SECTION II:再利用医薬品を支える科学

SECTION II:　THE SCIENCE BEHIND REPURPOSED DRUGS

第5章　多面発現（プレイオトロピー）

Chapter 5　PLEIOTROPY

はじめに

これまで説明してきた薬ががんに効くのは、多面発現効果によるものである。多面発現とは、一つの遺伝子が複数の形質に影響を与える性質のことである。薬理学では、治療目的以外のすべての薬の作用を含めて「多面発現（PLEIOTROPY）」と呼ぶ。例えば、私はよく患者に、アスピリンは一般的に頭痛、関節痛、筋肉痛などの中毒性のない市販の鎮痛剤として使われているが、成人の発熱を抑える薬としても優れていることをお話しする。さらに、抗血小板薬、つまり心臓発作のリスクを下げる血液サラサラの薬としてもよく使われる。また、すぐに説明するが、抗炎症作用や抗腫瘍作用もある。

多面発現は、医師が処方する薬に織り込まれている原理である。タイレノールは、痛みと熱の両方を抑えることができる。これから説明するように、糖尿病の治療によく使われるある薬の多面発現効果が、現在市販されている最も重要な抗がん剤になるかもしれない。

インスリン抵抗性と悪玉遺伝子

『コーヒー・キュア・ダイエット』では、インスリン抵抗性（IR）の遺伝子に呪われた人たちと、脂肪を蓄えるのが得意な、いわゆる倹約家の遺伝子の違いについて述べた。一方、インスリン感受性の高い痩せ型の遺伝子を持つ人は、何を食べても痩せたままでいられるという対比になる。IRの人はウエストが太く、中性脂肪や血糖値、血圧が高い傾向にある。また、トリグリセリドとHDLの比率が高い傾向にあり、この比率を私は長寿指数と呼んでいる。

また、必ずしもそうではないが、一般的には、中性脂肪値が高いほどがんのリスクが高く、HDL値が低いほどがんのリスクが高いことがわかっている47。不思議なことに、がんと最も関係があるのは過体重の肥満ではなく、IRの存在である。研究によると、正常体重の人でもTG/HDL比が上昇していると、心臓病やアルツハイマー病のリスクが高まり、がんの発症リスクも高くなる48。

私はIRの遺伝を抱えているので、それが悪いニュースではないかと思うのであるが、避けられない癌が発生すると、治療がうまくいかず、そのような人は死亡リスク（死ぬリスク）が高くなる4950。

私の妻、フェイスのように、ウエストが細く、HDLが100以上、中性脂肪が100以下の人は、幸運を祈ろう。一方、私のような人は、私と同じように、食前にコーヒーと乳清を飲み、16時間の断食をし、毎日筋肉運動をして、お腹の脂肪を取り除きよう。51 ウエストサイズ（おへその周りを測る）をヒップサイズ以下にすることは、命を救うことになる。

断食は、P53（人間の主要な癌抑制遺伝子）の機能を向上させる。53 断食として知られる食事をしないことは、強力な癌抑制効果がある。54 食後に筋肉を動かすことで、グルコースを筋肉に送り込み、脂肪や潜在的な癌細胞から効果的に奪うことができる。断食、減量、低血糖食でインスリン抵抗性を回復させることは、たとえ悪い遺伝子を持っていたとしても可能である。

がんになる人の多くは、少なくとも1つの共通した危険因子を持っている。喫煙、ウイルス、インスリン抵抗性の危険因子は、すべてのがんの約80〜90%の発病を説明する。その結果、約10%の人は、遺伝性のがん、いわゆるリンチ症候群、FAP、HNPCC、BRCAの突然変異など、他の原因でがんになってしまうのである。

危険因子とがん

• 喫煙　40%
• インスリン抵抗性　40%
• ウイルス　10%
• 遺伝性およびその他　10%

家族性大腸腺腫症とは、若くして大腸がんを発症する遺伝性疾患のことである。FAPを持つ人は、10代で前癌性の大腸ポリープを発症する。多くの人は、致命的ながんの発生を避けるために、20歳までに大腸を完全に切除することを選択する。ある研究では、2種類の薬でFAPのポリープを90%減少させることができた55。1つは一般的な薬であるMBZで、Riggins博士がマウスの治療で発見したものである。もう1つは、スリンダック（アリーブの従兄弟）という伝統的な非ステロイド系抗炎症薬であった。この2つの薬でポリープの90%を抑制した後、残った10%のポリープは通常の数分の1の大きさになった。この2つの不思議な薬は何だったのだろうか？1億ドルもの医療研究が行われたのだろうか？

