論文：がん治療におけるミトコンドリアと幹細胞のつながりを標的とする： ハイブリッド・オーソモレキュラー・プロトコル（2024）
Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer Treatment: A Hybrid Orthomolecular Protocol

FLCCC,ピエール・コリーウイリアム・マキスフェンベンダゾール・メベンダゾールミトコンドリア癌・ガン・がん

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer Treatment: A Hybrid Orthomolecular Protocol

…isom.ca/article/targeting-the-mitochondrial-stem-cell-connection-in-cancer-treatment-a-hybrid-orthom

イリエス・バグリ1、ウィリアム・マキス2、ポール・E・マリック3、マイケル・J. Gonzalez4,5,6、William B. Grant7、Ron Hunninghake8、Thomas E. レヴィ8、ホーマー・リム9、リチャード・Z. Cheng10、Igor Bondarenko11、Paul Bousquet12、Roberto Ortiz13、Mignonne Mary14、Dominic P. D’Agostino15, Pierrick Martinez16

1 国際オーソモレキュラー医学会、 トロント、ON、カナダ
2 アルバータ保健サービス、クロスがん研究所、エドモントン、AB、 カナダ
3 Frontline COVID-19 Critical Care Alliance, Washington, DC, USA
4 プエルトリコ大学（University of Puerto Rico、 Medical Sciences Campus, School of Public Health, San Juan, PR
5 Universidad Central del Caribe, School of Chiropractic, Bayamon、 プエルトリコ
6 EDP University, Naturopathic Sciences Program, Hato Rey, Puerto Rico
7 Sunlight、 Nutrition, and Health Research Center, San Francisco, CA, USA
8 リオルダン・クリニック（Riordan Clinic, 3100 North Hillside, Wichita, KS、 米国
9 アクシス・ホリスティック・ヘルス（Akesis Holistic Health）フィリピン、マニラ
10 チェン・インテグレイティブ・ヘルス・センター（Cheng Integrative Health Center）、 Doctor’s Weight Loss Center, Columbia SC, USA
11 医学栄養科学技術研究所（Medical Institute for Nutrition Science and Technology, Riga, LV-1005, Latvia）。
12 国際独立栄養医学協会（Association Internationale pour une Médecine Scientifique Indépendante et Bienveillante）、アミアン、 フランス
13Mexican Association of Orthomolecular Nutrition, Mexico City, Mexico
14 レメディールーム統合医療、 New Orleans, LA, USA
15 Department of Molecular Pharmacology and Physiology, Laboratory of Metabolic Medicine, Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa, FL, USA
16 AssociationCancer et Métabolisme, 30000 Nîmes, France.
pierrick.martinez@protonmail.com

著者：Baghli I, et al.

発表日 2024年9月19日

引用： Baghli I, et al. (2024) Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer Treatment： ハイブリッド・オーソモレキュラー・プロトコル。 J Orthomol Med. 39.3

記事のまとめ

この論文は、がん治療において「ミトコンドリア-幹細胞連関(MSCC)」を標的とする新しいハイブリッド直交分子プロトコルを提案している。

1. MSCCの理論：

がんは幹細胞における酸化的リン酸化(OxPhos)の慢性的な不全から生じる。これにより、がん幹細胞(CSCs)と異常なエネルギー代謝が形成され、悪性化につながる。

2. 提案されるプロトコル：
  • ビタミンC： 静脈内投与、1.5g/kg/日、週2-3回
  • ビタミンD： 経口摂取、血中濃度に応じて5,000-50,000 IU/日
  • 亜鉛： 1 mg/kg/日
  • イベルメクチン：がんの進行度に応じて0.5-2 mg/kg/日
  • ベンズイミダゾール系薬物(メベンダゾールまたはフェンベンダゾール)： 200-1,500 mg/日
  • DON(6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン)： 0.2-1.1 mg/kg/日
  • ケトジェニックダイエット： 1日900-1500 kcal
  • 断食： 進行がんでは3-7日間の水断食を3-4週間ごとに実施
  • 中程度の運動： 週3回、45-75分間
  • 高圧酸素療法： 1.5-2.5 ATAで45-60分間、週2-3回
3. プロトコルの目的：
  • 健康な細胞でのOxPhos活性の増加
  • がん細胞でのアポトーシスの誘導
  • 発酵性燃料(グルコースとグルタミン)の抑制
  • CSCsとマクロファージの標的化による転移の抑制
4. 結論：

MSCCを標的とすることは、がんの予防と治療の両方において重要な役割を果たす可能性がある。このプロトコルの有効性と安全性を評価するために、動物とヒトでの比較研究が必要である。

MSCCの理論　一般向け解説：

1. 細胞のエネルギー問題：

私たちの体の細胞は、ミトコンドリアという小さな器官で効率的にエネルギーを作っている。これは酸化的リン酸化と呼ばれる過程である。

2. 幹細胞の重要性：

体内には特別な幹細胞があり、これらは新しい細胞を作る能力を持つ。これらの細胞は体の修復や維持に不可欠である。

3.がんの始まり：

MSCCの理論によると、幹細胞のミトコンドリアが正常に機能しなくなると、がん幹細胞が生まれる。これはちょうど、工場の中心的な機械が故障して、不良品を作り始めるようなものである。

4.がん細胞の特徴：

がん細胞は通常の細胞と違い、糖やグルタミンを大量に消費してエネルギーを得る。これは非効率的だが、がん細胞の急速な増殖を可能にする。まるで、燃費の悪い車が高速で走り続けるようなものだ。

