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Systems Medicine—Complexity Within, Simplicity Without

Systems Medicine—Complexity Within, Simplicity Without

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5491616/

要旨

本論文では、システム理論の簡単な歴史、システム生物学への進展、そしてより伝統的な調査方法である還元主義との関係を紹介する。システム医学の出現は、システム生物学を疾患や臨床問題に応用したものである。システム生物学からシステム医学への移行が直面する課題について説明し、ベッドサイドでの医師の要求、患者のケア、人と人との相互作用の場、患者のニーズなどについて論じている。ゲノム、分子、細胞をベースにした取り組みではなく、臓器に焦点を当てたシステム医学への移行が強調されている。臓器に焦点を当てることは、この移行を容易にし、科学的発見と臨床応用の利益を最大化するための中間的なアプローチである。この方法は、時間と空間の認識、人間と患者に関連する膨大な量のデータ、そしてそれに伴う情報の複雑さを管理するものである。

キーワードシステム医学、複雑性、単純性

序論

調査生物学の初期の学問は、デカルト（1596～1650）などの哲学者の思想に由来しているが、デカルトは、複雑な物質は、より大きな存在をより小さな構成要素に分解することで理解し、研究することができると説いている。構成要素を特定し、その構成要素を支配する法則を特定するという、関連するニュートンの方法に従って、このプロセスは還元主義と呼ばれている。大きなデザインの中にはコンポーネントのクラスターがあるかもしれないが、最小のものに還元することが全体を理解するための道筋である。特に科学や生物学の多くはこの道をたどっていた。還元主義は、最近のゲノムの解明につながり、無数の生物学的代謝産物や「オミクス（ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス）」と呼ばれるコミュニケーション分子の同定につながっている。

ヒトゲノムの配列が決定され、還元主義的な結果が得られるようになった今、分子の知識をいかにして体のネットワークや経路に組み立てるかに焦点が当てられている。目標は、生物全体を組み立てることである。人間全体を対象とした研究が続く中で、一般的には、構成要素を直線的に記述し、因果関係を暗示するために機械論的モデルが用いられている。この研究の中心にあるのは、モデルを遺伝子型や代謝機能と関連づけ、最終的には表現型の発現をモデル化したいという願望です[1-3]。

20 世紀半ばになると、何人かの研究者が還元主義的な手法以上のものが必要であると感じました。システム理論は、技術の進歩が時間と空間に深く探って、急速に移動していた生物学のホームにあった。システム生物学は発達し、今システム医学、病気および臨床問題への適用への転移[4-7]。

しかし、このような変遷の中で、システム理論は多くの意味を持つようになった。科学的な調査やベッドサイドでの医療提供者の施設、患者である人間自身の施設は、対処されなければならず、明確さを必要としている。システムズメディスンが健康や病気を扱う一方で、複雑さを減らし、理解、検証、実用性を豊かにしなければならない[8-11]。

システム理論とシステム生物学

生物学の進歩は、過去数十年の間に大きな進歩を遂げた。技術の進歩により、より短い時間間隔でナノ空間を測定できるようになり、その結果、生物学をより深く、より小さな構成要素にまで発展させていた。生物学では一般的に、構成要素は組み立てられ、「機械論的」モデルの一部となっている。このモデルは、固定された部品で構成された機械に例えることができる。このようなモデルは、通常は線形で、機械のように、部品間の関係が割り当てられ、固定されている[2,3]原因と結果の理解を伝えるのに役立つ。今日では、最小の構成要素は、遺伝子、RNA、タンパク質、代謝産物（ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス-オミクス）であり、代謝プロセスのために組織化されているか、あるいは調節機能やコミュニケーション機能のために組織化されているかにかかわらず、その全体像を把握することができる。一度定義されると、そのプロセスは、組み立てから生物学的機能とプロセスの決定まで追跡することができ、最終的には遺伝子型から表現型の発現までの経路を描くことができる [12, 13]。

還元主義的アプローチでは不十分な場合、構成要素が欠落している場合や満足に記述できない場合には、追加の生物学的説明が必要となる [14]。システム理論はそのような追加的な枠組みの一つであり、還元主義的なボトムアップの理解のためのアプローチではなく、発見の初期段階で全体に焦点を当て、個々の構成要素を導く（トップダウンで考えられる）基本原理を決定する。シュレーディンガー（1887-1961）は、削減されたコンポーネントの部分よりも多くを求め、本を書いた生命とは何か？1943年に出版したシュレディンガーは、生物学における機械論的な研究の限界と、生物学的発見と機械との比較に気づいた。生物学的ネットワーク構造の冗長性や細胞間のシグナル伝達を考慮したとき、シュレディンガーは機械論的な比喩を適用することができなかった。

ベルタランフィ（1901-1972）は、純粋に還元主義的で直線的な記述を拒否して、より形式的な分析を書き、それがシステム理論となった。生命の秘密を求めていたシュレーディンガーと非常によく似ているが、ベルタランフィは生物学の進歩を阻む障害、還元主義的な研究では容易に解決できない問題を発見した。ベルタランフィは、環境における生物の非平衡状態を見たとき、より一般的な還元的な線形力学的記述を下から上に重ねるのではなく、全体を縦に貫く統一的な非線形原理に目を向けた。数十年の仕事の後で、彼は還元主義的な思考の限界に対処するために1960年代にシステム理論を構成した。彼は、全体を研究するためのツールを求めてたが、それは、全体のシステム設計であり、個別に境界を設定して表現することができる。システム理論は、全体として、そして「トップダウン」からのシステムの研究となった。抽象化された原則の上にあるものが、システムによって生成された特性を支配し、説明し、生物の基本的なコンポーネントを監督した。システム理論は、不可逆的に統合された関係を指定する階層的な全体性を必要とした; 1つは、孤立したユニットが一方向の因果関係で動作せず、全体の生物体を説明するには不十分であったので、コンポーネントからのみ、そのすべての複雑さのシステムを研究することはできなかった。例えば、構成要素から組み立てられたボトムアップの記述では、行動や適応を説明することはできない[4, 15, 16]。

