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要旨

睡眠不足は現代社会ではよくある不定愁訴である。睡眠不足は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を発症するリスクを高めている。いくつかの研究では、睡眠制限がアルツハイマー病の主要な脳の微細構造の特徴であるβアミロイドの沈着と神経原線維のもつれの形成を増加させることが示されている。

睡眠不足がアルツハイマー病の病態にどのような影響を与えるかについては、まだ完全かつ明確には解明されていない。しかし、アポリポ蛋白Eの危険因子、キナーゼやホスファターゼの調節障害、活性酸素、小胞体損傷、グリンパティック系の機能障害、オレキニン系の機能不全などの危険因子が、アルツハイマー病とアルツハイマー病の間を仲介する最も重要な因子として同定されている。本稿では、これらの要因について簡単に考察する。

キーワード

神経フィラメント蛋白質、タウ蛋白質、アミロイドβペプチド、アミロイドβ蛋白質前駆体、アルツハイマー病、睡眠障害

ハイライト

• 睡眠不足は、アルツハイマー病などのいくつかの病気にかかるリスクを高める。
• たった一晩、睡眠を失うと、アルツハイマー病に関連する脳内タンパク質であるβアミロイドはすぐに増加してしまう。

平易な言葉での要約

睡眠は、認知の連続性と実行機能の連続性に重要な役割を果たしている。睡眠不足は現代社会ではよくある悩みだ。睡眠不足は、アルツハイマー病のようないくつかの病気にかかるリスクを高めている。それは、記憶、思考、行動に問題を引き起こす認知症の一種だ。症状は通常、ゆっくりと進行し、時間の経過とともに悪化し、日常の作業に支障をきたすほど重症化する。

アルツハイマー病は認知症の最も一般的な原因であり、日常生活に支障をきたすほど重篤な記憶喪失やその他の認知障害の総称である。アルツハイマー病は認知症の60～80%を占めている。アルツハイマー型認知症は時間の経過とともに認知症の症状が数年かけて徐々に悪化していく。初期の段階では記憶力の低下は軽度であるが、後期になると会話ができなくなったり、周囲の環境に対応できなくなったりする。

アルツハイマー病は、米国での死因の第6位である。アルツハイマー型認知症の人は、症状が目立ってから平均8年生きるが、生存期間は年齢や他の健康状態にもよるが、4年から 20年にもなるという。

たった一晩の睡眠を失うだけで、アルツハイマー病に関連する脳内タンパク質であるβアミロイドがすぐに増加することがわかった。

1. はじめに

睡眠の生物学的および行動学的役割は完全には解明されていない。研究では、睡眠が認知シーケンスと実行機能の連続性に重要な役割を果たしていることが示されている(Cirelli, Shaw, Rechtschaffen, & Tononi, 1999; Wilckens, Woo, Kirk, Erickson, & Wheeler, 2014)。睡眠不足（睡眠不足）は、現代社会では一般的な現象であり、急性期と慢性期の両方で個人の健康を危険にさらしている。睡眠時間の減少は、生活スタイルの変化、夜間労働時間の増加、深夜活動に関連している(Navara & Nelson, 2007)。研究では、不眠症や睡眠障害を持つ人は、アルツハイマー病などの神経変性疾患のリスクが高いことが示されている（Cedernaes et al 2016）。さらに、睡眠不足は中等度から重度のアルツハイマー病全体で観察され、疾患の進行に伴って悪化する（Anderson & Bradley, 2013）。

タウは、神経細胞において最も重要な微小管関連タンパク質（MAP）の一つである。タウのリン酸化がバランスよく行われることで微小管に結合し、微小管を組み立て、神経細胞の構造と安定性を維持している（Kadavath er al)。 しかし、タウの高リン酸化は、その凝集をもたらし、神経線維性タングル（NFTs）として知られている対をなすらせん状の糸状構造を形成する（Harrison & Owen, 2016）。NFTsは、アルツハイマー病の主要な神経学的特徴の一つである(Cox, Davis, Mash, Metcalf, & Banack, 2016)。