5. 従来の治療法の限界：

現在の多くのがん治療は、がん細胞のDNAを標的にしている。しかし、これはがんの根本的な原因に対処していない可能性がある。

6. 新しいアプローチ：

MSCCの理論に基づく治療は、ミトコンドリアの機能を改善し、がん細胞特有のエネルギー代謝を阻害することを目指す。これは、工場の機械を修理し、同時に不良品の生産ラインを止めるようなものだ。

7. 科学的根拠：

この理論は、がん細胞のエネルギー代謝に関する数十年の研究成果に基づいている。多くの研究が、がん細胞のミトコンドリア機能の異常を示している。

8. 将来の展望：

MSCCの理論に基づく治療法が成功すれば、より効果的で副作用の少ないがん治療が可能になるかもしれない。

このように、MSCCの理論は、がんを単なる遺伝子の問題ではなく、細胞のエネルギー代謝の根本的な異常として捉え直す新しい視点を提供している。これは、がん研究と治療に新たな道を開く可能性がある。 

要旨

ミトコンドリア-幹細胞関連（MSCC）理論は、がんが幹細胞における慢性の酸化的リン酸化（OxPhos）不全に由来するというものである。このOxPhos不全は、がん幹細胞（CSC）の形成とエネルギー代謝異常につながり、最終的に悪性腫瘍を引き起こす。この概念は、がん幹細胞理論と代謝理論という2つの確立された理論を統合したものである。分子生物学、薬理学、臨床研究からの知見を基に、本稿ではMSCCを標的としたハイブリッド型オーソモレキュラープロトコルを紹介する。このプロトコルには、オーソモレキュラー、薬剤、追加療法からなる7つの治療推奨事項が含まれている。このハイブリッド型オーソモレキュラープロトコルの目的は、相加効果と相乗効果を得て、OxPhosを強化し、がん細胞の主要燃料（グルコースとグルタミン）を阻害し、CSCと転移を標的とすることである。したがって、MSCCを標的とすることが、がん治療の潜在的な治療アプローチとなり得ることを、数多くの実験が示唆している。

キーワード

がん代謝、ミトコンドリア、酸化的リン酸化、がん幹細胞、グルコース、グルタミン、正常分子、転用薬、食事、生活習慣介入。

はじめに

がんの起源については、代謝理論（Seyfried & Chinopoulos, 2021）、体細胞変異理論（SMT）（Hanahan & Weinberg, 2000）、がん幹細胞理論（Capp, 2019）、組織構築理論（Soto & Sonnenschein, 2011）など、多くの理論が存在する。最近発表された研究では、ミトコンドリア幹細胞連結（MSCC）という新たな概念が導入された（Martinez, et al., 2024）。この概念は、がん幹細胞理論と代謝理論を組み合わせたものである。MSCC理論では、がんは1つまたは複数の幹細胞における酸化的リン酸化（OxPhos）の障害から生じ、潜在的にがん幹細胞（CSC）の形成につながり、その結果、腫瘍形成が起こると示唆している。CSCとミトコンドリアのこの関連性は、がんのあらゆる段階において極めて重要であると考えられる（Martinez, et al., 2024）。MSCCはがんの代謝理論と一致するが、特に疾患のあらゆる段階におけるCSCの重要な役割に焦点を当てている。しかし、MSCCは、がんを遺伝性疾患として一般的に提示するCSC理論とは異なる。そのため、多くの標準的ながん治療はSMTに基づいており、一般的にがん細胞のDNAを標的としている（van den Boogaard, et al., 2022; Sia, et al., 2020）。これらの療法は OxPhosを回復させることはなく、時にはそれを変化させることさえある（Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021; Gorini, et al., 2018）。さらに、標準療法はバルク細胞のみを標的とし、CSCsを標的とすることはできない（Lytle, et al., 2018）が、腫瘍形成の可能性が最も高く（Adams & Strasser, 2008）、転移に関与しているのは CSC である。この情報は、新しい抗がん療法で観察された結果を部分的に説明できる可能性がある。実際、Ladanie らは、過去15年間で新しい療法により全生存期間が2.4カ月改善したことを示している（Ladanie, et al., 2020）。一方、Del Paggio らは、過去30年間で3.4カ月の改善があったと報告している（Del Paggio, et al., 2021）。

したがって、MSCCを標的とすることが可能な様々な治療法に関する文献を検討した結果、我々は、試験管内試験および生体内試験研究に基づき、OxPhosを強化し、発酵性燃料を減少させ、CSCsと転移を標的とする能力が実証されているいくつかのオーソモレキュール、薬剤、および追加の治療法を選択した。さらに、科学文献によって裏付けられている場合、ヒトにおける単剤療法による治癒の事例研究を含めた。この組み合わせから、ハイブリッド型オーソモレキュラープロトコルを開発し、がんの新しい治療戦略として提案している。

MSCCの要点：

  • OxPhosの変化は、1つまたは複数の正常幹細胞における腫瘍形成の引き金となり、CSCの形成につながる可能性がある（Martinez, et al., 2024）。
  • 悪性度の程度は、腫瘍細胞におけるミトコンドリアの著しい減少および総呼吸能力の低下と直接相関する可能性がある（Elliott, et al., 2012; Pedersen, 1978; Seyfried, et al. 2020）。
  • 増殖と生存のために、がん細胞は酸化リン酸化の不十分さを補うために、主な燃料であるグルコースとグルタミンを必要とする。 呼吸障害は、がんにおける異常なエネルギー代謝に寄与する、がん遺伝子の過剰発現と腫瘍抑制遺伝子の不活性化を誘発する。現在までに、解糖性燃料（グルコース、ピルビン酸、グルタミン）の枯渇によってCSCを含む腫瘍細胞の増殖が起こるという証拠は示されていない（Lee, et al., 2024; Liao, et al., 2017; Holm, et al., 1995; Mathews, et al., 2014; Pastò, et al., 2014）。
  • 腫瘍微小環境（ミトコンドリア障害の結果）は、低pH（酸性）、低酸素、エントロピー、圧力および変形、温度上昇、間質、細胞質水の回転の変化、減衰された生体電気または電磁場によって特徴づけられる（Martinez, et al., 2024）。
  • 転移は依然として癌による死亡の主な原因である。MSCCによると、転移はCSCsとマクロファージの融合ハイブリダイゼーションによって起こる（Martinez, et al., 2024; Seyfried & Huysentruyt, 2013）。