Rosen (1934-1998)もまた、機械の比喩とそれに関連した機械論的説明を否定した。機能的な構成要素や経路はシステムそのものの結果である可能性があるという認識に基づき、Rosenはモデルは文脈に依存する可能性があることを理解した。生物のすべての側面がコンポーネントや直線的なメカニズムの集合体の結果ではなく、機能やプロセスに直接関係する限界があるのである。還元主義は、環境の影響と生物の全体からの特性の出現を統合するための不満足な手段であるように思われた。生物の還元主義的な構造として定義された状態や状態変化は、制約や生物の階層を説明するには不十分であった。他の著者も、還元主義的な実験には限界があることに同意している[6]。

しかし、システム理論は質的な記述以上のものを必要とした。ラシェフスキー(1899-1972)は、量的数学の強調を加えた。ラシェフスキーとローゼンはシステム理論の中で数学的記述に取り組み、細胞分裂、拡散、統合された生物学的機能のための数学的モデルが生物学の中に存在しうることを実証した。最良の生物学的設計があり得るという信念のもと、ラシェフスキーとローゼンは、最適化規則、すなわち、生物のサブシステム機能とエネルギー消費を記述するための数学を求めた[17]。

1948年、Wiener（1894-1964）は制御とフィードバックの議論であるサイバネティクスを著し、Tustin（1899-1994）はフィードバック自体が生命の多くのプロセスを支える基本的な原理であることを認識した。フィードバックループは、負のフィードバックとしてモデルに容易に実装され、多くの場合、単一または限定された制御手段または機能を持つループであった。その後の記述は、負のフィードバック-正のフィードバック、フィードフォワード、適応的および動的要因、および制御理論の規律に止まらなかった世紀の後半に追加された。フィードバックはシステム理論の基礎となる原則、Bertalanffyが思い描いていたような例の例として考慮される[18,19]。

物理世界の観点から、Weiss (1898-1989) は生物学的知識の概念的統合と格闘した。もし生物学的システムが熱力学的法則の世界に存在するならば、そのようなシステムは散逸的であり、エントロピーによって特徴づけられる。人体が老化し、最終的には長期にわたる劣化の産物であるとすれば、構成要素の機能低下から事象を機械論的に記述することは困難である。エントロピーは、フィードバックに加えて、階層的な原理を覆うものである可能性がある[6, 18]。

システムとは、境界化され、自己完結することができる全体として定義される。システムは，内部または外部の刺激に直面しても頑健である内部サブシステムを持っている。システムは、個々のコンポーネントやユニットだけでなく、複雑なシステム自体の結果である特性、すなわち、創発的な特性を持つ不可分の一体性であり、相互依存性の特性がある。システムのサブユニット（手や手足）が取り除かれると、その創発的な特性は失われるが、システムは調整された形で継続することができる [11, 20, 21]。

メサロヴィッチは、システム理論と生物学的調査の概念を結びつけることで、システム生物学という用語を生み出した。文化や環境の影響もまた、外部との相互作用によって生物に影響を与える。これらの影響は常に予測可能なものではないため、生物学的進化の傾向は障害に直面し、間接的に適応的な道を歩むことがある。創発的な、そして時には進化的な特性は、生物全体が構成要素に与える影響や、構成要素のサブユニットやクラスターがお互いに与える影響によって生じる。創発は予測できない。これは複雑なシステム、完全に独立していないし、完全にリンクされていない多レベルのサブユニットの記述である: それらは結合の原則によってゆるく関連付けられる。システム理論の見解では、恒常性は、複雑系の創発的な性質を表しており、多レベルの反応とコミュニケーションによって管理されたバランスは、生物全体が作り出した環境の中で固有の原理によって支配されている[20-22]。

このように、システム生物学は、生物の包括的、定量的、動的な研究である。生物の側面は、非線形で、動的で、おそらくはカオス的であるかもしれない。生物学的プロセスには時間変動性という性質があり、特定のサブユニット内の生物学的プロセスや、特定の機能に関連した（規模の大小にかかわらず）すべての生物学的プロセスが同じ速度で進行するわけではない。生物学的には、このような時間スケールの分離がしばしば見られるため、化学反応が劇的に異なる速度で進行し、モデル化を困難にしている [23-26]。

このように発展してきたシステム生物学の考え方に、体は、細胞、組織、器官などが織り交ぜられ、信号によって接続され、特徴の組み合わせによって管理されている全体的なシステムであるという考え方に、体の中のあらゆるレベルの通信チャネルの組み合わせが織り交ぜられ、体を維持するために機能しているという複雑な生命活動に関する研究が加わりました。これはもはや、心臓のポンプが十分な血液で満たされているという機械論的なモデルではなく、はるかに堅牢で複雑な定義である。そこには恒常性、行動、モジュール性などの創発的な性質があり、生物は安定性のナイフエッジの上に生きている。システム理論では、生物学における「ホーリズム」という概念は、全体的な、全体的な生物を導く基礎となる原理を指する。「ホリスティック」とは、そのような複雑系とその階層を意味し、創発的な特性を持つことができる [11, 27-30]。

システム生物学-人間の研究

生理学の研究は、システム生物学の流れを汲んで復活していた。代謝活性化・調節活性化因子や細胞活動の産物を認識できるようになった研究室の能力を反映して、ダイナミクスと制御が重要な研究分野となった。これは、生理学がより局所的、記述的、孤立したものになりがちだった過去とは異なり、サブシステムや通常の境界線を越えて、要素がどのように相互作用し、通信し、互いに関連して機能しているかに焦点を当てている。生理学は器官系に重点を置き、情報が得られるようになるとゲノム-細胞-組織の構成要素関係を追加し、分子から器官へ、そして最終的には器官へと導いていく。情報がサブユニット間でリンクされることで、細胞と組織の多次元的な境界が交差していく。現在、制御チャネル、コミュニケーション方法、カスケード分子ネットワークへの関心は、従来の臓器中心の知識に加えて、大部分が機械論的な知識となっている。今後は、動的理論の設計と工学的な制御モデル [30-32] が期待されている。

