Study of the Efficacy and Safety of Topical Ivermectin + IotaCarrageenan in the Prophylaxis against COVID-19 in Health Personnel

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2020/11/17

カルヴァロ・ヘクター1,ヒルシュ・ロベルト2*、アルキス・プサルティス3,コントレラス・ベロニカ4

1 内科教授、ブエノスアイレス大学、U.A.I.大学、アルゼンチン
2 アルゼンチン、ブエノスアイレス大学感染症学教授
3 アデレード大学耳鼻咽喉科頭頸部外科教授、南オーストラリア州
4 アルゼンチン、公立病院バイオセーフティ担当

要旨

重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 型パンデミックは、世界中で壊滅的な健康と社会経済的影響を及ぼしている。疫学的データによると、SARS-CoV2は呼吸器の飛沫や接触によって感染することがわかっている。ウイルスに対するヒトの後天的な免疫がなく、ワクチンもないため、現在の管理戦略は、マスクの着用、社会的な距離の取り方、強制的な封鎖などによるウイルスの封じ込めを目的としている。世界保健機関（WHO）は、感染を最小限に抑えるために1.5メートルの距離を推奨しているが、最近の研究では、エアロゾルの安定性が高く、放出源からの感染距離は10メートルまでであることが実証されている。医療従事者は特に SARS-CoV-2 の危険性が高い。

序論

重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）の大パンデミックは、世界中で壊滅的な健康と社会経済的影響を及ぼしている。疫学的データによると、SARS-CoVは呼吸器の飛沫や接触によって感染することが示されている[1]。SARS-CoV-2のヒト細胞への侵入は、気道や目に発現するACE-2受容体にウイルスが結合することで起こると考えられている。ウイルスに対するヒトの後天的な免疫がなく、ワクチンもないため、現在の管理戦略は、マスク着用、社会的な距離の取り方、および強制的な封鎖によるウイルスの封じ込めを目的としている。世界保健機関（WHO）は、感染を最小限に抑えるために1～5～2メートルの距離をとることを推奨しているが、最近の研究では、エアロゾルの安定性が高く、放出源から10メートルまでの距離で感染することが実証されている。医療従事者は、SARS-CoV-2からの感染の危険性が特に高い。医療従事者は、検査や手技作業の際に感染した患者の近くにいるため、より高いウイルス負荷にさらされるリスクが高く、その結果、病気がより長期化し、重症化する可能性がある。現在のところ、SARS-CoV-2感染のリスクを最小化するための信頼できる予防療法は存在しないため、手指の衛生管理と適切な個人用保護具（PPE）の着用のみに頼っているが、これは供給量が限られていることが多い[2-4,10]。

伝染源は、プフルゲ滴、飛沫、エアロゾルに関連している。それらのすべては、異なるサイズの唾液化合物である。唾液全体は、クレヴィキュラー液、脱落した口腔上皮細胞、および微生物を含むバイオミックスである。唾液の約99%は水であり、残りの1%は、消化、試食、緩衝、バランス再石灰化および抗菌の目的のための成分の大規模なグループを含んでいる。 COVID-19にとって、唾液腺は重要な部屋であり、持続的に感染性唾液を生成する可能性がある。これらの症状は、おそらくSARS COV 2の直接神経栄養症とは別に、ACE2とfurinを発現する舌の機能不全、および唾液腺ACE2の発現に起因していると考えられている[19-21]。

理論的には、ウイルスの主要な侵入部位（鼻腔および口腔）内でのウイルスの付着および複製を阻害することができる薬剤が、SARS-CoV-2の感染を予防する役割を果たしている可能性がある。これらの薬剤を予防的に使用することは、特に医療従事者にとって有益であり、ウイルスRNA検出診断検査の結果が遅れることや、多くの感染者が初期段階ではウイルスの症状が軽度であったり、症状がない場合があることを考慮すると、有益であると考えられる。 SARS-CoV-2との戦いにおいて、2つの物質が予防薬の候補として同定されている[8]。