これらの原則は、あらゆる種類の癌に適用できる

MSCCを標的とした分子整合栄養医学

ビタミンC

ビタミンCの抗癌作用は50年以上前から知られている（Mussa, et al., 2022）。ビタミンCは、試験管内試験および生体内試験の両方で癌細胞に細胞毒性効果を示す（Fan, et al., 2023）。試験管内試験では、ビタミンC単独の方が、大腸がん細胞のアポトーシスを誘導する上で、化学療法（シスプラチン）単独よりも効果的である（Wang, et al., 2016）。生体内試験では、ビタミンC単独は膵臓がんの腫瘍重量と転移数を大幅に減少させるが、膵臓がんに一般的に使用される標準的な化学療法（ゲムシタビン）単独では、腫瘍重量と転移数が増加する（Polireddy, et al., 2017）。生体内の肝細胞がんでは、ビタミンC単独でCSCと腫瘍体積を減少させるが、従来の治療法（シスプラチン）単独では腫瘍体積を減少させる（ビタミンCよりも減少幅は小さい）が、CSCを増加させる（Lv, et al., 2018）。ビタミンCは腫瘍細胞の細胞環境に直接浸透し、酸化ストレスを低減し、癌細胞のミトコンドリアを標的とし、転移を含む癌細胞死を誘導することができる（Roa, et al., 2020; Wan, et al., 2021）。がん細胞のアルカリ性の細胞内環境は、pHが7.1から7.7の間であり、がん細胞の増殖を最大限に高める（Cardone, et al., 2005; Gillies, et al., 2002）。ビタミンCは、その酸性pHにより、環境適応を不活性化し、腫瘍細胞の増殖を妨げ、腫瘍の進行を抑制することで抗がん作用を発揮する可能性がある（Persi, et al., 2018）。 また、ミトコンドリアの電子フラックスを増大させることでATP産生を増大させ、それによって細胞呼吸とアポトーシス機能を回復させることができる（Gonzalez, et al., 2010; Gonzalez, et al., 2023）。

ビタミンCはCSCを標的として根絶することができ（Bonuccelli, et al., 2017; Lee, 2023; Satheesh, et al., 2020）、低酸素症や炎症から保護する（Luo, et al., 2022）。 薬剤耐性のがん細胞にアポトーシスを誘導し、がん細胞の制御不能な増殖や転移を抑制することができる（Butt, et al., 2020）。ビタミンCはまた、M2マクロファージをM1マクロファージに分極させる可能性もある。M2マクロファージは転移に関与しているため（Ma, et al., 2022）、これは特に転移の抑制に有効である可能性がある。ビタミンCの高用量の薬理学的静脈内投与は、正常細胞ではなく癌細胞を死滅させることが示されている（Chen, et al., 2005; Chen, et al., 2008; Ngo, et al., 2019）。例えば、高用量のビタミンCを静脈内投与すると、プロオキシダントメカニズムにより腫瘍細胞株においてアポトーシス細胞死が誘導される可能性がある（Gonzalez, et al., 2010; Kc, et al., 2005; Mussa, et al., 2022）。

正常な細胞では、ビタミンCはグルコース受容体（Glut1）を介して酸化された状態でミトコンドリアに入り、ミトコンドリアを酸化損傷から保護する（Kc, et al., 2005）。したがって、ビタミンCはグルコース受容体による細胞内への取り込みにおいてグルコースと直接競合することができる。

がん細胞の代謝において、解糖とグルタミノリシスは重要な役割を果たしている。ビタミンCには、解糖（Aguilera, et al., 2016; Park, et al., 2018; Yu, et al., 2023）とグルタミン酸合成（Zeng, et al., 2022）を阻害する能力がある。グルタミン合成酵素（GS）を阻害することで、グルタミン合成を特異的に制限することができ、グルタチオンのレベルが低下し、活性酸素種（ROS）が増加することで細胞死が引き起こされる（Long, et al., 2021）。GSはマクロファージ、ひいては転移において重要な役割を果たしている。GS阻害はM2マクロファージの表現型を逆転させ、M1マクロファージの分極を促進することができる。細胞内のグルタミンが減少し、グルタミンの吸収が促進されることで転移が排除される（Wei, et al., 2020）。 したがって、進行がんにおいて観察されるグルタミン依存性（Seyfried, et al., 2020）を説明し、転移性がんにおけるビタミンCの役割を確認することができる。