Nobleは、細胞の活動電位に関する先行研究を発展させて、心臓、特にリズム機能を研究した。彼は心臓のナトリウムとカリウムのイオンチャネルを記述し、ナトリウム活性化方程式を数学的に決定した;これらの方程式は心臓における電流発生のモデル化に使用された。さらに研究を進めると、カルシウムチャネルも密接に関与していることが明らかになった。この発見は、心臓に内在するペースメーカーが単一の分子成分ではなく、環境そのものに反応することを理解することにつながった。結果が複雑であればあるほど、心臓ペースメーカーの機能についての理解が深まる。ノーブル氏は、心臓のリズムを促進する心臓組織には、より大きな設計上の特徴が内在しており、その機能はボトムアップで組み立てられた部品の結果だけではなく、命令されたものであることに気付いたのである。設計はプロセスに影響を与え、活動電位と心拍の境界条件を伴う調節環境が存在していたのである[33]。

HunterはNobleと一緒に心臓と心室機能の解剖学的モデルの研究に時間を費やした。その後、この研究は、分子から生物へとヒト全体を対象としたHuman Physiome Project (HPP)へと発展していいた。HPPは、システムバイオロジーにヒントを得て、分子から細胞、臓器、身体に至るまで、生理学と臓器システムの機能を研究している研究センターの世界的なネットワークである。HPPの目的は、特定の生理学的問題に取り組み、モデルを作成し、実験を継続し、発見されたサブユニットをモデルに追加することである。計算モデル化は HPP の中心であり、多くの異なる研究室と多くの研究者が個人的に興味のある分野で研究を行っていることを意味する。それぞれが貢献し、最終的には全体が生成されることが期待されている。将来的には、個々の患者や集団に対するin silico試験（計算予測モデル）が想定されている[34-36]。

HPPの重要な目標は、バーチャル人間患者モデルであり、各人間（患者として）のためのコンピュータグラフィックな個々の生理学的モデルを作成するビジョンであり、in silico研究のための手段の一つである。Nobleとの初期の研究は、計画されているVirtual Human Patientの中心となるCardiac Physiomeとなった。クリニックでの診察時には、PhysioMapと各患者の生理的エンベロープが計画されている。将来的には、医師の診察を受けて計算されたVirtual Human Patientモデルを見つけて、経過を追跡したり、代替治療法を提案したりすることができるようになるであろう。この戦略には、in silico臨床試験[35, 37-39]を通じた薬物試験と開発のためのモデルも含まれている。

しかし、HPPにはいくつかの困難が生じており、国際的な資金調達と調整が課題となっている。多くの研究施設は限られたニッチな分野で活動しており、より大きなフィジオームの取り組みとのコミュニケーションが容易ではない。特定の臓器や細胞系の研究を組み合わせる際に困難を感じることも珍しくない。最近の出版物によると、HPP を通じて 600 個の細胞研究用ソフトウェアモジュールが利用可能で、さらに 400 個のモジュールが承認待ちであることが報告されている。この膨大な量のデータをどのように統合するか、また分散したデータセットを含む一貫性のあるグランドモデルをどのように構築するかという問題が残っている。ビッグデータソリューションの適用だけでは、これらの問題に実際に対処できるかどうかは定かではない[35, 40]。

システムバイオロジーの助けを借りて進歩している生理学のもう一つの分野は、オミクス（ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、メタボロミクス）の研究である。心臓病に関連する無数のタンパク質や-omicバイオマーカーを選別することを目的として、ビョーンソンはタンパク質バイオマーカーモデルの研究に取り組んだ多くの研究者の一人である。Bjornson氏の目標は、医学的な心臓病リスクとバイオマーカーの最良の予測クラスタの同定を一致させることである。心臓病リスクは、患者のリスクとバイオマーカーのパターンを分離し、in silicoシミュレーションに組み込むことで特定されるだろう。しかし、現在のところ、オミクスデータは十分に整理されておらず、臓器や機能ごとに利用できるものではない。現在の電子カルテでは、患者ごと、あるいは患者の集団ごとにそのような情報にアクセスすることはできない。相反する結果が得られた多くの研究があるため、リスクの関連性を判断するのは容易ではない。それでも、心臓バイオマーカーのユニークな組み合わせがいつか予測可能になるという信念は変わらない。現在の現実は分子断片の洪水であり、普及したベッドサイドや患者への使用には大きなギャップに直面している[41, 42]。

Vodovotzの研究は、システム生物学の基礎をヒトの炎症細胞と分子防御の研究に転じている。外傷や敗血症（重度の感染症で、多くの場合、多臓器不全を伴う）や癌に対する炎症反応のモデルを用いて、炎症や外傷、体の防御機構が機能しない状況をモデル化している。体の防御反応は、炎症性細胞、バイオマーカー、伝達タンパク質の交差するカスケードとして記述されている。システム生物学は、感染症と癌との類似性を明らかにするのに役立ってきた。炎症性タンパク質やサイトカインの波は、感染に対する体の防御となりうるが、同じタンパク質の割合が変化すると、サイトカインストームという恐ろしい逆効果をもたらすことがある。同様に、体の防御は、癌として定着する可能性のある異常な細胞をガードし、その後、同じ個人の防御システムは、好ましい場所に悪性細胞のクラスターが転移を形成することを可能にする。しかし、システム生物学の幅広い洞察力は、これらの研究が機能とプロセスを解明し続けていることを助けている。