カラギーナンは、ハクサン科の海藻から抽出された天然の抽出物である。カラギーナンは、食品業界では増粘剤として一般的に使用されており、この適応症ではFDAの承認を得ている。最近、カラギーナンのウイルス性能力は、ウイルス-宿主細胞接着および初期複製の阻害を介して報告されている。イオタカラギーナンは試験管内試験で強力な抗ウイルス活性を示し、ライノウイルス、単純ヘルペスウイルス、日本脳炎ウイルスの複製とそれらの細胞病理効果を減少させる。この効果は、宿主細胞表面のプロテオリンカンとの結合に関与する糖タンパク質エンベロープ上の正に帯電したドメインと硫酸化多糖類との相互作用によって媒介されると考えられている[6]。

同様に、イベルメクチンもまた、RNAウイルス（ジカ、デング熱、黄熱病、ヒト免疫不全ウイルス1型）の全ホストに対して抗ウイルス活性を有することが示されている。最近の試験管内試験研究では、COVID-19にも効果があることが示されている[7]。

イベルメクチンの作用機序は細胞外と細胞内の両方である。宿主細胞の外では、イベルメクチンはウイルスのリポタンパク質であるノクレオカプサイドに沿ってイオノフォアを刺激し、このようにしてウイルスの構造を損傷するオクシドリル化合物の侵入を可能にする。これにもかかわらず、ウイルスが細胞質に入った場合、イベルメクチンは、インポートインαおよびβ1を使用してウイルスを維持することによって、細胞核への輸送をブロックする。試験管内試験での実験では、イベルメクチンは実験室の検体でウイルス負荷を5000倍に低減することが証明されている[5,9,11]。

材料と方法

このパイロット試験および多施設共同臨床試験は、経鼻カラギーナン外用剤と経口イベルメクチンの併用療法が、予防的に投与された場合に、ヘルスケアワーカーにおける SARS-CoV-2 感染を減少させることができるかどうかを評価するものである。この併用療法の安全性と有効性について議論し、標準的な PPE 単独の使用と比較する [14]。

方法パイロット試験 (clinicaltrials.gov NCT 04425850)

本試験開始前に倫理委員会の承認を得ており、参加者全員が試験登録前にインフォームドコンセントを得ている。アルゼンチンのアルベルト・アントラニック・エウルネキアン病院に雇用され、COVID-19患者のケアおよび接触に関与する無症状の医療従事者を募集した。

すべてのHCWは健康で、COVID-19の症状がなく、研究への登録直前にウイルスの陰性綿棒検査を受けていた。除外基準は以下の通りであった。18歳未満の小児、妊娠、積極的な授乳、自己免疫疾患または慢性疾患の併発、免疫抑制、活動的な感染症、PCRまたは迅速検査で確認されたSARSCoV-2の過去の感染歴。参加者はカラギーナンとイベルメクチンの組み合わせによる積極的な治療を受け、適切な個人用保護具の使用のみを遵守した健康なボランティアのコホートと比較された。

インフォームドコンセント後、資格のある患者は標準化された症状質問票と身体検査を受けた。CoVid-19（PCRまたは迅速検査）が陰性の患者は、個人用保護具（PPE）の着用に加えて、積極的な併用療法（IVERCAR）による予防措置のためにリクルートされた。標準的なPPEのみを使用している健康な年齢のCOVID-19陰性の医療従事者のアコホートを比較群として、プロスペクティブで観察的な無作為化試験で使用した。このグループは、年齢、人口統計学、過去の病歴、労働時間を含む労働環境、および病院内でのCOVID-19陽性患者への曝露の可能性についてマッチさせた [16-18]。

併用療法（IVECAR）は、カラギーナン外用剤（Cert. No. 57,232, ANMAT (National Administration for Drugs, Food and Medical Technology) 100 ml, 0.9 gの塩化ナトリウムと0.17 gのカラギーナン）を各鼻孔に1回噴霧、カラギーナン外用剤を口腔内に4回噴霧した後、5分後にイベルメクチン1滴（Cert. Nº 58.382, ANMAT）を1滴滴滴下した。Nº 58.382, ANMAT 100mlイベルメクチン滴下（0.6 mg / ml）を5分後に舌に滴下した。この投与スケジュールを1日5回（4時間おき）14日間繰り返し、治療前後1時間は食事や水分を避けた[12-15]。