ビタミンC点滴による癌治療の先駆者であるキャメロンとポーリングは、多くの癌（肺、胃、結腸、乳房、腎臓、直腸、膀胱）において生存期間の改善を観察した。彼らは、アスコルビン酸の静脈注射による治療を受けた末期癌患者において、1年後の生存期間が55倍に増加したことを観察した。標準治療後に治癒不能と判断された患者では、治療群で22%、対照群で0.4%であった。彼らの介入は、10g/日の静脈内注射を約10日間行い、その後は経口投与するというものであった（Cameron & Pauling, 1978）。メイヨー・クリニックはこれらの結果を再現しようとしたが、静脈内ビタミンCは経口ビタミンCに置き換えられ、その結果は当然ながら再現されなかった（Moertel, et al., 1985）。したがって、ビタミンCの血漿濃度および効果は、経口投与でははるかに低くなる（Mikirova, 2017）。 リオルダン・クリニックのチームと共同研究者らは、ビタミンCの静脈内投与を受けた患者の腫瘍退縮の症例を報告する複数のケーススタディを発表している（Riordan, et al., 2000; Riordan, et al., 2004; Sebastian, et al., 2006）。さらに、Liとその共同研究者らは、抗酸化ビタミン（ビタミンA、C、E）を定期的に摂取すると、がんによる死亡率が低下することを示した（Li et al., i12）。しかし、ビタミンCの抗酸化作用は主にがん予防に利用すべきである（Deruelle & Baron 2008）。なぜなら、抗酸化物質は時に腫瘍の成長を促進することがあるからだ（Long et al., g21）。

ビタミンD

ビタミンDは、ほぼ全ての癌種において、試験管内および生体内で抗癌作用を示している（Chakraborti, 2011; Seraphin, et al., 2023）。ビタミンCと同様に、代謝を改善し、ミトコンドリア呼吸を調節することでミトコンドリアを標的とする（Matta Reddy, et al., 2022; Quigley, et al., 2022）。ビタミンDは、CSCや転移を標的とすることもでき（Marigoudar, et al., 2022; Wu, et al., 2019）、また、解糖およびグルタミン酸経路を阻害することもできる（Sheeley, et al., 2022; Zhou, et al., 2016）。ビタミンDを毎日補給することで、がんによる総死亡率が低下することが観察されているが、これは頻繁に大量ボーラス投与した場合では観察されていない（Keum, et al., 2022）。がん患者はビタミンDが不足していることが多く、最小限のリスクで効果的な治療の恩恵を受けることができる（Hohaus, et al., 2018）。これには、静脈内投与（Dressler, et al., 1995; Fakih, et al., 2007; Trump, 2018）も含まれる。ある症例報告では、化学療法、放射線療法、手術のいずれも受けられなかった進行性膵臓がんの高齢患者について詳しく述べている。その代わりに、患者はビタミンD3を1日50,000IUの用量で9カ月間投与され、従来の化学療法で期待される期間をはるかに超える、予想外に長期にわたる無病生存期間を経験した（Cannon, et al., 2016）。

Chandler らは、正常な体格指数（BMI）の患者においてビタミンDの補給が予防効果があることを示し、転移性がんの発生率が37%減少（ビタミンD群で24例、プラセボ群で39例）し、がんによる死亡率が42%減少（ビタミンD群で38人、プラセボ群で68人）することを明らかにした。使用された投与量は2000IU/日であり、これは健康な個人の1日あたりの推奨摂取量である（Chandler, et al., 2020）。ビタミンD補給に関する最近の無作為化比較試験（ビタミンD3 2000IU/日対プラセボ）では、p53免疫反応を示した胃腸がん患者において、6年近くにわたる追跡調査期間中にビタミンD補給に関連した再発または死亡が大幅に減少したことが分かった（Kanno, et al., 2023）。少なくとも12種類のがんを対象とした観察研究のメタアナリシスでは、血清25-ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]とがん発生率の逆相関が報告されている（Muñoz & Grant, 2022）。

亜鉛

亜鉛の補給は、がんの補助療法として推奨されている。 (Costello & Franklin, 2017; Hoppe, et al., 2021) 亜鉛は特に、ミトコンドリア呼吸の副産物として生成される活性酸素による損傷からミトコンドリアを保護する。(Zhang, et al., 2018)。亜鉛の補給は、正常および毒性誘発性酸化ストレスの両方において、試験管内試験でミトコンドリアのピルビン酸輸送、酸化的リン酸化、およびATP産生を誘導することが示されている（Yang, et al., 2017）。ヒト卵巣がん細胞では、亜鉛はミトコンドリアの分解を誘導し、特に亜鉛イオンフォアとともに導入された場合はアポトーシスを回復させる（Chen, et al., 2020）。亜鉛は、口腔がんおよび乳がん細胞の試験管内試験におけるがん幹細胞様の性質を抑制し（Chu, et al., 2023; Xu, et al., 2022）、がん細胞の幹細胞性マーカーの発現を低下させ、結腸直腸がん細胞の化学療法に対する感受性を高めることができる（Ye, et al., 2022）。過剰な亜鉛は、がん細胞のエネルギー生産を不可逆的に阻害し、NAD+の損失を引き起こし、細胞の解糖を阻害する可能性がある（Wu, et al., 2022）。

亜鉛欠乏と悪性腫瘍の関連性を示す論文は合計151件ある（Sugimoto, et al., 2024）。亜鉛欠乏は、食道、肝臓、肺、乳房、結腸など、多くの癌に関与している（Lu, et al., 2006; Tamai, et al., 2020; Wang, Y., et al., 2019; Wu, et al., 2015）。亜鉛は、健康な細胞に副作用を示さずに癌細胞に対して毒性作用を示し、欠乏は生存率と負の相関がある（Gelbard, 2022; Sugimoto, et al., 2024）。ビタミンCと同様に、亜鉛は癌細胞に対して特異的なプロオキシダント効果を持つ可能性がある（Aljohar, et al., 2022）。

