慢性腎臓病の進行を止める 時間が迫っている

強調オフ

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Stop chronic kidney disease progression: Time is approaching

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC4848149/

2016年5月6日オンライン公開

要旨

慢性腎臓病(CKD)の進行は不可避である。しかし、この10年間で、この分野では驚異的な成果をあげている。今日、我々は楽観的であり、この進行を差し控えるという夢は現実的なものになろうとしている。CKD治療の分野での最近の発見は、患者を末期腎不全に導く個々の疾患のほとんどに及んでいる。糖尿病性腎臓病、慢性糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、腎アミロイドーシス、慢性尿細管間質性疾患などの患者を対象としたものである。また、慢性的な全身の炎症状態や酸化ストレスの増加についても調査された。この炎症状態は、抗老化作用のあるKlotho遺伝子の発現に影響を与える。CKDの進行におけるKlothoの役割とその治療的価値について探求している。炎症の主な原因である腸の役割、腸粘膜バリアー損傷の病因、腸アルカリホスファターゼの役割、食事と治療との関連は、CKDの進行を遅らせるための新しい治療手段を追加するものである。

キーワード 慢性腎臓病、進行、Klotho、アミロイドーシス、糖尿病性腎症、マイクロRNA

核心提示

慢性腎臓病(CKD)の進行の問題は、患者と医師の双方に影響を与え、パニック状態になっている。このような患者は遅かれ早かれRRTが必要になるという事実が、患者を恐怖に陥れ、これらの患者を連続した牝馬として生存させる。過去に行われた腎臓病の進行を止めるためのすべての試験は、この進行をしばらくの間遅らせるだけであった。しかし、この2年間で、多くの本格的な実験・臨床試験が行われ、多種多様な慢性腎臓病において、進行をほぼ完全に止めることができるという希望がよみがえった。本総説では、これらの臨床試験の中から、CKDの進行を止めるさまざまなメカニズムに焦点をあてて紹介する。

はじめに

慢性腎臓病(CKD)は、20歳以上の成人の約7分の1が罹患していると言われている[1]。CKDの進行は、ステージG1-4の患者を管理する際の大きな懸念事項である。高血圧やレニン-アンジオテンシン系(RAS)を標的とした既知の進行の「原因」の抑制は、REIN、RENAAL、IDNT、および他の臨床試験で一定の成功を収めている[2-4]。しかし、末期腎不全(ESRD)への進行は依然として避けられない。最近、CKDの進行の基礎となる新しいメカニズムが発見され、CKD進行の病態生理をより包括的に理解し、新しい治療戦略を開発するための門戸が開かれたのである。また、ケモカインが炎症細胞の腎臓への動員を制御していることが明らかになり、新たな治療法の開発が期待されている[5,6]。Klothoおよび線維芽細胞増殖因子23(FGF23)に関する集中的な研究により、腎臓のリン酸処理の制御におけるそれらの役割[7]、およびそれらのユニークな抗老化特性[8,9]に関して、血管石灰化(V.C)[10]、心肥大[11]、腎尿細管-間葉系細胞転換[12]、間質性線維化の増加に対する作用についての評価できるデータが開示されている[13]。また、この10年間で、慢性腎臓病患者における全身性炎症の発症に腸が関与していることが明らかになった[14-16]。この慢性炎症状態は、吸収された毒素を介して、あるいはKlotho遺伝子との相互作用を介して、V.C.とCKDの進行のリスクに直接付加する可能性がある[17,18]。最近、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)に対するトルバプタン[19]、アミロイドーシスに対する抗SAP IgG治療薬[20,21]、間質性線維症や糸球体硬化症に対する抗Micro RNA薬[22]などが導入されており、こうした要因を操る治療介入により、CKD進行に対する戦略改善が期待されているところである。