動物モデルからの証拠は、睡眠-覚醒サイクルの変化が脳内の高リン酸化タウタンパク質を上昇させる可能性があることを示している(Di Meco, Joshi, & Praticò, 2014; Rothman, Herdener, Frankola, Mughal, & Mattson, 2013)。2ヶ月間の睡眠不足により、脳内の不溶性タウが50%以上上昇することが報告されている（Nunomura er al)。 また、慢性睡眠不足はアルツハイマー患者の脳に見られるアミロイド斑の主成分である細胞外アミロイドを増加させ（Sadigh-Eteghad et al 2015)動物モデルでは睡眠延長がプラークを減少させる（Lim, Gerstner, & Holtzman, 2014）。

脳脊髄液（脳脊髄液）アミロイド-β（アミロイドβ）レベルがアミロイドプラーク沈着を予測することが示されており、睡眠不足は脳脊髄液中のアミロイドβレベルの変動と脳内沈着に関連している（Roh et al 2012）;一晩の睡眠不足でも脳脊髄液のアミロイドβ42レベルの6%の減少に関連することが提案されている（Ooms et al 2014）。したがって、一般的には、睡眠不足は中間的なメカニズムを介してアルツハイマー病の病態に影響を与える可能性があると考えられる。

本研究では、アポリポ蛋白E（ApoE）リスク対立遺伝子、キナーゼおよびホスファターゼの制御異常、活性酸素種、小胞体損傷、グリンパティック系機能不全およびオレキニン系機能不全を含む睡眠不足とアルツハイマー病の間に介在する最も重要な因子を検討することを目的とした。これらの要因を統合的かつ簡潔に研究することは、明らかに睡眠やアルツハイマー病の分野の研究者にとって有用である。

2. アポリポ蛋白Eリスク対立遺伝子

ApoEは、カイロミクロンおよび中間密度リポタンパク質（IDL）の主成分として、リポタンパク質の正常な異化に不可欠な役割を果たしている（Huang & Mahley, 2014）。ApoEは、リポタンパク質、脂溶性ビタミン、コレステロールをリンパ管に移し、その後血流に送る。本来は肝臓で合成されるが、中枢神経系（CNS）にも豊富に存在する（Mahley, 2016）。APOE遺伝子には、ε2,ε3,ε4の少なくとも3つの変異体（対立遺伝子）が存在する（Ryu, Atzmon, Barzilai, Raghavachari, & Suh, 2016）。

APOE ε4遺伝子変異は、アルツハイマー病の主要な遺伝的リスク決定因子として知られている。ε4対立遺伝子はまた、脳アミロイド凝集および加齢に伴う認知障害のリスクを増加させる（Liu, Kanekiyo, Xu, & Bu, 2013）。APOEリスクバリアントは、神経細胞の表面受容体およびペプチドに結合することにより、特定の細胞内経路を活性化し、最終的には神経変性およびシナプス機能障害につながると考えられている（Giau, Bagyinszky, An, & Kim, 2015）。さらに、脳アミロイドβ沈着の増加に対するApoEの病理学的影響は、いくつかの研究で実証されている（Morrris et al 2010）。

ApoE-リポタンパク質は、細胞外マトリックスから可溶性アミロイドβを除去することにより、LRP1,LDLR、およびHSPG受容体を介してその取り込みを促進することができる。さらに、ApoE、24S-ヒドロキシコレステロール、およびタウの間の関連は、NFTsの生成への直接的な関与を示している（Leoni, Solomon, & Kivipelto, 2010）。一方、APOEと睡眠障害との関連も証明されている。例えば、Kadotani et al 2001）は一般集団における睡眠障害呼吸とAPOE ε4変異体との有意な関係を報告し、Tisko et al 2014）は閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）がε4対立遺伝子と関連していることを報告している。さらに、Lim et al 2013）は、特定のAPOE ε4遺伝子型が個人の睡眠障害を素因とする可能性があり、睡眠はNFTの形成およびアルツハイマー病の進行に対するApoEの効果を十分に阻害することを提案した。