MSCCを標的とする可能性のある薬剤

いくつかの医薬品は、主にCSCに関連する遺伝子経路を標的とすることができ、その中にはビモデギブ、グラスデギブ、MK-0752、OMP-54F28、およびセレネキソール（Zhou, et al., 2021）が含まれる。他の薬剤もミトコンドリアを標的とするものとして提案されている。例えば、OxPhosに対してはメトホルミン（Ward, et al., 2017; Zheng, et al., 2023）、ミトコンドリア生合成に対してはドキシサイクリン、チゲサイクリン、ベダキリン生合成;ミトコンドリアダイナミクスにおけるMdivi-1薬;およびマイトファジーを阻害する188Re-リポソームおよび阻害剤lienosin（Jagust, et al., 2019; Praharaj, et al., 2022）。これらの薬剤の多くは、その特定の作用が機能不全を変化させたり、部分的にしか回復させないため、ミトコンドリアの恒常性を回復させることはほとんどない（Liu, Y., et al., 2023）。医薬品によるミトコンドリア機能の変化は、健康な細胞にとって非常に危険である可能性があるため、慎重に考慮する必要がある（Vuda & Kamath, 2016）。

MSCCを標的とする転用（適応外）薬剤

イベルメクチン

ストレプトミセス・アベルミティリスと呼ばれる細菌から派生した抗寄生虫薬であるイベルメクチンは、抗がん作用があり、がん細胞のオートファジーとアポトーシスを誘導する（Liu, et al., 2020）。イベルメクチンは、さまざまな癌細胞株に著しい影響を与え（Juarez, et al., 2020）、生体内で癌細胞のアポトーシスを誘導し（Sharmeen, et al., 2010）、コントロールと比較して腫瘍容積を大幅に減少させることが示されている（Juarez, et al., 2020）。ミトコンドリアを介することで、がん細胞にアポトーシスを誘導する（Juarez, et al., 2018; Tang, et al., 2021）。イベルメクチンは、解糖の最終段階でピルビン酸キナーゼ筋アイソフォームを標的とし、調節することができる（Li, et al., 2020）。また、オートファジーを誘導して解糖を阻害する（Feng, et al., 2022）ことができ、がん細胞に対して選択的なプロオキシダント効果を持つ（Wang, et al., 2018）。さらに、CSCsや転移（Dominguez-Gomez, et al., 2018; Jiang, et al., 2022）やマクロファージ（Zhang, et al., 2022）を標的とすることもできる。試験管内試験では、イベルメクチンは乳がん細胞におけるCSCの阻害において、化学療法（パクリタキセル）よりも効果的である（Dominguez-Gomez, et al., 2018）。生体内試験では、イベルメクチン単独は、膵臓がんにおける腫瘍重量および体積の減少において、標準的な化学療法（ゲムシタビン）単独よりも効果的である（Lee, et al., 2022）。イベルメクチンは非常に安全性の高い薬剤である。健康なボランティアを対象とした試験では、1回の投与量を2mg/kgに増量したが、深刻な副作用は認められなかった（Guzzo, et al., 2002）。別の研究では、標準用量の5倍（最大1mg/kg）のイベルメクチンを1日1回、最大180日間連続で投与したがん患者に深刻な副作用は認められなかった（de Castro, et al., 2020）。イベルメクチン、ジクロロ酢酸、オメプラゾール（およびタモキシフェン）の組み合わせによる治療が成功した症例では、イベルメクチンがミトコンドリアの機能不全を通じて腫瘍の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導した（Ishiguro, et al., 2022）。

ベンズイミダゾール

ベンズイミダゾールと呼ばれる別の薬物群には、フェンベンダゾールやメベンダゾールなど、有望な抗がん作用を持つものがある。メベンダゾールとフェンベンダゾールは構造が非常に類似しており、一般的にがんに対して同等の効果がある（Bai, et al., 2011; Florio, et al., 2019; Schmit, 2013）ことが、試験管内試験および生体内試験モデルの両方で示されている（Song, et al., 2022）。しかし、ヒトへの使用がFDAに承認されているのはメベンダゾールのみである（Impax, 2016）。ベンズイミダゾール系抗寄生虫薬は、微小管重合、アポトーシス誘導、細胞周期停止（G2/M期）、血管新生阻害、グルコース（Son, et al., 2020）およびグルタミン経路（Mukherjee, et al., 2023）の遮断を通じて抗がん作用を発揮する。アポトーシスはミトコンドリアの損傷によって誘導され、p53の発現によって媒介される（Mukhopadhyay, et al., 2002; Park, et al., 2022）。ベンズイミダゾールは、幹細胞と転移も標的とする（Son, et al., 2020; Song, et al., 2022）ため、化学療法抵抗性（シスプラチン）のがん細胞（Huang, et al., 2021）にも有効である。メベンダゾールは、他のよく知られた化学療法薬（5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、エトポシド、ドキソルビシン）よりも、試験管内試験（Pinto, et al., 2015）で胃癌細胞株に対してより強力であった。一方、多形性膠芽腫の生体内試験では、メベンダゾールは標準化学療法（テモゾロミド）と比較して生存期間を有意に延長した（Bai, et al., 2011）。