疫学

CKDは、糸球体濾過量の減少とともに進行し、最終的にESRDに至るとされている。2002,米国腎臓財団Kidney Disease Outcomes Quality Initiative臨床実践ガイドラインでは、腎障害または糸球体濾過量が1.73m2あたり60mL/min未満、あるいは3ヶ月以上尿中アルブミン排泄量の増加が認められる場合をCKDと定義し、糸球体濾過量に基づく分類法を提案している[23]。アルブミン尿がCKDの進行に重要な影響を与えることから[24]、Kidney Disease(腎臓病)が提唱された。Improving Global Outcomes (KDIGO) Work Group on Evaluation and Management of CKDは 2012年に改訂された分類にアルブミン尿を含めることにした[25]。世界におけるCKDの推定有病率は8%~16%である[26]。CKDは2010年の18番目の死因である(年間死亡率16.3/100000)[27]。糖尿病性腎症患者の10年間の全死因死亡率は、年齢と性をマッチさせた非糖尿病患者の約5倍、腎臓病のない糖尿病患者の3倍とされている[28]。GFRが体表面積1.73m2あたり60mL/min未満に低下すると、死亡リスクは増加する。死亡の調整ハザード比は、CKDステージG3aで1.2,ステージG3bで1.8,G4で3.2,G5で5.9である。心血管イベントの調整後ハザード比も推定GFRに反比例して増加し、それぞれ1.4,2.0,2.8,3.4であった。推定GFRの低下による入院の調整後リスクも同様のパターンを示した[29]。これらの結果は、CKDの進行が慢性腎臓病患者の罹患率と死亡率に深刻な影響を与えることを示している。また、異なるCKDステージ間の有病率分布の著しい不一致を説明することができる[30]。