システムズ理論は、患者のケアに直接結びつくまでのギャップを埋めるのに時間がかかっている。生物学的発見の深部にまで研究が及んでおり、現在では生物学のサブユニットにまたがって制御ネットワークや通信ネットワークを研究している。Holder氏とClermont氏は、重篤な疾患の動的な生理学的特徴をより明確に表示するという目標に取り組んでいる研究室の例を示している。研究室での最も微細な時間と空間の測定という障害は克服されたが、ベッドサイドでのケアは依然として直線的な心拍とルーチンの血液サンプルに頼っている。より頻繁な測定、より頻繁な自動分析と合成による生理学的反応のモニタリングは、医療スタッフのための助けになるだけでなく、来るべき大量の重症患者のデータを扱うことが必要である。炎症反応や心臓細胞傷害の分子カスケードが研究室で明らかにされているように、重症患者のダイナミックな生理学的サインはベッドサイドでも利用できるようにしなければならない。これらは重要で重要な目的であるが、まだ十分には対処されていない [49-51]。

その他の著者は、体のサブユニットを組み立て、生物学的レベルを超えた分子コミュニケーションネットワークの広がりをカルテのコンピュータ画面に表示するという問題についても言及している。スモールワールド特性、サーカディアンリズム、タンパク質トポロジーなどの問題は、より重要性を増しているが、表現には挑戦している。このような研究室での記述は数学と計算に依存しているが、これらのダイナミクスはまだ臨床には程遠いものとなっている。また、システムバイオロジーは、分子、細胞、組織など、どのようなスケールで作用すると考えられているのか、また、外部と内部の生物の変化をどのように区別するのかについての情報も乏しいのです[52-54]。

分子ネットワークのカスケード、臓器リスクのバイオマーカー、あるいは洗練された生理機能をベッドサイドで提示することが困難であるだけでなく、メサロヴィッチやフェデロフが書いたような「全体的」な原則の上に立つ必要があるような、創発的な特性を持つ複雑なシステムとしてのヒトの真の階層的な記述も欠けている。多くの構成要素が発見されているが、秩序と集合のための高次の規則は発見されていない[20, 55]。

システム生物学-組織化原理の探索

シュレディンガー、ベルタランフィ、ローゼン、ワイスに触発されたシステム生物学における組織化原理の必要性は、まだ満たされていない。シュレーディンガーは、生命とは何かを疑問視し、生物は、自分自身と環境との間のエネルギーの移動を認めるオープンシステムである。生命は、環境への熱損失、エントロピーの表現によって破壊された内部秩序を持っている。彼は、なぜ数少ない基本的な継承の構成要素が何百万世代にもわたって維持されてきたのかを疑問視した。より効率的な、あるいはより耐久性のある特性の選択があるかもしれないが、それが起こったのではない。世代間の安定性は、好まれない分子の組み合わせが計り知れない数に直面しても達成される。シュレディンガーにとってスケールは重要であり、時間と空間の制約は、秩序と永続性への選好を決定するのに役立つ。意外にも、還元主義はほとんど指針を提供していない[56]。

現代の作家であるGreen、Mesarovic、Wolkenhauerは、還元主義的な研究方法は、ゲノムや-omic研究に関連した膨大な量の洞察と理解を提供するものの、多くの基本的な問題を未解決のままにしていることに気付いている。生成されたデータセットや記述された経路は、現在では非常に多く、連鎖的に変化しているため、ヒト生物学を単純化し、さらに理解を深めるためには、包括的な視点が必要とされている。組織化への探求は続いている。ゲノムやオミクス、バイオマーカーの研究が重要性を失っているわけではなく、むしろ、重要な構造、つまり組織化された階層的な秩序が未だに失われていることを認識しているのである。複雑さは、組織化されていない複雑さを生み出す。機能とプロセスを含むシステムのシステムには、それらがどのように関連し、どのように相互作用するかについての原則が必要である。これは、理解のために、コミュニケーションのために、そしてサブユニットやサブシステムが全体の生物を表すために組み立てられているように、一貫性を生み出すために重要である。組織化の原則が必要とされる [20, 57, 58]。

グリーンは、生物学的ネットワークがスケールフリーであるかどうか、異なる生物学的レベルでの測定が時間的にも空間的にも関連しているかどうかを疑問視している。彼女は、生物はモジュール化された階層的な方法で秩序化されており、これらの構造が基礎となる機能に大きな影響を与えているという見解を支持している。このように、細胞ネットワークは外部からの刺激に直面しても頑健である。これらの特性や進化、分化、創造性、行動を説明するためには、デザインの階層性が存在しなければならない。しかし、時間的・空間的、そして指針となる原理はいまだにつかみどころがない。機能とプロセスを導くモデルがなければ、生物学における膨大な計算は、確率と部分的な説明にとどまり、むしろ複雑さを増してしまう。制約に基づいた組織化が必要とされている［2,57,58］。

生物学の多次元的な性質から、ウォルケンハウアーは組織化を求めて生物学的システムを研究することになった。分子や細胞をベースにしたアプローチには限界がある。生物のより大きなサブユニットと組織化原理が必要である。疾患の特徴が多段階の機能障害である場合には、どのような包括的な原理が関与しているのかを明らかにしなければならない。疾患を調べるには、レベルがどのようにして組織化し、反応し、コミュニケーションをとり、上や下で起こっていることに反応しているかを、より速いか遅いかのペースで判断し、その後、あるレベルから別のレベルに疾患の刺激的な特徴を伝達しなければならない。これらのプロセスが、外部のエージェントによるものなのか、レベル間の分子ネットワークの変化によるものなのかは不明である。ホメオスタシスの多レベル創発特性が破壊される。非線形性を特徴とする複雑なシステムとしての生物は、理解されるためには単純化された組織化の原理を必要とする。Wolkenhauerは、臨床応用では満足のいくものではないかもしれないが、多レベルの空間的・時間的関係を評価するために組織中心のアプローチを強調している。彼は、細胞のプロセスと組織の応答としての発現をモデル化するには、動的システムモデルが最も適切なのではないかと考えている[59, 60]。