メベンダゾールは安全な薬剤として確立されている。 ヒゼンジウム症の小児患者では、メベンダゾールによる長期治療（50mg/kg/日を9～18カ月間）は重大な副作用を伴わないことが実証されている（Göçmen, et al., 1993）。グリオーマの治療にメベンダゾール1500mg/日を投与された患者も、薬物による毒性は認められなかったことが報告されている（Chai, et al., 2021）。 メベンダゾールを1日4gまで個別用量で投与する第2相試験に参加した治療抵抗性胃腸がん患者は、重篤な副作用を経験しなかった（Mansoori, et al., 2021）。メベンダゾールを服用した後に、カペシタビン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、カペシタビン、イリノテカンなどの化学療法剤が奏功しなかった転移性結腸がん患者において、ほぼ完全寛解の症例が報告されている（Nygren & Larsson, 2014）。別の症例報告では、副腎皮質がんの48歳男性患者が、すべての全身療法で病状が進行した。メベンダゾール100mgを1日2回、単剤として処方された。 転移は当初後退し、その後安定した。 メベンダゾールを単独治療として19カ月間投与したところ、病状は安定した。 臨床的に重大な副作用は認められず、生活の質も良好であった（Dobrosotskaya, et al., 2011）。同様の結果は、フェンベンダゾールでも観察されており、ステージIVの癌（泌尿生殖器悪性腫瘍）患者3名が、1,000mgを週3回、数ヶ月間投与され、病気の完全寛解を経験した（Chiang, et al., 2021）。3名の患者のうち2名は、フェンベンダゾール投与開始前に、数種類の治療を行っていたにもかかわらず、転移性疾患が進行していた。

出典：https://www.researchgate.net/figure/Different-targets-of-benzimidazole-as-anticancer-agents_fig1_317189579

DON（6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン）

DONはグルタミン特異的拮抗薬であり、ベンズイミダゾール系よりも強力である。DONは試験管内試験および生体内試験で強力な抗腫瘍活性を有する（Olsen, et al., 2015）。グルタミンを特異的に標的とし、グルコースの取り込みにも影響を与える（Leone, et al., 2019）。DONはCSCにおいて特異的にアポトーシスを誘導し（Jariyal, et al., 2021）、転移を標的とすることができる（Shelton, et al., 2010）。低用量のDONは毒性がない（Lemberg, et al., 2018）。

DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine)
  1. 歴史: DONは1956年に初めて分離・同定された化合物である。
  2. 起源: 土壌細菌のStreptomyces属から産生される天然の抗生物質である。
  3. 初期の研究: 1950年代後半から1960年代にかけて、抗腫瘍薬としての可能性が研究されていた。
  4.  臨床試験: 1960年代に初期の臨床試験が行われたが、毒性の問題から開発が中断された。
  5.  再評価: 近年、がん細胞の代謝特性に関する理解が深まり、DONが再び注目されるようになった。
  6. 現状: 現在は「リパーパス薬」として、がん治療における新たな可能性が研究されている。
  7. 開発状況: 毒性を低減した新しい製剤や投与方法の開発が進められている。
  8. 併用効果: ケトジェニックダイエットとの併用でDONの毒性が減少する。
  9. 使用の難しさ: ベンズイミダゾール系薬物と比較して入手が困難である。

MSCCを標的とした食事介入

絶食

絶食は、酸化リン酸化、オートファジーの増加、および解糖およびグルタミン代謝の阻害を通じて、ミトコンドリア活性の改善を誘導する（Bianchi, et al., 2015; Nencioni, et al., 2018; Tiwari, et al., 2022）。断食は「正常な」幹細胞の再生を訓練することができるが（Mihaylova, et al., 2018）、オートファジーを介してCSCsも変化させることができる（Nazio, et al., 2019）。グルコースの阻害または枯渇は、CSCsの死につながる（De Francesco, et al., 2018）。生体内では、断食には抗がん作用があり、併用する薬剤の活性を高める（Nencioni, et al., 2018）。がん増殖の分子メカニズムを考慮し、研究者らは「…大規模なランダム化臨床試験で安全性と有効性が確認されれば、抗がん剤として断食を処方することはそう遠くないかもしれない」と断言している（Deligiorgi, et al., 2020）。

ケトン食とケトン体代謝療法（KMT）

ケトン食またはケトン体代謝療法（KMT）による治療的ケトーシスは、がん幹細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを回復させ（Ji, et al., 2020）、細胞呼吸を増加させる（Greco, et al., 2016）。ケトン食は、主に様々な種類の癌における解糖経路を阻害することで、試験管内試験および生体内試験の両方で抗腫瘍効果を発揮する（Weber, et al., 2018; Weber, et al., 2020）。その有効性は、多形性膠芽腫患者でも実証されている（Elsakka, et al., 2018; Zuccoli, et al., 2010）。DONとメベンダゾールの最大の治療効果は、これらの薬剤がケトン食とともに投与された場合にのみ生じた（Mukherjee, et al., 2019; Mukherjee, et al., 2023）。さらに、ケトン食とDONの関連性により、DONの毒性は低減する（Mukherjee, et al., 2019）。ケトン食または断食は、がん細胞に必要な燃料（グルコースおよびグルタミン）を阻害する可能性がある一方で、OxPhosの活性を高める可能性もある（Bianchi, et al., 2015）。ある症例研究では、化学療法や放射線療法を行わずに、外科的減量と治療的ケトーシス下のケトン食療法により、悪性度 IVの膠芽腫患者が診断後 6年以上生存したことが報告されている（Seyfried, Shivane, et al., 2021）。フォスターは自然退縮した200例の症例を分析し、87%が食事を大幅に変え、主にベジタリアン食を実践し、55%が何らかの形で解毒を行い、65%が栄養補助食品を使用していたことを明らかにした（Foster, 1988）。ケトン生成食およびケトン代謝療法の目的は、解糖経路とグルタミン酸経路を同時に制限すると同時に、がん細胞（CSCと非がん幹細胞の両方）を標的にしてケトーシスの状態に身体を移行させることである。代謝性ケトーシスに加えて、ケトン体の補給に関する研究では、ケトン体が単独でミトコンドリア機能を向上させること（Woolf, et al., 2016; Seyfried, et al., 2017）や、転移やがんのほとんどの特徴を標的として腫瘍の増殖を抑制することが示されている（Poff, et al., 2014; Poff, et al., 2019）。