蛋白尿は、CKDの進行[31]と心血管系および全死亡の増加[32]の両方の追加リスクとなる。

病態形成

CKDの進行メカニズムには、腎臓の血行動態、糸球体および尿細管機能に対するサイトカインの作用が関与している。CKDの特徴的な病理学的特徴は、マクロファージによる糸球体および間質への浸潤である[33]。アンジオテンシンIIは、最初の腎障害に続く血行動態と糸球体の変化に寄与している。この寄与は、糸球体疾患の進行につながる[34]。腎障害に続く糸球体高血圧は、アンジオテンシンII活性の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは、糸球体内のトランスフォーミング成長因子β(TGF-β)マクロファージ化学誘引タンパク質(MCP-1)血管内皮成長因子(VEGF)を活性化する[35,36]。マクロファージやリンパ球の蓄積は、IL-1,TNF-α、MCP-1の産生をさらに増加させることになる[37,38]。蓄積されたサイトカインは、ポドサイトを標的として、糸球体障害を進行させる。VEGFは糸球体ろ過バリアの形成と維持に重要な役割を果たすが、VEGFレベルの上昇は糸球体の過濾過、肥大、およびタンパク尿と関連している[39]。ポッドサイトのVEGFの増加は、トランスジェニックマウスにおける糸球体硬化に寄与している[39]。サイトカインはメサンギウム細胞にも作用し、その増殖を誘導したり、線維芽細胞へ変化させたりする[33]。メサンギウム細胞の線維芽細胞は細胞外マトリックス成分を分泌し、その結果、糸球体硬化を引き起こす[33,40,41]。内皮細胞は、シアストレスと糸球体高血圧に応答して、エンドセリン、TGF-β、血小板由来成長因子を生成する。これらのサイトカインと成長因子はまた、糸球体硬化の進行に寄与することができる[42,43]。また、内皮細胞はIL-1,TNF-α、MCP-1を生成し、最終的に炎症性細胞の誘引と増殖をもたらすことがある[44]。内皮細胞から分泌される細胞内接着分子1(ICAM-1)は、好中球の接着を促進し、マクロファージの浸潤を可能にする[35]。糸球体硬化はCKD進行の重要な特徴であるが、糸球体障害よりも尿細管間質障害の方がこの進行とよく相関している[35]。尿細管間質性炎症は尿細管間質性障害につながる。この炎症は、糸球体の高血圧と肥大の結果として始まる[33]。炎症細胞の間質への浸潤は、最初の腎障害に関係なく、腎疾患の初期に発生する。これらは主にマクロファージとTおよびBリンパ球で、ケモカインや損傷した尿細管上皮が発現する接着分子によって間質にリクルートされる[45]。糸球体蛋白尿は、糸球体損傷と尿細管損傷の間の仮定されたリンクである。タンパク尿は、尿細管リソソームを損傷し、近位尿細管上皮細胞によるMCP-1放出を増加させる可能性がある[46]。MCP-1は、TGF-βを放出するマクロファージをリクルートし、活性化させる。尿細管間質線維化は最終的に始まり、進行する[47]。線維芽細胞は、最初の損傷がない場合でもその活性化した表現型を維持し、すなわち、いったんプロセスが始まると自律的に進行する[48]。リンパ球やサイトカインによって傷害を受けた尿細管細胞は、傷害を受けた細胞を置き換えるために再生を試みる。この再生には、健全な上皮細胞が間葉系細胞へ移行することが必要である。この過程を上皮間葉転換(EMT)という。間葉系細胞は増殖した後、微小環境が整えば(急性尿細管壊死の回復時に起こる)上皮に戻り、そうでなければ、炎症が残っていれば、間葉系細胞は線維芽細胞に変化して間質性線維化のプロセスを継続させる[49]。抗老化タンパク質であるKlothoは、上皮の再生を促進し、EMT中の線維芽細胞の表現型変換を抑制する[50]。炎症[17,18,51,52]、アンジオテンシンII[19,53,54]、高リン酸血症、ビタミンD欠乏[55]はKlotho遺伝子を抑制している。Klotho活性の欠損は尿細管間質性線維化を促進する[56]。損傷を修復しようとする試みは、炎症細胞の動員から始まるが、マトリックス産生細胞を活性化する抑制されない炎症反応に終わり、尿細管細胞のアポトーシス、不可逆的な傷跡、腎機能の喪失、そして最終的にはESRD[57]を引き起こす。基礎疾患よりもむしろ損傷の程度が転帰を決定する[58]。進行性の線維化は、糸球体および尿細管構造の破壊に関与していると思われる。マトリックスの蓄積を引き起こす主要なメディエーターを阻害することで、CKDの進行を遅らせたり、止めたりすることができるかもしれない。この概念は、CKDの動物モデルにおける多くの研究結果から裏付けられており、TGF-β、結合組織成長因子、筋線維芽細胞の活性化などの線維化を促進する因子の抑制[59-63]、骨形成タンパク質7や肝細胞成長因子などの線維化を抑制する因子の強化[64,65]が腎臓構造および/または機能を改善することが確認されている。現在のデータは、TGF-βが腎線維化をもたらす分子事象のマスターレギュレータであることを示している[66]。これまでのところ、TGF-β抗体を用いた臨床試験では、満足のいく結果は得られていない。

表1 標準的な治療管理

ドラッグクラス オンターゲットパラメータ オフターゲットパラメータ Ref。
降圧薬
RASブロッカー BP↓ アラブ首長国連邦GT、GTP↓、K + ↑、AT1-7 cyt、サイトカイン↓、クロトー↑ [53,54,56,69-82]
アルドステロン拮抗薬 BP↓ アラブ首長国連邦↓、K + ↑ [83-85]
+バインダー
ビサコジル + ↓ 下痢 [86]
パティロマー + ↓ [87]
Naジルコニウムシクロシリケート + ↓ [88]
血糖コントロール 血糖値↓ Progression↓ [93-95]
HbA1c + 7 Dxの必要性を延期する
低コレステロール血症
スタチン Cholesterol↓, LDL↓ 心血管イベント↓ [96]
血糖降下剤
オールプリノール 尿酸↓ 腎臓イベント↓、CVイベント↓ [102,103]
Febuxostst 尿酸↓ CKDの進行↓ [104]
重炭酸ナトリウム HCO 3- 、PH↑ PTN異化作用↓、GFR低下↓ [105,106]
リン吸着剤
カルシウムベース P↓ PTH↓、バスク語計算↑ [117-120]
セベラマー P↓ PTH↓、血管計算の停止、死亡率↓、尿酸↓、コレステロール↓、LDL↓、炎症↓心血管イベント↓ [121-131]
炭酸ランタン P↓ PTH↓、vasc calcを停止し、 [123-139]
鉄化合物 P↓ Iron↑ [140,141]
ニコチンアミド P↓ TG↓, LDL↓, HDL↑ [142-144]