PPE群とIVECAR群の患者は、7日目と14日目に症状アンケート（治療による副作用の報告を含む)身体検査、鼻咽頭分泌物のCoVid-19検査（PCRまたは迅速検査）を各時点で実施して評価された。両群とも標準的なPPEを継続して遵守し、試験開始から7日目、14日目、21日目、28日目に評価した。感染率は各群で報告され、治療を受けていない群では11の伝染病が報告され、治療を受けた群では伝染病はなかった[22-26]。

2群それぞれについて評価されたアウトカムは以下の通りであった。

CoVid-19感染に関連する症状の出現率
PCRによるCoVid-19の検出率
報告された有害事象の発生率

統計解析　結果

パイロットスタディの人口統計

本研究では、合計229名の医療従事者が募集され、対照群（PPE単独）98名、131名がPPE着用に加えてIVECAR治療を受けた。

民族性に関しては、この中に含まれている人は全員ラテン系である。

統計解析

両群のCOVID-19感染率をカイ二乗検定で比較した。治療群の感染率は、治療群の方が統計的に有意に低かった（p＜0.0001）。文献に基づいて相対的なリスク低減率を算出したところ、付加型の鼻腔・頬側イオタカラギーナン+イベルメクチン鼻腔・頬側予防治療では15%であることが判明した。

感染率の推移

IVERCARで治療を受けた医療従事者の中で、14日間の治療期間中にCoVid19に陽性反応を示した者はいなかった。さらに、最初の治療終了後3週間に陽性のスワブを戻した者はいなかった。PPE群では11名（11.1%）の医療従事者が陽性となった。

さらなる多施設共同研究

最初の研究（上記参照）の有望な結果を受けて、アルベルト・アントラニック・ユールネキアン病院をはじめ、市立アンヘル・マルゼッティ病院（カヌエラス州)クエンカ・アルタ病院（ブエノスアイレス州)セントロ・メディコ・カセロス病院（C.A.B.A）の3つの病院から医療従事者を募り、より大規模な多施設共同研究が実施された。試験期間は2020年6月1日～2020年8月1日とした。投薬を容易にするために、当初のプロトコルを変更した。カラギーナン塗布を同一総量で1日4回に減らし、イベルメクチンを12mgの週1回投与とした。4つのセンターでは、それぞれ同じ投与プロトコルを使用した。ここでも、プロフィラキシーと標準的なPPEを投与された群と、PPEのみを投与されたコホートの2つのアームが構築された。

標準化された症状質問票と身体検査の両方が繰り返された。その後、CoVid-19（PCRまたは迅速検査）陰性の者は、個人防護具（PPE）の着用に加えて、積極的併用治療（IVERCAR）の予防的措置のために募集された。標準的なPPEのみを使用している健康な年齢のCOVID-19陰性の医療従事者のコホートを比較群として使用し、再びプロスペクティブで観察的な無作為化試験を行った。 60日間の間に連続して綿棒を採取したことを除いて、それ以上の人口統計学的詳細は収集されなかった。フォローアップを行った。

合計1,195人の医療従事者がアルゼンチンの4つの主要病院から募集され、そのうち730人がAlberto Antranik 788人の参加者がIVERCARとPPEを受け、残りの407人は単に標準的なPPEを遵守した。

感染率-プール結果

本研究のために募集された医療従事者の全体的な感染率は 20%で、3 ヶ月間の研究募集期間中に 237 名が CoVid 19 の陽性反応を示した。これらの感染者のうち、すべての患者はPPEのみを使用した比較対照群の患者であった。これは全体の感染率58.2%（うち237人が感染していた）であった。407)をPPE群に投与した。

IVERCARで治療された788人の患者のうち、研究期間中にCoVid 19に陽性反応を示した患者はいなかった。感染率-病院別