第4章　HE ReDO PROJECT　革命の始まり

HE ReDO PROJECT: THE REVOLUTION BEGINS

ここまで紹介してきたような話は、息子と妻をがんで亡くした数学者・コンピューターサイエンティストのパン・パンツィアルカ博士の行動がなければ、単なる逸話に終わっていたかもしれない。パンツィアルカ博士は、息子と妻をがんで亡くした数学者であり、コンピュータ科学者でもある。彼には野心と知性があった。2014,パン・ツィアルカ博士は、著名な研究者の大胆なグループとともに、「Repurposing Drugs in Oncology（ReDO）」プロジェクトを立ち上げた。彼の目標は、がん治療のための既存薬の研究と承認プロセスを迅速に進めることであった。

また、パン・パンツィアルカ博士は、息子を追悼して、リ・フラウメニ症候群やその関連疾患を抱える家族を支援するための慈善基金「ジョージ・パンツィアルカTP53トラスト」を設立した38。

ベルギーのAnticancer Fund（ACF）に所属する科学者で、「Repurposing Drugs in Oncology」プロジェクトのコーディネーターを務めている。彼は、ベルギーの抗がん剤基金（ACF）に所属する科学者で、「がん治療における薬剤の再利用プロジェクト」のコーディネーターを務めている。

ベン・ウィリアムズ博士とジェーン・マクレランド博士が腫瘍医と小競り合いをした後、パン・パンツィアルカ博士がマントルを持って宣戦布告した。彼は、現在のがん治療のパラダイムを、高価で、有害で、効果がないと批判し、革命を起こすことを誓ったのである。ReDOプロジェクトの目的と目標を発表した2014年の論文で、Pantziarka氏らは旧態依然とした人たちに鉄槌を下した。

「このプロジェクトの著者は、研究者、臨床医、患者支援者からなる多様なグループで、すべて非営利団体で活動している。我々は、既存の患者のニーズを満たす新しい（がん）治療法を、先進国でも発展途上国でも、できるだけ短期間に、手の届くコストで提供することを目指している。そして何よりも、既存の標準治療と同等の効果を持つ治療法を求めている。その中には、臨床現場に登場してきた新しい標的療法も含まれるが、毒性が低く、患者のQOL（生活の質）を向上させる治療法である。

薬剤の再利用を実現するためには、数多くのハードルがあるが、その中でも最も重要なのは、薬剤師のキャビネットの中には、がん患者の闘病生活に何らかの価値をもたらす古い薬が本当にあるということを、臨床医や患者に納得してもらうことであろう。このプロジェクトとそれに付随する論文では、科学的根拠と証拠を提供できる個々の薬剤に焦点を当てたいと考えている」40。

再利用医薬品の選定プロセスを確認した。

癌以外の適応症で最近臨床使用されるようになった新しい薬剤ではなく、長年にわたり広く臨床使用されている有名な薬剤であること。多くの場合、これらの薬剤はジェネリック医薬品として入手可能であるが、これは第一の考慮事項ではない。
毒性学的プロファイルは良好で、慢性投与でも低毒性である。メトロノミック・プロトコルに使用できることは利点であると考えられるが、そのようなスケジュールで使用できない場合はどの薬剤も除外される。
妥当な作用機序がある。候補となる薬剤は、抗血管新生、特定の経路の阻害、または腫瘍微小環境の側面を標的とした推定作用機序を有する可能性があることに留意すべきである。
強力なエビデンス：試験管内試験、生体内試験、およびヒトのデータ（疫学的、公表された症例報告、臨床試験）。ヒトのデータは、生体内試験または試験管内試験の研究よりも有意に高く評価される。前臨床研究では、シンジニー、同所性マウスモデルでの結果が最も高い重みを持つ。
生理的投与による有効性の証拠がある。有効性を示す前臨床研究があっても、患者では達成できない用量や投与経路であったり、重大な毒性を伴う用量でしか達成できなかったりする薬剤は数多くある。

このプロジェクトが始まったとき、Pantziarka博士と彼のAnticancer Fundの最初の仕事は、ニトログリセリン、イトラコナゾール、メベンダゾール、シメチジン、クラリスロマイシン、ジクロフェナクの6種類の薬剤の抗がん剤としての可能性を調べることであった。Pantziarka博士は、再利用された様々な医薬品の早期承認とがんへの使用、そしてそのような医薬品に対する社会的認知度を高めるための社会的キャンペーンを呼びかけた。