RAS。レニン・アンジオテンシン系、BP:血圧、UAE: 尿中アルブミン排泄量、GTP:糸球体房圧、K:カリウム、AT1-7: アンジオテンシン1-7;Dx: 透析、LDL:低密度リポ蛋白、CV: 心血管、CKD:慢性腎臓病、HCO3-: 重炭酸塩;Ptn:タンパク質;GFR:糸球体濾過量;P:リン;PTH:パラトルモン;Vasc calc: 血管石灰化、TG: トリグリセリド、HDL:高密度リポタンパク質。


この集団では、生活習慣の改善処置(体重管理、運動、禁煙)がCKDの経過や心血管への影響に与える役割を支持するデータはない。

タンパク質制限は、CKDの進行に有意な影響を及ぼさなかった[67]。超低タンパク食は、CKDの進行を遅らせず、死亡のリスクを増加させる可能性がある[68]。

BPコントロールは、透析前の慢性腎臓病患者におけるGFRの低下率を有意に減少させる[69]。RAS遮断薬は、尿中アルブミン排泄量が増加している慢性腎臓病患者(糖尿病および非糖尿病)のBPコントロールに使用されるべきである。RAS遮断薬は、タンパク尿を有する慢性腎臓病患者のGFRの低下率に大きな影響を与える[70-72]。それらは、糸球体房圧に対する血行力学的効果[73,74]、サイトカイン過剰産生の抑制[75-79]、血清および組織アンジオテンシン1-7の増加[80-82]、慢性腎臓病患者のKlotho遺伝子発現刺激など多くのメカニズムを通じてその作用を発揮する。RASが介在する腎障害はKlotho遺伝子の操作を通じている可能性がある[54].この新しいメカニズムは、このような薬剤の血管、心臓、腎臓の保護効果を明らかにするかもしれない[53,56]。Klotho遺伝子の操作は、RAS遮断薬の心血管および腎臓保護作用のための新しいエキサイティングなメカニズムを追加するものである。

抗高血圧薬に非選択的(スピロノラクトン)または選択的(エプレレノンまたはファインレノン)にかかわらずアルドステロン拮抗薬を追加すると、軽度から中程度のCKDでより良い血圧とタンパク尿の制御を提供する[83-85]。

このような患者において、RAS遮断薬および/またはアルドステロン拮抗薬の治療で高カリウム血症が発生することはまれではない。ビサコジル下剤[86]、非吸収性カリウム結合剤であるパティロマー[87]またはシクロケイ酸ジルコニウムナトリウム[88]の使用により高カリウム血症を抑制することが可能である。これらの薬剤は、カリウム交換樹脂の潜在的に重大な副作用を伴わない[89,90]。

KDIGOガイドラインによると、血圧は130/80mmHg以下に維持する必要がある[91]。最近の研究であるHALT-PKDが示すように、ADPKDの初期症例では、血圧がかなり低い(110/75mmHg以下)ことが、腎臓の大きさと尿蛋白排泄率の年次増加の速度を遅くすることと関連している[92]。

血糖値の厳格なコントロールは、透析前の糖尿病性慢性腎臓病患者の生存に好影響を与える。糖尿病患者は、膵臓移植後に腎臓病変の反転を経験した[93]。血糖コントロールはまた、CKDの進行を遅らせ、透析の必要性を先延ばしにするかもしれない[94,95]。