Nobleは心臓のナトリウム/カリウムチャネルの研究から転じて、ゲノム自体が生物形成のためのすべての情報を持っているかどうかを研究した。25,000個ほどのヒトの遺伝子が、その指示が実際に動作する環境によって決定される構成要素である可能性が高いことに気がついたとき、その計算の巨大さが明らかになった。彼の以前の研究では、心臓のリズムを決定するためには、ナトリウムやカリウムのチャネルやイオン濃度よりもはるかに多くのことが関与していることが実証されていた。彼は、ガイダンスは、より大きな内部環境とより大きなアセンブリから来ることを理解していた。進化生物学とシステム理論の側面に倣って、進化と機能の経路は最も直接的である必要はなく、また最も論理的である必要もない。

システム生物学からシステム医学へ、そして臨床応用へと進むためには、トップダウンから見た包括的で基本的な組織化の原則が必要であり、それは秩序を導くものである。人体は複雑なシステムであり、今後の情報は、明確さと一貫性のために整理されなければならない。還元主義的なアプローチでは、バラバラなオミクス、チャンネル、ネットワークを生み出したり、HPPのように多くの単体のソフトウェアを生み出したりするのとは対照的に、組織化の原則はガイダンスを提供してくれるであろう。より大きな全体性に向けた一貫性と構成、共通の要素と特徴の組織化は、人間の生物学の概念を推進するものでなければならない。このような組織化原理は、少なくとも特定の遺伝子と同じくらい重要である。

物理学からの注意事項を一言。「すべてのものの理論」には問題があるかもしれないし、時間や空間の検討が統一できないスケールの境界線を越えている部分がある。とはいえ、還元主義的な方法だけでは限界が来ているのかもしれないし、ヒト生物のためのシステム理論的な構造が必要になってくるだろう[64-66]。

システムズメディシン-システム生物学が取り組む疾患と診療所

Hood氏は、システム生物学がシステム医学に移行し、遺伝子やタンパク質から病気に対処するためのボトムアップのアプローチを取り、クリニックでの応用、そして最終的には健康とウェルネスへの応用となるように、最前線にいる。P4（個人的、参加的、予測的、予防的な医学）と呼ばれる、2500の遺伝子と50の臓器システムのベッドサイドでの分析は、2022年までに「全ゲノム配列、病気の組織の分子プロファイリング、病気と健康のためのバイオマーカーパネルの定期的な複数の分析者による血液検査」になるだろうとHoodは予測している。これらの実践を統合することで、疾患の感受性を正確に予測し、実用的な予防スキーマと個々人に合わせた個別化された治療レジメンの早期診断が可能になるだろう[67]。患者1人1人に対して10億の要素を持つデータセットが存在することになる。このビジョンには、遺伝情報の構成、細胞の交差する分子プロセス、分子ネットワークのシグナルとカスケードが必要である。HPPに似ているが、生理学と生理学的器官の記述とそのバイタルサインの機能的測定に重点を置かずに、Hoodはユニークで正確な各個人のための真の計算を想定している。疾患の危険因子は予測され、予防措置は、薬物療法、活動ベース、または環境に関連しているかどうかにかかわらず、可能になる。必要に応じて、個人のゲノムの変更は、病気の素因を除去することができるように、最終的には達成可能になる。文化、環境要因、ソーシャルメディアなどがコード化され、含まれるようになる。必要とされる計算は膨大であり、参加者は多く、忍耐力が必要である。それは「困難な」仕事である[67-74]。

エアーズの言葉を借りれば、「過去30年間の高度な科学と医学研究の分析技術の指数関数的な発展は、人間の状態や病気に影響を与えると考えられるほとんどの（すべてではないにしても）重要な分子決定因子を詳細に精査することができるという点に到達している[75]」ということである。コリンズはこれに同意し、「精密医療に関する新たな取り組み」では、個々の患者のばらつきを考慮に入れた予防と治療戦略を強調している。ゲノムとメタボロームの知識の応用は、生物学的知識の非常に健全で包括的な基盤と呼ばれ、医学的記述を推進することになる。このようにして、健康は病気よりも優先される。個人の健康における後々の問題を予測したり、先手を打ってゲノムに断片を挿入したり、経路を変更したり、革新的な治療法を設計して、がんが発生しないようにしたり、心臓病を回避したりすることが可能になる[76-79]。

しかし、理解とコミュニケーションのための階層的で明確なモデルを持たないP4医学として表現されたシステム医学が、予測された成功を収めることができるかどうかには疑問がある。組織化が必要である。Kirschnerは、Hood、Ayers、およびCollinsによって提案されたように、それが有限の起源、おそらく分子を持っているかのように病気を治療する可能性を疑問視している。生物複雑性の時空間変動は圧倒的なようである。多くの要因、特に厳密にはゲノムを超えた要因を考慮に入れなければならない。将来、医学的知識が規制ネットワークと通信ネットワークのカスケードを解読したときに、時間と空間の異なるスケールで動作するマルチレベルの交差する介入が明らかになるであろう。医療従事者のワークフロー、地域の法的・財政的制約、習慣、地域環境は、HoodとCollinsの先見性のある有限の提案に影響を与え、実用的なものから分離することになる。問題は大きすぎて、計算結果とそれに伴う孤立した個々の解決策を期待することはできない[10]。