ReDoチームが最初に研究した6つの薬剤は次の通りである。

薬剤/種類/既存の適応症

Mebendazole /駆虫薬/糸状虫感染症
ニトログリセリン/血管拡張剤/狭心症
シメチジン/H2受容体拮抗薬/消化性潰瘍
クラリスロマイシン/抗生物質/呼吸器感染症
ジクロフェナク/非ステロイド性抗炎症薬/痛み止め
イトラコナゾール/抗真菌剤/広範囲の抗真菌剤

その他の候補薬として、ロサルタン（アンジオテンシン・レニン系遮断薬)クロロキン／ヒドロキシクロロキン、スタチン、プロプラノロール（β遮断薬)オメプラゾール／PPI、ポリサッカライドK／PSKなどが研究対象として挙げられていた41。

研究者の中心となったのは、Anticancer Fundを代表する3人のベルギー人、Pan Pantziarka博士、Gauthier Bouche博士、Lydie Meheus博士であった。また、マサチューセッツ州ボストンのベスイスラエルディーコネスメディカルセンターとハーバードメディカルスクールに所属する米国法人GlobalCures Inc.のVidula Sukhatme博士、Vikas Sukhatme博士、P.Vikas博士も参加した。

現在、Anticancer FundとRepurposed Drugs in Oncologyプロジェクトは、複数の科学者のグループと草の根の寄付により、シメチジンからプロプラノロール、クロロキンからニトログリセリン、アルテミシニンからバクロフェンに至るまで、数多くの研究と臨床試験を完了し、発表している。パン博士のグループは、米国のGlobalCuresというグループや、がん研究に関するさまざまな機関の重要なデータを収集・照合するSHAREプロジェクトと提携した。

しかし、私がこれを書いている2020年現在、ReDOプロジェクトでは、抗がん作用のある承認済みの薬310種類がカタログ化されている。それらはAppendix Eに含まれている。この記事を書いている時点で、279件以上のReDO薬の後期臨床試験が行われている42。

米国の裁判を受ける権利法

この6年間、Pantziarka博士とその会社は素晴らしい仕事をしてきたが、挫折もあった。英国では、アクセスを向上させるはずだった「医療イノベーション法案」が、議会の土壇場で否決されてしまったのです43。

しかし、一筋の光明となったのは、米国で「Right to Try Bill」が可決されたことである44。これは2018年5月30日に署名され、今後の再利用医薬品利用の流れを作ることができた。唯一の問題は、主に高価な単剤の製薬スポンサーの薬剤に適用されたことであった。

再利用医薬品に適用される原則には、次のような基準がある。

#1 終末期の患者が他のすべての治療方法を使い果たしていること。
#2 FDAの第1相臨床試験に合格している。
#3 患者の医療提供者または治療担当医師が推奨し、承認すること。
#4 患者がインフォームド・コンセントに署名すること…

再利用された薬剤の組み合わせは、適応外使用の例外として、試す権利法を行使することなく、合法的に標準治療に加えることができる。しかし、薬の組み合わせは、Right to Tryの第1条件のように、常に症例が末期である必要はない。再利用された医薬品は、定義上、すでにFDAの第1相試験に合格しているため、第2条件は必ず満たされる。私は、患者保護のためには、医師の承認と処方という3つ目の条件が必要だと強く感じている。これにより、患者を毒性から守ることができる。最後に、第4の基準を満たすインフォームド・コンセントを加えることで、期待通りの結果が得られなかった場合の医師の責任を回避することができる。これにより、再利用医薬品を広く患者に提供することができる。

インフォームド・コンセント・フォーム

本書の巻末には、標準的なインフォームド・コンセント・フォームが掲載されている。これを自由に医師に渡してほしい。これを印刷して、あなたに署名してもらえば、再利用医薬品の組み合わせを安心して処方してもらえるかもしれない。

医師が適応外の薬を処方する際に保護することは、将来の患者のアクセスを改善することになり、これは不可欠なことである。Pantziarka医師、Gyawali医師らは 2018年に “Does the oncology community have a rejection bias when it comes to repurposed drugs? “という記事を書いている。その答えは、以下の彼の引用文を読んでからにしよう。

再利用薬に対するバイアス

臨床試験は、重箱の隅をつつくような基準の適用で阻止されたり、早々に打ち切られたりしてきた。その一方で、製薬会社が支援する高価な医薬品には、あらゆる種類の例外が設けられた。

