンの成分のひとつ。

pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf0108765

  • ミリセチン
  • フィセチン
  • アカセチン
  • バイカレイン
  • ゴシピン
  • モリン
  • アピゲニン

pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf0108765

www.semanticscholar.org/paper/Flavonoids-As-Inhibitors-Of-Lck-And-Fyn-Kinases-%C4%8Cali%C4%87-Jeli%C4%87/f3a3e632ea338d84cd441c4b2a640c7ee60251cf

タウ免疫療法
  • AADvac-1
  • Acl-35
  • BMS986168
アンチセンス療法
タウの抗アセチル化

タウ対策 トップ20

  1. メチレンブルー → タウ、タウオリゴマー阻害剤・ミトコンドリア・UPS
  2. オロチン酸リチウム → UPS活性・GSK-3β抑制
  3. 適切な睡眠 → リンパ管クリアランス・グリンパティック系
  4. サウナ&HSP温浴 → HSP70・グリンパティック系・金属キレート
  5. 有酸素運動 → オートファジー・UPS・リン酸化タウ・グリンパティック系
  6. トレハロース(リポソーム) → オートファジー
  7. リファンピシン(リポソーム) → タウ阻害
  8. クルクミン(キレート化)→ タウモノマー阻害・タウ凝集阻害・Aβ阻害・抗酸化剤、金属キレート
  9. ミリセチン 異常タウ阻害・Fynキナーゼ阻害
  10. オリーブリーフ → PHF、NFT形成阻害・GLP1増強
  11. グルタチオン → ミトコンドリア
  12. ニコチンアミドリボシドまたはナイアシンアミド → ミトコンドリア
  13. CoQ10(ユビキノール)→ ミトコンドリア
  14. ガストロジン → UPS活性
  15. フルボ酸 → PHF形成の阻害
  16. セージ(ロスマリン酸) → リン酸化タウの阻害・Fynキナーゼ阻害剤
  17. ルテイン → 微小管安定
  18. 遠志(テヌイゲニン) → UPS
  19. EGCG → タウモノマー阻害・タウ凝集阻害・鉄キレート
  20. メマンチン → NMDAR阻害によるプリオン伝播の抑制

個人的に考える重要度の順位で並べてみたが、それぞれタウを除去するメカニズムが異なるため、順位に関わらず可能な限り含めるのが望ましい。

特にタウによる機能障害が亢進しているケースにおいて、改善を得るには、おそらくこれらのほとんどの項目が必要であろう。