HoodとCollinsによって定義されたシステム医学が計算的に可能であることさえ不一致である。ノーブル氏は、数学が計算を超えていることを、これまでにない新しい経路や交差するマーカーのカスケードの発見に、計算がそれほど関与しているかどうかを疑問視している。他の人は、構成要素の還元主義的な組み立てから全体を本当に組み立てることはできないと信じている。そこには，要素を排除しつつも，システムを理解しやすく，実行可能なものにする抽象化された原則の整理が必要とされている．Wolkenhauerは、マルチレベルの内部構造の秘密を明らかにするために、さらなる統計的ツールの必要性を指摘している[2, 59, 62]。

Kueperは、このような人間の理解は、分子と細胞から組み立てられた計算モデルだけでは不可能であることに同意している。疾患は分子過程の異常反応である。それは複雑であり、孤立したものではない。ネットワークが関与しており、メッセージングコンポーネントの非同期性と非線形プロセスが異常に反応し、基礎となる階層的な原理とサブユニットが評価されるまでは説明の域を超えている。ホメオスタシスのマルチレベルで多次元的な要求を正確に記述するために必要な膨大な計算に疑問が生じる。このような計算は正確なのだろうか、現在考えられているように本当に織り交ぜられるのだろうか、そして人間の全体的な記述は首尾一貫したものになるのだろうか、これらの疑問はまだ答えのないままである。これらの次の段階のための数学と計算はまだ明確に決定されていない [11, 60, 80]。

因果関係には特権的なレベルは存在しない。ノーブルは、理解のために不可欠なものとして、生物学的相対性理論と下向きの因果関係の理論を提案している。システム医学における創発的性質は動的で時間依存性のある相互作用であるというFederoffの見解と同様に、Nobleは単純化された階層的な規則と設計を要求する伝統的なシステム理論の見解に固執している。これらの見解は、遺伝的思考の基礎に疑問を呈し、遺伝的決定論を支持する証拠が不十分であると主張したケラーの意見を反映している。多重レベル（遺伝子-細胞-組織-器官-有機体）のコミュニケーションと発達には、それに続く説明が必要である。

Vogtは、HoodとCollinsによるP4医学の記述と「健康」と「ウェルネス」のための治療の関連する期待に応答して、健康の医療化（健康とウェルネスを達成するためにゲノムを変更するために「病気」を治療することを超えて行く）は、追加の質問を提起すると書いている。Vogtは、このような医療化のプロセスはほとんど説明できないと主張している。膨大な計算が必ずしも健康とウェルネスの基準になるとは限らない。このプロセスを記述するHoodによって全体的な単語の使用法は(「全体」人を扱う)それがシステム理論の使用法との不一致であるのでまた問題がある。MerasovicおよびFederoffは、BertalanffyおよびSchrodingerをエコーして、人間のような複雑なシステムの理解そしてコミュニケーションを導く単純化された組織の主義に全体的な割り当てる。HoodのシステムメディックスおよびP4医学と関連付けられた全体的なの使用法は異なっている。この使用法は、複雑な生物を覆う階層的な原則のためのドライブから遠く離れている[28,81]。

生命と人間の問題は単に広大なデータベースからの確率のアセンブリではない。感情、行動、創造性、そして特に怪我や病気への対応における個性は、記述される可能性が低い。人間の要素は維持されなければならない[81]。

また、生物学的発見と生物学における階層性、因果関係、説明の基礎との関連性については、他の研究者も論じている。生物学の発見が、特にベッドサイドで有用性を発揮するためには、患者の状態の変化や、弱いながらも理解されている因果関係との関係がなければならない。ラブは、トップダウンの因果関係の重要性について書いている。マルチレベルの生物学的デザインに関連して、Butterfieldは、因果関係とダイナミクスが後続のレベルで異なる可能性があることを指摘している;創発は様々なスケールで還元主義から独立しているかもしれない。Aulettaは、動的システム全体の境界条件の設定におけるトップダウンの因果関係は、階層とモジュール化されたサブユニットによって最もよく説明されると考えている。最後に、Kleinbergは単一の(トークンの)事件によって支えられる医学の因果関係の難しさを記述する。患者のコレクションのレビュー、臨床試験、およびその後の検証が好ましい。因果関係は、第一の起源が計算であり、個人に固有であり、関連するヒエラルキーなしであるならば、成功した特性である可能性は低い。健康の医学化は、非常に遠い未来に追いやられそうである[82-87]。

状況認識

エンドスレーは、状況認識を調査した最初の人物の一人です：個人の環境の知覚された状態を表すメンタルモデル。状況認識は、意思決定そのものとは異なり、時間と環境の理解と未来への投影である。医学では、特にストレスの多い状況や危機的な状況では、正しい意思決定を行うために意識が重要であることが理解されている。これは内的なメンタルモデルである[88, 89]。

Endsleyにとって、記憶は状況認識の中心である。したがって、履歴、理解、追跡、疲労、コミュニケーション、統合はすべて重要な特徴である;医療においては、これらの要素は、個々の個人、提供者、または患者の責任に完全に委ねられるべきではない。状況認識と医療診断、情報交換とデータ統合の境界線が曖昧になってしまうのである。Endsley氏は、「残念ながら、この膨大なデータに直面して、多くのオペレーターはこれまで以上に情報が不足しているかもしれない」と付け加えている。一人でも多くの患者のケアに個人の医療チームが関与するようになり、医療問題がより困難になり、プロセスがより複雑になると、個人と共有された状況認識はより緊張し、管理が困難になるであろう[88]。

情報集約的で時間的制約のある高ストレスの環境では、状況認識は意思決定にますます大きな影響力を持つ。医学では、これは診断を意味する[88]。状況認識の研究自体は、単一の孤立した個人だけを研究するのではなく、分散した状況認識やチームに関連した状況認識を検討するようになってきた。手術室であれ、救急室であれ、ICUのチームであれ、意識は単一の診断や静脈内投薬のタイミングよりもはるかに多くのものである。チームの各メンバーは、自分の職務を熟知し、他のメンバーに気を配り、重要な情報が伝達された際には、スリップやミスを管理することを期待しなければならない。さらに難しいのは、遠隔地の医療施設から地域センターへの患者搬送のような分散型の例である。救急車の乗務員、待機している集中治療チーム、および関連する専門家は、何が起こっているのか、何が期待されているのか、そしてどのように参加するのか、あるいは予期せぬ事態に直面するのかをすべて認識していなければならない[90-92]。