その他の治療に関する考察

プレスパルス療法

プレスパルス療法は2軸の治療を提供する。「プレス」軸は、ストレス管理に関連するケトン食療法から構成される。そして、パルス軸は、2-デオキシグルコース（2-DG）による解糖阻害、DON（6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン）によるグルタミノリシス阻害、および低酸素状態を回復させ、がん特異的な酸化ストレスを誘導する高気圧酸素療法（HBOT）を組み合わせたものである（Seyfried, et al. 2017）。プレスパルス療法の基礎となる代謝理論は、提案されているMSCC理論に最も近い。

画像出典：https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12986-017-0178-2

身体活動

糖尿病と肥満は、おそらくOxPhosの変化（Lewis, et al., 2019）を介して、多くの癌のリスク因子であり（Grant, 2024）、CSCsを促進し（Hillers-Ziemer, et al., 2020）、ワールブルグ効果の増加（Zhang & Le, 2021）を促す。したがって、身体活動は保護的な役割を果たす可能性がある。持久力運動はミトコンドリアの量を増やし、ミトコンドリア呼吸（Baldwin, et al., 1972; Jacobs & Lundby, 2013）と健康な細胞に対するその保護効果（Kolodziej & O’Halloran, 2021）を改善する。運動はまた、解糖活性を低下させる（Gibb, et al., 2017）。ATPの生産とミトコンドリア呼吸は、定期的な低強度から中程度の強度のトレーニング中に最も高くなる（Flockhart, et al., 2021）。 身体活動は、一部は幹細胞によって、組織の再生をサポートする（Liu, C., et al., 2023）。 特に癌細胞に関して、身体活動はそれらの増殖を抑制し、アポトーシスを誘導する（Wang & Zhou, 2021）。

高気圧酸素療法（HBOT）

低酸素状態は悪性腫瘍の重要な特徴であり、細胞生存率の向上、血管新生、解糖およびグルタミン酸代謝、および転移に関与している。酸素が薬物であることを示す証拠があり、その量に依存している（Poff, et al., 2016）。また、HBOTには腫瘍抑制効果があり、特にKMTと併用した場合にその効果が高いことが示されている（Seyfried, et al., 2014）。HBOTは、単独または併用療法のいずれであっても、試験管内試験および生体内試験の両方で強力な抗腫瘍活性を示す（Moen & Stuhr, 2012）。腫瘍細胞は、血管新生スイッチ、アポトーシスの制御不能、代謝シフトという3つの主な適応により、虚血および低栄養の微小環境に適応する可能性がある（Daruwalla & Christophi, 2006）。HBOTはCSCsと転移を標的とし（Liu, et al., 2021; Xiong, et al., 2023）、OxPhosを増大させることができる（Hadanny, et al., 2022）。KMTはHBOTと相乗効果があり、転移性がんの前臨床モデルやヒト症例報告において、腫瘍増殖と転移の抑制に強力な相乗効果をもたらす（Elsakka, et al., 2018; Poff, et al., 2015; Poff, et al., 2019）。

提案されたハイブリッド型オーソモレキュラープロトコル

科学文献のレビューに基づき、がん治療におけるMSCCを標的とするために、オーソモレキュラー、薬剤、および追加療法を組み合わせた以下のプロトコルが提案されている。

ビタミンCの静脈内投与

中間および高悪性度がん：1.5g/kg/日の用量、週2～3回（Fan, et al., 2023）。

がん患者に対する非毒性用量として確立されている（Wang, F., et al., 2019）。。

経口ビタミンD

全がんの病期：血中濃度30ng/mL以下の患者には50,000IU/日、30～60ng/mLの患者には25,000IU/日、60～80ng/mLの患者には5000IU/日を投与する。

無毒性量として確立されている（Cannon, et al., 2016; Ghanaati, et al., 2020; McCullough, et al., 2019）。

ビタミンD（25-ヒドロキシビタミンD（25(OH)D）の血中濃度を80 ng/mLに到達させる必要がある（Kennel, et al., 2010; Mohr, et al., 2014; Mohr, et al., 2015）。このレベルは非毒性である（Holick, et al., 2011）。このレベルに達したら、1日あたり2000IU程度の減量した用量を維持する必要がある（Ekwaru, et al., 2014）。ビタミンDの血中濃度は、高用量の場合は2週間ごとに、低用量の場合は毎月測定すべきである。。

亜鉛

全がん病期：1mg/kg/日の投与量は、がん患者にとって非毒性量として確立されている（Hoppe, et al., 2021; Lin, et al., 2006）。血清亜鉛濃度の基準範囲は80～120μg/dLである（Mashhadi, et al., 2016; Yokokawa, et al., 2020）。このレベルに達したら、1日5mgの減量で維持しなければならない（Li, et al., 2022）。 血中亜鉛濃度は毎月測定すべきである。.