3. キナーゼおよびホスファターゼの調節障害

プロテインキナーゼおよびホスファターゼは、タウタンパク質などの基質へのリン酸塩の移動および基質からのリン酸塩の移動を行う酵素の2つのグループである（Cheng, Qi, Paudel, & Zhu, 2011; Nichol, Parachikova, & Cotman, 2007）。

• サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA)
• カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII)
• グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK-3β)
• プロテインホスファターゼ2A（PP2A）

のようないくつかのプロテインキナーゼは、タウのリン酸化および脱リン酸化に役割を果たしている（Shanavas & Papasozomenos, 2000）。

PKAは、睡眠／覚醒調節に関与する酵素の一つである(Avila et al 2012; Hellman, Hernandez, Park, & アミロイドβel, 2010)。睡眠遮断が脳内でPKAの活性化を引き起こすという証拠があり(Datta & Desarnaud, 2010; Graves et al 2003)、その活性化はタウの複数の部位でのリン酸化を増加させる(Ittner et al 2016)。CaMKIIは複合タンパク質キナーゼであり、シナプス可塑性と記憶形成に重要な役割を持っている(Giese & Mizuno, 2013)。動物実験では、睡眠遮断はCaMKII関連のリン酸化を著しく調節しないことが示されている(Cui et al 2016)。さらに、CaMKIIはタウキナーゼでもあり、その調節障害はアルツハイマーの進行と関連しており（Ghosh & Giese, 2015)CaMKIIはタウリン酸化によりタウ-微小管相互作用を阻害する（Singh er al)。

証拠は、GSK-3βが睡眠覚醒組織に影響を与える別の酵素であることを示している（Ahnaou & Drinkenburg, 2011; Albrecht, 2012; Hickie, Naismith, Robillard, Scott, & Hermens, 2013）。この酵素は、タウタンパク質の少なくとも36残基をリン酸化する(Hanger et al 2007)。実際のところ、GSK-3の活性化は、脳の老化やアルツハイマー病において、NFT形成や神経細胞死の経路などの有害事象のカスケードを誘発する重要なステップである（Takashima, 2006）。一方、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)は、記憶の統合に中心的に関与している(Kelly, Laroche, & Davis, 2003)。ERKのリン酸化は、シナプス刺激に応答してその活性を抑制するための重要なステップである(Grewal, York, & Stork, 1999)。Guan, Peng, Fang (2004)は、睡眠不足が海馬におけるERKのリン酸化過程を阻害し、ラットの空間記憶障害につながることを実証した。今後の研究により、ヒトにおける睡眠障害とアルツハイマー病の関係におけるこのタンパク質の役割が明らかになるかもしれない。

4. 活性酸素種

活性酸素種（ROS）とは、ミトコンドリアの電子輸送や酸化還元酵素の活性化に伴って副産物として生成される酸素由来の反応性分子やフリーラジカルのことである（Ray, Huang, & Tsuji, 2012）。最近の研究では、活性酸素がアポトーシス、細胞周期制御、ファゴサイトーシス、酵素活性化、遺伝子発現などの細胞内シグナル伝達カスケードに関与していることが明らかになってきた。活性酸素と細胞の抗酸化能力のアンバランスは、酸化ストレスにつながる（Dixon & Stockwell, 2014）。一般的に、代謝率が高く、再生率が低いため、神経細胞は酸化的損傷を受けやすい（Manoharan er al)。