DrewsはICUを研究し、ICUスタッフがエラーを起こす条件を列挙した。その中には、S/N比が低い（ノイズを識別するのが難しい）装置、誤ったセンサー読み取り、手元のタスクに対応していない煩雑なインターフェース、時間の不足が含まれている。ゲノムやメタボロームの値が大量に出てきても、タスクはこれ以上楽にはならないだろう。Drews氏が強調したように、ICUの設計が「シングルセンサー・シングルインジケーター」の表示に大きく依存している場合、ICUは困難な環境である。アラーム疲労はよく知られている。ICUの看護師は、診療所や在宅医療訪問プログラムのように、患者に焦点を当てた活動の大部分を行っている。看護師は傾向の決定に依存している。技術は、主に人間の精神的な機能として傾向の追跡を減らすために利用されるべきである。個々の医師や看護師が過去の検査値やチャートパターン、モニター値を思い出すことに頼るのではなく、医療提供者チームが膨大な量の情報を追跡、予測、比較するのを支援するために、エンジニアリングが状況認識を支援するように設計する時が来ている。科学が正しければ、診断は精密分析によって支えられる。このような世界では、状況認識の重要性がますます高まっている[93-96]。

Singhは医療過誤を調査し、医療と航空を比較した。診断ミスが第一の関心事でした。彼は、エラーを「犯した」個人に焦点を当てるのではなく、エラーが迅速に認識され、個人とチームへの有益なフィードバックが奨励されるようなシステムとサポートを定義することに、賢明にも関心を向けた。強調したのは、完成後すぐに期限切れになってしまうチェックリスト型のシートではなく、実践をサポートする構造でした。Singhは、ケアの不連続性や一般的なコミュニケーションやデータ統合の問題を修正するための手段を提供する工学的アプローチを強調している。彼は、タスクと認知はシステムと意識によってサポートされなければならないと書いている[97]。

時間計測は、医療における人間の制約である。人間は時間の経過を推定することが苦手であり、これはストレス下での一般的な問題である。Cooperは、ノイズ、リコール、疲労の要因がチーム全体に影響を及ぼすと付け加えている。Bolstad氏は、状況認識は単純な構成ではなく、むしろ状況認識は複数の特徴を考慮しなければならない複雑なプロセスであることに同意している。個々の状況認識に寄与する要因に、共有された状況認識、個人がお互いに、そして環境に与える影響が含まれている必要がある場合、複雑さはさらに増する。状況認識は必ずしも連続したものではなく、むしろ、連結されていない一連の事件であったり、交差しているが独立したサイクルであったりする。行動と参加は連続的であるが、必ずしも直線的でも論理的でもなく、それはICUでも診療所でも同じである[98, 99]。

研究は、人間の心が一度に4-5個の変数を管理できることを示している。それ以上の変数があると、人間の心は容易に理解することができず、混乱と解離が生じる。したがって、医療情報、生理学、患者の特徴は、クラスターに整理され、モデルと原則によって統一されなければならない[100, 101]。

人間が直面する情報提示、精神モデル、および可変変化率やパターン認識を決定する問題は、認識を制限する。併存症、非同期性、薬物相互作用、緊急応答、および炎症性マーカーのカスケードは、緊急医療管理と医師と患者のコミュニケーションを特徴づける。ゲノミクスやメタボロミクス、HPPの利点がベッドサイドやホームコンソールにもたらされると、膨大な情報を人間が同化するための最良の方法を決定するために、状況認識を研究しなければならない。状況認識は反応的なものと考えられがちであるが、それは戦略的で準備ができていなければならない。人間は情報を得て、実行する準備ができ、展開される状況と今後のデータを受け入れることができるようになる[102]。

Hood または Collins によって記述されているような大規模な計算 P4 モデルは、健康またはウェルネスの問題が疑われる場合に、ブラックボックス型のポイントゲノムまたはメタボロミクスの「解決策」を生成しても、メンタルモデルや因果関係の結論には寄与しない。このような解決策は、表現の共通の根拠を欠いている場合、人間と人間の相互作用を阻害する。計算上の確率と後の健康や病気の可能性は、明快さよりもむしろ混乱を招く可能性がある;遺伝子検査、がんマーカー、心臓の危険因子の例はよく知られている。明快さは、しばしば複雑な計算の結果ではなく、10億のデータポイントの結果でもない。さらに、孤独であり、結果を追跡して検証する手段を最小限にした予測の妥当性の欠如は、状況認識を高めるP4医療の能力を低下させる[103-106]。

Karwowskiは、状況認識が非常に複雑になったため、ヒューマン・マシン・インターフェースを問題の一部として考慮する必要があると書いている。人間は複雑で、適応的で、おそらく予測不可能な方法で反応するかもしれない。生の形で人間に情報を提供することは、過去数十年のアプローチでは、もはや適切ではない。人間の反応を考慮したヒューマン・マシン・インターフェースを設計する必要がある。このプロセスは、人間の役割を最小化するのではなく、情報の流れを最適化するものである。人間の反応も機械の反応も予測することは不可能である。メンタルモデルをさらに進化させ、状況認識を向上させるために情報を整理しなければならない。病院や在宅での患者の経験も同様に重要な考慮事項である。共通モデルと記述的コミュニケーションが有効なツールである。因果関係の推論はメンタルモデルと密接に関連しているので、これからの医療や健康に関する基本的な情報を適切に提示しなければならないという理由が、それだけ多くの理由を提供している。患者に関する情報を生成する能力は、それを解釈する能力を上回っている。これは、頻繁な時間計測、微細な空間的定義、そして圧倒的な量の情報が人間の心に突きつけられているときには特にそうである[107, 108]。