先に述べたように、これらは過去40年間、何の問題もなく使用されてきたシンプルで一般的な処方薬であった。しかし、それらはFAP患者には普及していない。

あなたはどうかわからないが、もし私がFAPの診断を受けていて、誰もこの2つの薬のことを教えてくれなかったとしたら、私は20歳の時に他の選択肢があったかもしれないことを知らずに予防的大腸切除術を選択したことに憤慨するかもしれない。

フレンチライラック

MBZとスリンダックが、FAPの最悪のケースである大腸前癌性腺腫の90%を抑制することができるとしたら、この2つの薬はあなたのリスクにどのような影響を与えると思うか？次のポイントは、メトホルミンである。メトホルミンは、おそらく史上最高のがん予防薬である。PubMedに掲載されている科学者も、その特性を魔法のようだと言っている5657。

メトホルミンのがん抑制効果

• 白血病
• 膠芽腫
• メラノーマ
• 膵臓癌
• 頭頸部
• 鼻咽頭
• * 前立腺
• * 卵巣
• * 子宮内膜
• * 乳房
• * 唾液
• * 非小細胞肺

メトホルミンはフランスで発見された、フランス産のライラックという植物から抽出された薬である。メトホルミンの作用は大腸ポリープの抑制だけではない。乳がん、神経膠芽腫、食道がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、メラノーマ、子宮内膜がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、鼻咽頭・唾液腺腫瘍など、さまざまながんに対して強力な作用を発揮する58。インスリンレベルを低下させる。血糖値を低下させる。慢性リンパ性白血病において、他の薬剤によるアポトーシスの誘導を助ける61 前立腺がんの転移を抑制する62 メトホルミンはAMPKの活性化因子として働き、がん発症の大きな起点となる哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）を抑制する。また、メトホルミンは、AMPKに依存する経路を介して、がん細胞の分裂や増殖を食い止める働きをする。

メトホルミンは、がん細胞が酸化的リン酸化（OXPHOS）でグルコースを利用できないようにするとともに、脂肪生成クエン酸を阻害することで脂肪の代償利用を阻止する。グルコースと脂質の2つの燃料を遮断することで、腫瘍細胞は細胞質内の還元的エネルギー源（ケトグルタル酸またはαケトグルタル酸）を使用するようになる。

メトホルミンががんに与える影響

• 癌からグルコース/脂肪を奪う
• IGFを減少させる
• AMPKの活性化
• アポトーシスを起こす
• 化学療法の強化
• * OXPHOS（グルコース）を阻害する
• * インスリンを低下させる
• * 癌幹細胞を標的にする
• * 癌細胞の死を引き起こす
• * 放射線治療の強化

メトホルミンはミトコンドリアの酸素酸化反応を効果的に阻害するため、細胞質内のクエン酸の総量が減少し、最終的に腫瘍の効果的な代謝と成長が阻害される。6364 111,000件の記録を調査した結果、前立腺、肺、大腸、乳房など様々な腫瘍を持つ患者において、前もってメトホルミンを使用することで、全体的に23%の癌生存率の改善が認められた65 この生存率の改善は、非糖尿病患者と糖尿病患者の両方で認められた。メトホルミンの使用は、がんになるリスクを約31%減少させる66。

台湾で行われた研究では、糖尿病女性と卵巣がんのリスクについて検討された67。そのうち、286,106人はメトホルミンを全く使用しておらず、193,369人は頻繁に使用していた。286,106人のうち卵巣がんになったのは601人だけだった。193,369人のうち、メトホルミンを使用したことがない人の多く（2,600人）が卵巣がんを発症した。あなたはどちらのグループに入れてもらいたかったですか？メトホルミンの使用者は、服用量にもよるが、平均して腫瘍が発生する確率が3分の1以下であった。メトホルミンを最も多く服用しているグループでは、80%以上のリスク減少が見られた。メトホルミン投与群でがんを発症した601人のうち、喫煙者やIR、慢性的なウイルス保有者が何人いたかはわかっていない。しかし、ひとつだけ明らかなことは、彼らのがん発症の可能性ははるかに低かったということである。

台湾における卵巣がんの研究

• メトホルミン使用者　601/286,106 = 0.21% がん発生率
• 非メトホルミン使用者　2,600/193,369 = 1.34% 癌の発生率
• メトホルミン使用