スタチンは慢性腎臓病患者の動脈硬化性心血管病のリスクを減少させるが、臨床試験ではCKDの進行に対するスタチンの効果はわずかであることが示唆されている[96]。

血清尿酸(UA)高値とCKDの進行との関連は、ステージG1およびG2の多くの研究によって示唆された[97-99]。より最近の研究では、ステージG3,4,5でのこの関連は否定されている[100]。一方、高尿酸血症は、小児および青年におけるCKD進行の独立した危険因子であることが判明した[101]。推定GFRが40.6±11.3mL/minの慢性腎臓病患者にアロプリノール100mg/dを投与すると、標準治療のみの対照慢性腎臓病患者に比べ、腎イベント(透析の必要性、血清クレアチニン2倍、GFR50%以上低下)および心血管イベントが有意に減少した(それぞれP<0.004および0.02)[102]. さらに、最近のメタアナリシスでは、アロプリノールがGFR低下率に有意に有利な効果を示すことが示された[103]。別の最近の試験では、ステージG3およびG4の患者におけるCKDの進行に対するフェブキソスタットの有意な影響が示された[104]。

慢性代謝性アシドーシスの是正は、もともと慢性腎臓病患者において、過剰なタンパク質異化作用と骨からのカルシウムの動員を抑制するために推奨されていた。炭酸水素ナトリウムの補給は、CKDからESRDへの進行速度を遅らせることが発見された[105]。より最近の試験では、炭酸水素ナトリウムで血清炭酸水素濃度を22mmol/L以上にする治療を受けたステージG4の慢性腎臓病患者において、GFRの低下率に有意な改善がみられた[106]。

血清リンが高いことは、慢性腎臓病患者の腎機能を急速に低下させる潜在的な危険因子であることが示唆された[107]。CKDの進行速度(1/血清クレアチニンとして測定)は、同じステージの正常リン血症患者と比較すると、ステージG5の高リン血症患者において速かった[108]。ステージG4とG5の患者では、血清リン濃度が1mg/dL高くなるごとに、腎機能の平均低下量は1ヶ月あたり0.154mL/min増加した[109]。また、高リン血症は死亡率の上昇と関連している[110]。リン酸濃度の上昇は、「核形成」と呼ばれるカルシウム-リン酸塩結晶の形成を引き起こす。この過程を放置すると、リン酸カルシウムの結晶はさらに凝集を経て、モネタイト、ブラッシュライト、八リン酸カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、そして最終的にハイドロキシアパタイトを形成する。このような結晶にさらされた血管内皮細胞は、活性酸素の産生を増加させ、最終的にはアポトーシスを起こす[111]。内皮細胞死は、その下にある平滑筋細胞を高周期のリン酸塩にさらす可能性がある。その結果、そのような細胞の骨コンドロサイトへの変容が進行する[112]。フェツインAはα-糖タンパク質であり、リン酸カルシウムの結晶と結合し、結晶の成長と重合を阻害する。Fetuin-Aリン酸カルシウム複合体は、calciprotein particles(CPP)と呼ばれている。マクロファージに等モル濃度のハイドロキシアパタイトとCPPを作用させると、CPPはハイドロキシアパタイトに比べてサイトカインの分泌を著しく抑制する[113]。CPPの明らかな保護効果にもかかわらず、そのような粒子の血清レベルの増加は、プロカルシフィックメリューの増加を反映している[114]。したがって、CPPレベルの上昇は、腎機能の低下、V.C.の高スコア、大動脈硬化および死亡リスクの上昇と関連している[115]。