人間は、医学、疾病、患者ケア、健康など、ますます複雑化する適応環境の不可欠な部分であり、メンタルモデルはこれまで以上に重要性を増している。細胞機能を組織組織の概念に一般化して理解を深めるために、新しい方法論が模索されている。メンタルモデルは因果思考と密接に関連しており、状況認識の中心となるものである。適切なモデルと階層設計がなければ、認知的モデル化の可能性は低く、パターンを直感的に認識する能力はかなり限られている。LevyとBechtelは、これらの懸念事項に対処すべきであることを強調している：抽象化とモデルは、組織化原理への道筋に沿って散在している[2, 11, 109-113]。

おそらく、人間と情報と機械のインターフェースと状況認識については、航空とコックピットの設計から多くのことを学ぶことができる。他の先進的な設計システム[114, 115]と同様に、MouthaanはF-16のインテリジェントコックピットを環境として記述している。コックピットはパイロットと手を取り合って動作し、パイロットがジェット機を着陸させようとしていることを感知し、ピッチ角や機体の機首と地面との関係についてのヒントを与えようとする。Skaff氏は、パイロットが戦術家の役割に戻るF-35のコックピットについて説明している。F-35の設計の指針となる原則は、コンピュータが最善を尽くし、パイロットは彼らが最も能力を発揮できる場所で実行すべきであるということである。コックピットはパイロットと協働し、反応と性能をモニタリングする [116-119]。

システムズメディスンの人間-情報-機械インターフェースも同様の方法で機能すべきである。インターフェイスは、提供者が直面している課題と、入ってくる情報の量と強さに基づいて、タイミングと内容の両方で柔軟性を持つようになる。機械（コンピュータ、EHR、デバイス）は、時間を記録し、無数の変数を追跡し、複数のグラフを同時に追跡し、情報表示を変化させ、過去の記録を提供することに集中する。人間に意思決定をさせ、責任を負わせ、直感を利用し、すぐには明らかではないパターンや関連性を検索し、医療の人間的側面を管理する [120, 121]。病院で、ベッドサイドで、家庭で、医療のコックピットの環境に基づいて、何が機能するかを見つけ、情報吸収の要素と速度をケアのレベルと理解の深さに適応させる。情報の処理やデータの追跡といった膨大なニーズを人間の肩から取り除き、医師に飛行機を操縦させる。

挑戦。複雑さはシステム医療につながるか？[8, 9]

システム医学の必要性はあるのであろうか？はい、膨張した血圧カフや直線的な心拍数モニターから、深い理解の世界への継続的な移行は非常に重要である。時間と空間の測定の壁を越えて、科学は今、コンポーネントを組み立てなければならない。システムズ医学になるためには、システム理論の構造と組織化が必要とされる、医学の歴史の中でも特異な時期なのである。
システムズメディスンへの移行期に、状況認識はどのような役割を果たすのであろうか。疾病、健康、ウェルネスを考えるとき、人間が中心にいなければならない。ICUでストレスを受けている専門家や、病気に苦しむ患者の人間理解が第一でなければならない。人と人とのコミュニケーション、つまり議論のための共通の基盤と理解のためのモデルを意味し、これが医療を説明している。専門家、患者、データインターフェースが一体となって行動しなければならない。状況認識とは、病気や健康に対処する人間の環境である。
疾患や健康に関わる膨大なデータの複雑さを軽減するためには、どのような方法が考えられるであろうか？コンピュータ/デバイスの画面は、人間と患者ケアの共通のインターフェースである。現在の技術は、コンピュータ以前の時代とほとんど変わっていない時代遅れの画面表示に依存している。ベッドサイドでは、医師や看護師は精神的に大量の情報を収集し、その情報を整理して注文しなければならない。医療の成功は、これらのプロセスのために人間の心に大きく依存しており、人間の必要性に最も適した方法で、その時に最も重要なものをフィルタリングし、ソートし、表示するための設計と計算が必要である。情報の表示は、人間が反応できるように、病気のプロセスと生理学的反応の人間のモデルに適合していなければならない。状況認識が高まる。多くのことが明らかになっていないにもかかわらず、重要な決定がなされなければならない世界では、原因と結果の理解の間に関連性がなければならない。
情報の複雑さや今後の発見を減らすために、情報はどのように整理されるべきであろうか？医学における伝統的な理解は、生理学とその器官ベースの構造を中心に展開している。臓器に基づいた情報は「ミドルアウト」と見なされ、追加の知識が構造化される中心的な柱として位置づけられるべきである。圧倒的な数の異なる生理学関連細胞モデルの証拠、炎症性ネットワークの相互作用の難しいグラフ、そして発見された多数の-割り当てのないオミクスは、秩序が支配しなければならないことを要求している。機能測定と患者モニタリングに支えられた臓器ベースの生理学は、医学の共通言語となっている[33]。
システムズメディスンは研究ベンチからどのように進めていくべきであろうか？ベンチから医療現場へ、ベンチからベンチへ、そして再び戻ってくるという永久ループを確立しなければならない。システムズメディスンでは、組織化の原則と階層的なマルチレベル設計を確立することが重要である。このプロセスのエンドユーザーは、ベンチ研究者と臨床医とその患者の両方である。研究室が患者に利益をもたらすために刺激的な新しい発見をもたらすのと同じくらい、ベッドサイドの医療の現実が研究努力を推進すべきである。
システムズメディスンの目標は何かあるか？はい、階層的なモデルと指導原則の策定である。モデルと指導原則は、来るべき情報を整理し、固有の複雑さを軽減し、首尾一貫していて、明快さを実現し、原因と結果を単純化して理解できる方法で伝えなければならない [122, 123]。