前立腺がんを発症した男性を対象とした台湾の別の研究では、約40万人の糖尿病患者が調査された68。研究者たちは、メトホルミンを使用したことのない209,269人の患者と、メトホルミンを使用した186,212人の患者を7年間にわたって追跡調査した。186,212人のうち、メトホルミンを使用した人で前立腺がんを発症したのは2,776人だけで、使用しなかった人ではそれよりも多く（9,642人）が発症した。メトホルミンの用量にもよるが、非使用者のリスクは3〜4倍であった。

台湾における前立腺がんの研究

• メトホルミン使用者　2776/186,269 = 1.5% がん発生率
• 非メトホルミン使用者　9,642/209,269 = 4.6% 癌の発生率
• メトホルミン使用　前立腺がんのリスクが68%減少

最後に、台湾の研究者は、膀胱がんのリスクとメトホルミンの使用についても研究した69。合計532,515人の糖尿病患者を7年間追跡調査した。532,515人の非使用者のうち、6,213人（1.17%）が膀胱がんを発症した。408,189人のメトホルミン使用者のうち、がんを発症したのは1,847人（0.45%）にすぎなかった。その比率は2.6：1であった。しかし、メトホルミンの使用期間が長く、投与量が多い人では、その比率は4：1に近かった。

台湾における膀胱がんの研究

• メトホルミン使用者　1,847/408,189 = 0.45% がん発生率
• 非メトホルミン使用者　6,213/532,519 = 1.17% 癌の発生率
• メトホルミン使用者　膀胱がんのリスクを62%低減

いくつかの研究では、糖尿病患者かどうかにかかわらず、ほとんどの人にメトホルミンの抗がん作用があるかどうかを調べている。メトホルミンは、腫瘍の発生、成長、拡散を抑制する複数のメカニズムを持っているため、ほとんどすべての人に有効であるという良い証拠がある。メトホルミンが高い抗がん作用を持つことは、現在、研究者の間でほぼ一致している。しかし、残念なことに、この言葉は、患者にも、ほとんどの医師にも伝わっていない。

私は、糖尿病、糖尿病予備力、インスリン抵抗性、ウイルス、喫煙、遺伝など、がんのリスクが高い人には、メトホルミンを検討することをお勧めする（もちろん、医師の評価、承認、処方、祝福があればの話であるが）。私は1日1500mgを摂取している。人によっては、1日250mgという低用量でも効果を実感できるかもしれない。最大量は一般的に1日2000mgとされている。

メトホルミンを服用している糖尿病患者は、メトホルミンを服用していない通常の糖尿病患者よりも全死亡率が低かったのである。糖尿病はほとんどの人のがんリスクを2倍から4倍にするので、これは驚異的な統計である71。糖尿病患者にメトホルミンを追加することで、がんのリスクが正常値以下になると考えると、より印象的である。

糖尿病患者のメトホルミン使用者の死亡率を、メトホルミンを使用していない糖尿病患者と比較すると、結果はさらに大きくなった。死亡率が32%も減少していたのである。糖尿病メトホルミン使用者と糖尿病メトホルミン非使用者の癌に関して比較した場合、癌の発生は24%減少した。

膵臓がん患者を対象とした小規模な研究では、5年生存率が34%であったのに対し、そうでない場合は14%であった72。44人の患者を対象としただけなので、この結果は “統計的に有意ではない “と判断された。302人の膵臓がん患者を対象とした別の研究では、メトホルミン使用者の2年生存率が30.1%であったのに対し、非使用者は15.4%であった73。メトホルミンの有益な効果は、すべてのステージの膵臓がんで認められた。現在、100以上の臨床試験が進行中で、メトホルミンは、私が服用している理由であるがんの予防だけでなく、活動中のがんの治療にも使われている。

ほとんどの標準的な化学療法とは異なり、メトホルミンはがんの根源であるがん幹細胞を抑制する74。毒性のある金属を用いた化学療法は、木のてっぺんを切り落とすように腫瘍を取り除くだけであるが、メトホルミンは根源である幹細胞を死滅させ、最終的にはがんの再発を防ぐことができる。さらに、メトホルミンは、上皮間葉転換（EMT）を阻害する75。EMTとは、がん細胞が局所組織の束縛から解放されて自由になり、細菌のように全身を巡ることができるようになることである。毒性のある化学療法の多くは、このような転移を殺すことができない。

私が毎日メトホルミンを服用しているのは、万が一、メラノーマや大腸がんの細胞が脱走して転移しようとしていたら、メトホルミンがその細胞を殺すか、あるいは転移が始まる前に止めることができるかもしれないからである。しかし、最も重要な効果は、メトホルミンが癌細胞のエネルギー生産と燃料供給を阻害し、癌細胞の死（アポトーシス）をもたらすことである。