イベルメクチン

  • 低悪性度がん：0.5mg/kg、週3回投与（Guzzo, et al., 2002）。
  • 中程度のがん：1mg/kg、週3回（Guzzo, et al., 2002）。
  • 高悪性度のがん：1mg/kg/日（de Castro, et al., 2020）から2mg/kg/日（Guzzo, et al., 2002）。
  • これらの用量はすべて、ヒトに対して耐容性があることが確認されている（Guzzo, et al., 2002）。.
  • ベンズイミダゾールおよびDON
  • 低悪性度がん：メベンダゾール：200mg/日の用量（Dobrosotskaya, et al., 2011）。
  • 中程度のがん：メベンダゾール：1日400mg投与（Chai, et al., 2021）。
  • 高度のがん：メベンダゾール1日1,500mg投与（Son, et al., 2020）またはフェンベンダゾール1,000mgを週3回投与（Chiang, et al., 2021）。

これらの用量はすべて、ヒトに対して耐容性があることが確認されている（Chai, et al., 2021; Chiang, et al., 2021; Son, et al., 2020）。ベンズイミダゾールは、DONに置き換えるか、またはDONと併用して、毒性なく投与することができる。静脈内または筋肉内：0.2～0.6mg/kgを1日1回;または経口： 0.2～1.1mg/kgを1日1回経口投与する（Lemberg, et al., 2018; Rais, et al., 2022）。ベンズイミダゾール系抗真菌薬は、DONよりもはるかに容易に入手できる。しかし、グルタミンに大きく依存している転移性がん（Seyfried, et al., 2020）に対しては、DONとベンズイミダゾール系抗真菌薬の併用を考慮すべきである（Mukherjee, et al., 2023）。。

食事介入

全がん病期：ケトン食（低炭水化物・高脂肪食、900～1500kcal/日）（Weber, et al., 2020）。

ケトン代謝療法は、脂肪約60～80%、タンパク質約15～25%、繊維質の炭水化物約5～10%で構成される。グルコース・ケトン指数（GKI）スコアを2.0以下にするには、十分な水分補給と単一成分のホールフードによるケトン食が必要である（Meidenbauer, et al., 2015; Seyfried, Shivane, et al., 2021）。GKIは食後2～3時間後に測定すべきであり、可能であれば1日2回測定する（Meidenbauer, et al., 2015; Seyfried, Shivane, et al., 2021）。

中～高悪性度のがん：進行がんでは、ケトン食療法を3～7日間の連続した水断食と組み合わせるべきである（Phillips, et al., 2022; Arora, et al., 2023）。水断食は治療期間中、数回（3～4週間ごと）繰り返す必要がある（Nencioni, et al., 2018）が、除脂肪体重の減少を防ぐため、特定の薬を使用している患者やBMIが20未満の患者では、断食は慎重に行う必要がある。絶食が不可能な患者には、絶食を模倣する食事療法（300～1,100kcal/日のブロス、スープ、ジュース、ナッツバー、ハーブティー）が使用できる（Nencioni, et al., 2018）。

追加の治療

全がん病期：中等度の身体活動、週3回。45～75分間、心拍数および呼吸数を増加させる（Bull, et al., 2020）サイクリング、ランニング、水泳などの活動を行う。

中程度および高度の癌、または身体活動に従事できない患者：高気圧酸素療法、1.5～2.5 ATA、45～60分間、週2～3回（Gonzalez, et al., 2018; Poff, et al., 2015）。

このプロトコルは、がんの種類に関わらず、平均12週間の期間にわたって実施すべきである。各分子間の相互作用の分析により、これらの物質の組み合わせに対する禁忌は認められなかった（ANSM, 2023; CRAT, 2024; Lemberg, et al., 2018; Vidal, 2024）。治療用量および期間は、個々の患者、各種分子の入手可能性、および治療結果に応じて、医師により調整することができる。健康回復のためにプロトコルに追加の分子を含めることは、医師により検討することができる。これには以下が含まれる可能性がある：

ビタミンK2（Xv, et al., 2018）、ビタミンE（Abraham, et al., 2019）、コエンザイムQ10（Liaghat, et al., 2024）、メチレンブルー（da Veiga Moreira, et al., 2024）、ナイアシンアミド（Yousef, et al., 2022）、リボフラビン（Suwannasom、アルテミシニン + 5-アミノレブリン酸（ポルフィリン蓄積を引き起こす）（Adapa, et al., 2024）、メラトニン（Mocayar, et al., 2020）、NADH（Medjdoub, et al., 2016）、マグネシウム（Ashique, et al., 2023）など、例として挙げられる。しかし、抗酸化物質の投与は避けるべきである。

この添加物と、オルソ分子、薬物、および追加療法のこの組み合わせによる相乗効果は、健康なミトコンドリアにおける。OxPhos 活性を高めることで、MSCCを標的とし、これらの細胞を保護する作用をもたらす。しかし、がん細胞、すなわち CSC および非-CSCの両方では、この組み合わせによるプロオキシダント効果によりアポトーシスが誘導される。さらに、このプロトコルは、特に発酵性燃料、CSC、およびマクロファージ、したがって転移を標的とする。簡単に言えば、MSCCの要点である。したがって、このハイブリッドプロトコルの標準療法に対する有効性と安全性を評価するためには、動物とヒトの両方で比較研究を行う必要がある。

結論

ミトコンドリアと幹細胞の関連性は、がんの治療アプローチにおける重要な要素となり得る。現在の知識を踏まえ、細胞の酸化リン酸化活性を回復させ、CSC、解糖、グルタミノリシスを標的とする可能性を持つ特定のオーソモレキュール、薬剤、その他の療法を選択し、その使用を提案している。これらはまた、癌幹細胞とマクロファージの融合によるハイブリダイゼーションによって生じる転移に対処することを目的としている。細胞、動物、ヒトにおける数多くの実験が、癌の予防と治療の両方においてMSCCを標的とする役割を裏付けている。

利益相反

著者らは利益相反はないことを宣言する。

謝辞

本論文は、同僚であり友人であったマイケル・ゴンザレス博士の追悼に捧げるものである。彼はオーソモレキュラー医学に多大な影響を残した。彼の最後の貢献のひとつとなる本論文の発表を通じて、我々は彼を称える努力を続けていく。