研究では、非効率な抗酸化システムと、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、一酸化窒素などのフリーラジカルの過剰が、アルツハイマー病の出現の原因の一つである可能性があることが示されている（Xie er al)。 アミロイドプラークと4-ヒドロキシノネナールやマロンジアルデヒドとの間には、脂質過酸化の主要なマーカーとしての正の関連性があり、この仮説はある程度証明されている（Masaad, 2011）。さらに、アルツハイマー病患者の脳内での鉄の蓄積がフェントン反応によるフリーラジカルの発生に関与していることが実証されている（Zhao & Zhao, 2013）。一方、睡眠不足は細胞の抗酸化系の機能を低下させることが示されている。Ramanathan, Gulyani, Nienhuis and Siegel (2002)は、ラットの海馬と脳幹において、長時間の睡眠遮断がスーパーオキシドディスムターゼ抗酸化活性を著しく低下させることを示した。

Mathangi, Shyamala, Subhashini (2012)は、逆説的な睡眠遮断が強力な酸化ストレス因子であることを報告しており、これが動物モデルの行動変化に関与している可能性が高いと考えられる。また、睡眠不足はマロンジアルデヒドを増加させることがヒトで示されている（El-Helaly & アミロイドβu-Hashem, 2010）。したがって、睡眠不足は酸化ストレスを増加させるため、アルツハイマー病の病因に寄与している可能性がある。

5. 小胞体の損傷

小胞体（ER）は、タンパク質の折り畳みおよび輸送、酸化還元恒常性、エネルギー産生、およびアポトーシスに関与している（Cao & Kaufman, 2014）。小胞体の機能不全は、最終的にプログラムされた細胞死を引き起こす可能性のある細胞ストレス応答を引き起こす可能性がある。増加する証拠は、神経変性疾患の発生および進行におけるERの役割を強調している(Scheper & Hoozemans, 2015)。研究は、アポトーシスは一般的に、死受容体（外因性）とミトコンドリア（内因性）の2つの主要な経路を介して起こることを示している（Elmore, 2007）。

ERストレスはアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たしている。イノシトール要求性キナーゼ1（IRE1）は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）を誘発することによりERストレス経路を開始し、それによりc-Jun N末端キナーゼ（JNK）シグナル伝達経路が活性化される（Okazawa & Estus, 2002）。このカスケードは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の処理障害や細胞内アミロイドβ蓄積、炎症性遺伝子の発現を調節する転写因子であるアクチベータータンパク質1（AP-1）の活性化、タウタンパク質の高リン酸化、神経原線維のもつれの凝集などを介して、アルツハイマー病発症の引き金となる可能性を秘めている（Viana, Nunes, & Rodrigues, 2012）。また、ERストレスは、タウなどのアンフォールドまたはミスフォールドされたタンパク質の沈着を引き起こす(Kanemoto & Wang, 2012; Naidoo, 2009)。これらの有毒なアンフォールドされていないタンパク質が長時間存在すると、内在性のアポトーシス経路を誘発する(Fribley, Zhang, & Kaufman, 2009)。

ERストレス下では、タウの分解はCHIP（Hsc70-interacting proteinのカルボキシル末端）への結合が減少し、ユビキチン-プロテアソーム経路を介したタウの分解が遅延するため、20%減少した。睡眠不足は脳組織のERストレスを増加させる（Sakagami et al 2013）。レム睡眠不足は脳内のノルアドレナリンレベルを上昇させることが提案されている（Ranjan, Biswas, & Mallick, 2010）。動物実験では、REM 睡眠不足はBAXとBcl2の機能を変化させ、ミトコンドリアのアポトーシス経路を開始することが示されている（Ranjan er al)。 Somarajan、KhandayおよびMallick（2016）は、α1アドレナリン受容体に作用するノルアドレナリンの上昇がミトコンドリアの損傷、チトクロームcの放出、およびアポトーシス内在性経路の誘導を引き起こすことを示唆した。したがって、睡眠不足は神経細胞のアポトーシス誘導を介してアルツハイマー病と関連していると考えられる。