メトホルミンのプレオトロピック効果

• 断食を真似る
• 寿命を延ばす効果がある
• インスリン濃度の低下
• インスリン抵抗性を改善する
• がんのリスクを下げる（予防効果
• T細胞の免疫力を高める
• 傷の治りを良くする
• * IGFを減少させる
• * 体重減少を引き起こす
• * 炎症の抑制
• * 癌幹細胞の死滅を助ける
• * カロリー制限のシミュレーション
• * 癌の血管新生を低下させる
• * 酸化を抑制する

したがって、糖分や脂肪分を過剰に摂取してはいけない。これらは、間違って十分な量を摂取してしまうと、メトホルミンの阻害作用を乗り越えて、がん細胞の「餌」となってしまう。

メトホルミンは、IGF-1とインスリンを減少させ、これらの減少は延命につながる。メトホルミンはマウスのインスリンレベルとインスリン抵抗性を低下させる。また、ネズミの寿命を延ばし、発がんを抑制する。76カロリー制限は、インスリンレベルを低下させ、mTORをダウンレギュレートすることで、げっ歯類の寿命を大きく伸ばしている。

CRやカロリー制限の反対はカロリー過剰である。これは残念ながら、インスリンの過剰分泌、IR、癌の発生率の増加、mTORの刺激と老化の早期疾患（白内障、創傷治癒の障害など)そして糖尿病と癌の両方の発症と関連している。カロリー制限をしていない患者であっても、メトホルミンは人為的に人体にカロリー制限状態を作り出すことになる77。このため、メトホルミンはカロリー制限を模倣しているとみなされ、現在、アンチエイジング化合物として集中的に研究されている。

メトホルミンは、歴史上最も多くの人々を癌から救ってきた薬ではないかと言われている。年間約1億2千万人が処方されている。メトホルミンは、フランスのライラックから抽出されたビグアナイド系の抗糖尿病薬で、実際のカロリー制限よりも効果があるかもしれない。しかし、私はチャンスを逃したくない。両方やっている。

メトホルミンは寿命を延ばす？

メトホルミンは、ミミズや線虫の老化を減速させ、用量依存的に寿命を最大36%延長させる。78 メトホルミン患者は、カロリー摂取量を減らすことなく、運動能力の向上、メタボリックシンドロームの予防、インスリン感受性の向上、LDLコレステロールの低下など、カロリー制限のメリットを享受している。

メトホルミンは、ゲノムの不安定性、テロメアの長さ、エピジェネティックな変化、プロテオスタシスの喪失、栄養感知の異常、ミトコンドリアの機能不全、細胞老化、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーションの変化など、老化の9つの特徴をすべて改善するようである79。

メトホルミンを長期的に使用すると、がんになる確率が31%減るという研究結果がある。年間180万人の新規がん患者の代わりに、120万人の新規患者を見込むことができる。死亡率が35%減少するという研究結果もある。米国の年間がん死亡者数を60万人から39万5千人に減らすことができるのである。この情報を誰が、なぜ隠し持っているのであろうか？メトホルミンはとても危険でリスクが高いので、みんなが飲んだらもっと問題が起こるかもしれないと言いたいところであるが、それはできない。メトホルミンは、世界で最も多く処方されている薬である。アメリカでは1995年から、フランスでは1970年代から使用されている。最悪の副作用である致命的な乳酸アシドーシスは、10万件のうち3件しか起こらず、メトホルミン使用者と非使用者では発生率が変わらない80。

当初は「Glucophage」というブランド名で販売されていたが 2000年にジェネリック医薬品が発売された。ブリストルマイヤーズスクイブ社が特許を所有しており、利益は年間20億ドル近くに上った。同社は何度か処方を変更することに成功し 2009年まで特許を延長することができた。

現在、アメリカではメトホルミンは月に1ドルから5ドルで購入できる。億単位の利益が出るわけではないし、大金を稼げない薬を売ろうとする人もいないようだ。たとえ、がんを予防したり、場合によってはがんを治すことができる薬であっても、メトホルミンはビジネスに悪影響を与える。米国のがん患者数が1/3になったら、大手製薬会社と化学療法業界は数千億円の損失を被ることになる。

メトホルミンは、がんになる前と後の両方を抑えることに加え、アンチエイジングにも効果がある。私は15年前から服用しているが、これからも続けるつもりである。DNAの二重らせん構造の共同発見者であり、ノーベル賞受賞者であるジェームズ・ワトソン博士も、抗がん作用のためにメトホルミンを服用している81。