リン酸塩の摂取を制限した場合、クレアチニンクリアランスの低下率はかなり低くなった[107]。リン酸塩の摂取制限は、血清リンの明らかな上昇が起こる前に、CKDの経過の初期に開始する必要がある。制限は、最初は無機リンを多く含む食品成分(食品保存料やテーストなど)に限定されるべきである。これらの食品添加物は、ソーダや加工食品に含まれている[116]。有機リンの生物学的利用能は、植物性タンパク質と比較して動物性タンパク質で高い。後者のリンは、植物性食品に含まれる難消化性成分であるフィチン酸塩と強固に結合している。一方、リン酸塩結合剤は、血清リンが正常値を超えて増加した場合にのみ使用されるべきものである。リン酸塩結合剤のごく早期の使用は、血清リンを低下させ二次性副甲状腺機能亢進症の進行を減弱させる一方で、V.C.の進行に関連する可能性がある[117]。カルシウムベースのリン酸塩結合剤は、高リン酸血症を制御するために依然として非常に有用であるが、高カルシウム血症および/または正のカルシウムバランスおよび心血管石灰化を引き起こす可能性がある[118]。摂取量が多いほど、V.C.の程度は大きくなる[119,120]。したがって、V.C.、高カルシウム血症、低レベルのパラトルモンおよび/またはアダイナミック骨疾患を患っている場合、それらの使用は制限されなければならない[121]。高リン血症のステージ3-4の慢性腎臓病患者にセベラマーを使用した場合、炭酸カルシウムと比較して、全死亡および透析の必要性に大きな影響を与えることが観察された[122]。セベラマーは単にカルシウムを含まないリン酸結合剤ではなく、脂質代謝のある種の異常を補正する[123]、インターロイキン(IL)-6,sCD14,hs-CRPなどの炎症パラメータの有意な減少[124,125]、血清UA濃度の減少[126]、血清FGF23の減少[127-129]、血清クロトー濃度の増加など、さらなるプリオトロピック効果がある[129]。FGF23とKlothoの心血管系とCKDの進行に対する役割については、このレビューで後述する予定である。カルシウムベースのリン酸結合剤と比較して、セベラマーは慢性腎臓病患者における内皮機能を改善する[130]。セベラマーはカルシウムベースのリン酸結合剤と比較して高価であるが[131]、セベラマー群における全死亡の有意な減少および入院の有意な減少は、セベラマーの高い取得原価を相殺することができる[132]。

炭酸ランタン(LC)もまた、非カルシウム系のリン酸塩結合剤である。LCは慢性腎臓病患者の総死亡率に影響を与えなかった[133-135]。セベラマーとは逆に、LCはFGF23に一貫した影響を及ぼさない。LCは、CKDステージG3-4の患者においてFGF23の減少を引き起こすことができなかった[136,137]。一方、他の研究では、LCはCKD G3[138]及びCKD G4-5患者においてFGF23レベルの減少に有効であることが示された[139]。ランタンに関するどの試験でも、炎症または炎症性バイオマーカーに対する効果は報告されていない。我々は、この分野でランタンの非劣性を保証するために、そのような研究をまだ待っている。

鉄化合物は、リン酸塩結合剤の新しい分類を代表するものである。クエン酸鉄、オキシ水酸化スクロフェリック、フェルマゲート(鉄-マグネシウムヒドロキシカーボネート)がいくつかの臨床試験でテストされた[140]。これまでに行われた臨床研究のほとんどはクエン酸第二鉄を用いたもので、リン酸結合と短期間の試験後のフェロキネティクスに重点を置いたものであった。一つの研究では、リン酸結合に関して炭酸セベラマーと比較したオキシ水酸化スクロフェリック(PA21)の非劣性が調べられた[141]。

リン酸塩の制御におけるニコチンアミドの価値(脂質レベルに対する効果も含めて)は、透析患者を対象としたいくつかの短期試験で検討された[142-144]。しかし、そのような試験では、薬物動態または安全性のいずれについても検討されていない。これらの試験では、V.C.、FGF23,Klothoまたは炎症性メディエーターへの影響を調査したものはなかった。

表2 新規治療介入

治療法 作用機序 プライマリエンドポイント Ref。
ケモカインリガンドおよび受容体拮抗薬
CCR1アンタゴニスト 白血球表面のCCR1受容体をブロックする ロイク。Inf。↓、IF↓、TI↓、および改善されたKFT [146]
Emapticapペゴル MCP-1を結合して中和します アラブ首長国連邦↓、フェーズIVDNの血糖コントロール [5,152,153]
CCX140 CCR2をブロックする アラブ首長国連邦↓、フェーズIVDNの血糖コントロール [6,154]
ペントキシフィリン 抗炎症薬 アラブ首長国連邦↓、eGFR損失↓ [156,157]
VDRA
パリカルシトール GMふるい分け、抗線維化を改善します アラブ首長国連邦↓、eGFR損失↓ [160-162]
IAP
地中海式ダイエット 腸内細菌叢を回復します、IAP↑ eGFR損失↓ [184]
結合したリン IAP↑ [186]
ビタミンK IAP↑ [188]
SODミメティック
ペース 酸化ストレス↓ UAE↓, GS↓, TID↓ [189]
MS
サルポグレラート 抗血小板 UAE↓ [192]
V2RA
トルバプタン V2受容体遮断薬 シストの数↓、シストの成長↓ [19]
IgG抗SAP抗体 アミロイド組織内でSAPを結合します 組織アミロイド沈着物のクリアランス [20]
RG-012 miR-21の阻害剤 GS↓、IF↓、TI↓、Infl。↓ [22]