この格差について、Pantziarka博士は次のようにコメントしている。

「腫瘍学界は、薬剤費の高騰に不満を持ちながらも、高価な薬剤の無益な試験を奨励している一方で、低価格の再利用薬には同じような恩恵を与えていないのは逆説的である。これは重要なことである。なぜなら、たとえ高価な薬剤が…一部の腫瘍で効果を発揮したとしても、世界中の何百万人ものがん患者にとっては費用対効果が低く、手の届かないものになる可能性が高いからである。

しかし、メトホルミンやスタチンのような再利用された薬剤でより良い結果が得られることがわかれば、すぐに適用され、国境を越えたがん医療アクセスの変革につながる可能性がある。結論として、我々は、がんにおける再利用薬と新薬の臨床的価値を評価する際に、同様の基準を適用することを、腫瘍学界に強く求める」45。

Pantziarka博士は、再利用医薬品に対する規制の偏りを指摘している。癌業界の既存の勢力は、明らかに再利用薬の試験と承認プロセスを差別している。

なぜそのようなことをするのであろうか？不動産と同じように、抗がん剤の臨床試験と承認プロセスには3つの重要な要素がある。金、金、金である。

抗がん剤基金は、草の根的な寄付で運営されており、効果的で安価な薬剤を好む。一方、治療プロトコルを管理している大手製薬会社は、安全性や有効性に劣るかもしれない高価で利益率の高い薬を好む。しかし、このような格差は、意識と社会的教育によって解決することができる。パンツィアルカ博士は、メベンダゾールの抗腫瘍作用が発見された後、製薬会社が価格を100倍に引き上げたのとは違い、安価な新しいがん治療法を一刻も早く選択肢に入れたいと考えている。エイズが世間の声に押されて認知されたように、解決策が出てきた。

同じことが再利用薬にも求められているのです」。

炎症とIRの関係

このような再利用薬によるがん治療をめぐる科学に精通するにつれ、私がコーヒー・キュア・ダイエットで取り組もうとしている問題の多くに関連性があることがわかってきた。パンツィアルカ博士は最近のインタビューで次のように述べている。

「我々のがんに対する考え方は、がんを不良細胞の病気と考えるのではなく、微小環境をサポートしなければがんは存在できないと理解するようになってきている。また、TP53は非常に多様な転写因子であることもわかってきた。TP53は、腫瘍抑制因子としてだけでなく、免疫系や代謝ストレスへの対応、老化、加齢などにも関与している。

微小環境を考慮した新しいがんの概念と、TP53のシグナル伝達の役割に関する新たな理解、この2つはLFSに関する我々の見解には全く反映されていない。

慢性的な炎症が腫瘍形成の原動力であることはわかっている。私が興味を持っていることの一つに、前がん状態のニッチという考え方がある。これは、がんの発生や発達に適した組織環境のことである。慢性的な炎症、高レベルの酸化ストレス、血管新生因子の放出、免疫不全などを特徴とする宿主環境である。これらはすべて、TP53遺伝子の変異と関連している。

そこで、私は、がんが発生する前に、宿主の環境ががんに対応できる状態になっていることが、がんの発生につながるのではないかと考えている。LFSにおけるがんの発症は、慢性的な炎症や酸化的でストレスの多い環境と関連している可能性があり、TP53以外にも新たな変異を引き起こし、それががんの発症と進行を促すのである。

転写因子、特にTP53（がん抑制遺伝子）のような複雑なものを薬で治療するのは非常に難しいことである。しかし、我々ができることは、前がん状態のニッチの要素に対処する薬理学的介入を検討することである。慢性的な炎症を抑え、酸化ストレスを減らし、損傷した免疫系を再構築できれば、がんの発生を抑えることができ、がんのリスクが非常に高い患者のがんのリスクを減らすことができる。この点で魅力的な薬はいくつかあるが、中でもメトホルミン、そしてアスピリンです」46

私はすぐにこのプロ腫瘍ニッチに気づきた。これは、インスリン抵抗性の患者に存在する病気を誘発するニッチに似ている。また、S.A.M.予防カクテルの3分の2を占めるアスピリンとメトホルミンについても言及していた。我々は、炎症や酸化を抑え、がんになりやすいニッチを事前にブロックすることで、がんのリスクを減らす努力をすることができる。LFSでがんができるのを防ぐだけでなく、すべてのハイリスクグループでがん予防と同じ戦略をとることができるのである。

では、これらの薬がどのように、そしてなぜ効果的なのか、科学的にさらに深く見ていく。