6. グリンパティック系の機能障害

（Iliff et al 2012）は、生体内二光子顕微鏡を用いて、マウスのグリンパティック系のダイナミックな特徴を発見した。彼らは、脳脊髄液の蛍光標識により、貫通動脈孔を介してVirchow-Robin空間に流入した脳脊髄液に続いて、皮質動脈と頭頂動脈に沿って脳内に脳脊髄液が急速に侵入することを示した。実際、脳脊髄液は血管周囲のアストロサイトエンドフィートに囲まれた明確な動脈周囲経路を通って大脳実質に入る（Iliff et al 2012）。グリンパティック系は神経細胞への栄養補給と脳環境の浄化に重要な役割を果たしていると結論づけることができる。

睡眠時と覚醒時では、グリンパティック系の働きが異なる。睡眠中は脳脊髄液の流れが活発になり、神経細胞や細胞間空間からの有害物質の排泄が大幅に増加するという仮説が立てられている。睡眠が制限されると、グリンパティック系はその機能を果たすのに十分な時間がなく、それゆえに毒素や誤ったタンパク質が蓄積され、その影響が認知能力や実行機能に現れてくる（Eugene & Masiak, 2015）。一方、（Weller et al 2008）は、タンパク質の凝集体の蓄積が見られるアルツハイマー病などの神経変性疾患において、巨視的なグリンパティック系に基づく間質代謝物のクリアランスが特に重要である可能性があることを実証した（Iliff et al 2012）。

この点、（Iliff et al 2012）は、アミロイドβがグリンパティック系ルートで速やかに分解・除去されることを発見した。つまり、アミロイドβ産生とクリアランスのバランスが崩れると、アミロイドβが蓄積してアルツハイマー病が出現する可能性がある。その結果、睡眠不足はグリンパティック系の能力低下とアミロイドβの蓄積の亢進、アルツハイマー病の病因と関連している可能性がある。

7. オレキシン系の機能不全

視床下部神経ペプチドとしてのオレキシン（ヒポクレチン）は、睡眠-覚醒サイクルの調節に重要な役割を果たしている（Sakurai, Pandi-Perumal, & Monti, 2015）。睡眠障害を持つ人々におけるこれらの神経ペプチドの異常なレベルは、睡眠調節におけるその役割についての研究につながった（Ebrahim, Howard, Kopelman, Sharief, & Williams, 2002）。ヒトでは、オレキシン作動性ニューロンは背側視床下部に限定されており、脊髄核(LC)、扁桃体、扁桃上核、背側ラッパ核、コリン作動性脳幹などの様々な領域に高密度に投射されている(Mieda & Sakurai, 2016)。

睡眠調節におけるオレキシン系の役割は確かに知られていないが、オレキシン系の突起が睡眠サイクル中のコリン作動性およびモノアミン作動性の活動を調節していると考えられている。実際、視交叉上核からのオレキシン作動系への入力は、オレキシン作動系の機能が暗光周期に依存していることを示している(Hungs & Mignot, 2001)。研究は、ヒトナルコレプシーにおけるオレキシー性ニューロンの数の有意な減少を示している(Mieda & Sakurai, 2016)。

Mehta, Khanday and Mallick（2015）は、ラットの96時間レム睡眠不足後のLC、大脳皮質、後視床下部、海馬、足柄部のオレキシンAレベルを測定した。その結果、REM 睡眠不足後、LC、大脳皮質、後視床下部でオレキシン-Aレベルが有意に上昇することが報告された。興味深いことに、回復後にはオレキシンAレベルが正常な状態に戻ることが観察された。

一方、慢性睡眠不足によるオレキシンの増加がアルツハイマー病の病態に関与していることが実証されている（Scammell, Matheson, Honda, Thannickal, & Siegel, 2012）。Liguori et al 2014）は、中等度から重度のアルツハイマー病患者はオレキシンのレベルが高く、より高いレベルの夜間睡眠障害に直面していることを例示した。さらに、オレキシン-Aはリン酸化されたタウの増加と関連しており、これが深い睡眠の比率の低下と関連している可能性が提案されている（Osorio et al 2016）。

8. 結果

睡眠と概日リズムの乱れは、アルツハイマー病の発症過程の非常に早い段階で起こる可能性がある。実験モデルによると、睡眠不足は可溶性アミロイドβレベルを上昇させ、アミロイドβの慢性的な蓄積につながる可能性があるのに対し、睡眠の時間と質を改善することは逆効果であることが示唆されている（Ju, Lucey, & Holtzman, 2013）。さらに、この関係が逆転することが証明されており、アミロイドβの蓄積が睡眠覚醒のアンバランスを引き起こす可能性がある（Ju et al 2013）。

マウスの生体内試験マイクロダイアリシスを用いて、Kang, Lim, Bateman, Lee and Smyth（2009）は、脳間質液中のアミロイドβ量が覚醒度と相関し、オレキシン注入時には増加するが、オレキシン受容体アンタゴニスト注入時には減少することを明らかにした。Roh et al 2012）は、睡眠-覚醒サイクルの乱れがマウス脳内のアミロイドβ沈着を加速することを報告している。

（Spira et al 2013）は、高齢者の間では、睡眠時間の短縮と睡眠の質の低下が、より大きなアミロイドβ蓄積と関連していることを発見した。Ooms et al 2014)は、夕方と朝のアミロイドβ42濃度が、睡眠が制限されていない個体と睡眠不足を持つ個体とで異なることを報告した。Ju et al 2017）は、遅波活動の特異的な障害がアミロイドβ40を増加させる可能性があり、睡眠の質の低下がより高いタウ濃度と関連していることを報告した（Ju et al 2017）。

（Di Meco et al 2014）は、睡眠不足がシナプス後密度タンパク質95のレベルを低下させ、グリア線維性酸性タンパク質のレベルを増加させることを観察した。さらに、彼らは、リン酸化された転写因子細胞応答要素結合タンパク質の総レベルが、コントロールと比較して、睡眠不足マウスの脳で有意に減少することを調査した。その結果、睡眠不足がアルツハイマー病の発症に関与する生化学的プロセスを調節する慢性的なストレス因子であることが明らかになった。

一般に、睡眠不足はアミロイドβおよびタウタンパク質の蓄積を増加させ、その結果、アミロイドプラークおよび神経原線維のもつれの形成を促進するようである。一方で、アミロイドβやタウタンパク質の蓄積が増加すると、睡眠-覚醒サイクルが乱れて、欠陥サイクルが形成される。睡眠時間を長くし、睡眠の質を向上させることで、病気の進行を遅らせることができるようである。しかし、この分野における動物の広範な研究（Mahmoudi, Ahmadian, Farajdokht, Majdi, & Erfani, 2017）を考えると、ほとんどの結果は動物研究に由来するものであり、得られた結果を確認するためにはヒトの臨床研究が必要である。

9. 結論

今回の研究では、睡眠不足とアルツハイマー病の関係において最も重要な因子について検討した。APOE ε4対立遺伝子が睡眠障害、タウリン酸化、アミロイドβ沈着と関連している可能性が議論された。睡眠不足は活性酸素を増加させ、その結果、ミトコンドリアを損傷し、アポトーシスを誘導する。睡眠不足はグリンパティック系の活性を低下させ、その結果、アミロイドβを除去する能力を低下させる。睡眠不足はキナーゼを活性化することで、タウリン酸化を増加させ、神経原線維のもつれの形成を引き起こす可能性があり、問題のすべての経路は、最終的には、神経細胞の変性、アミロイドβの沈着、神経原線維のもつれの形成を介して、アルツハイマー病の出現につながる。したがって、アルツハイマー病の危険因子を調節する睡眠の重要な役割を考えると、早期から睡眠の質を向上させ、睡眠障害を治療することで、加齢に伴うアルツハイマー病の出現を防ぐことができるかもしれない。