ロイック Inf: 白血球の浸潤;IF: 間質性線維症;TI:尿細管損傷;KFTs: 腎機能検査; UAE: 尿中アルブミン排泄量;D.N.:糖尿病性腎症;eGFR:推定糸球体濾過量;VDRA:ビタミンD受容体作動薬;G.M:糸球体膜;IAP: 腸管アルカリフォスファターゼ、S.O.D: スーパーオキシドジスムターゼ;GS:糸球体硬化症;TID.Tubulointerstitial disease、SRA:Serotonin receptor antagonist、V2RA:Vasopressin receptor antagonist、SAP:Vasopressin receptor antagonist。Serum amyloid protein; miR: Micro RNA; infl..: 炎症。


間質性炎症細胞浸潤は、異なる病因のCKDの特徴である。このような浸潤は、腎組織が傷害されたときに局所的に産生されるケモカインと、白血球の細胞膜に存在する膜受容体との相互作用の結果である。白血球の表面には、今のところ7つのケモカインレセプターが認識されている[145]。このような白血球は、腎組織破壊とCKDへの進行を永続させる炎症性、アポトーシス性、線維化性サイトカインを潜在的に分泌する。単一のケモカイン受容体は、異なるケモカインリガンドに反応し、相互作用することができる。従って、受容体を標的とした治療的介入は、このような腎白血球の動員を中断するのに非常に好ましいものである[146]。ケモカインレセプターCCR1は、白血球の移動において極めて重要な役割を演じているようである。この役割は、他の受容体とそのケモカインリガンドとの相互作用にも及んでいる[147]。CCR1は間質への白血球のリクルートメントに必須であるが[148]、CCR2およびCCR5は糸球体浸潤の場合に仕事をする[149,150]。CCR1拮抗薬は、腎障害の異なるラットモデル(例えば、片側尿管結紮、全身性エリテマトーデス腎炎、アドリアマイシン誘発腎障害、コラーゲン4A3欠損マウス;ヒトアルポート症候群の代名詞)において、白血球浸潤、間質線維化、尿細管損傷および腎機能テストに大きな影響を与えることが証明された[146]。糖尿病性腎症を患うマウスにCCR1拮抗薬であるBL5923を使用したところ、ex vivo標識マクロファージの間質への動員は著しく減少した。これは、増殖している尿細管上皮細胞および間質細胞の数の減少、尿細管萎縮、および間質性線維化に関連していた。糸球体病理と蛋白尿は、CCR1拮抗薬によって影響を受けなかった[151]。

MCP1の鏡像(Spiegelmer)は、非天然のヌクレオチドを使用して試験管内試験で構築された。このRNAオリゴヌクレオチドは、Emapticap Pegolと呼ばれている。糖尿病性腎臓病で重要な役割を果たす炎症性ケモカインであるMCP-1(CCL2とも呼ばれる)に結合し、中和する[152]。第IV相糖尿病性腎症に対するエマプチキャップペゴルの安全性と有効性を調べた第IIa相試験では、エマプチキャップペゴルを3回/週皮下注射で12週間使用したところ、統計的に有意な尿中アルブミン排泄量の減少が認められた。また、この効果は投与中止後も12週間持続した。また、血糖コントロールの改善にも成功した[5,153]。2型糖尿病を有する糖尿病性腎臓病患者に対して、新規のCCR2拮抗薬の投与が試みられた。この拮抗薬はCCX140と呼ばれている。第II相試験の結果、標準治療に加えてCCX140を5mg/日経口投与すると、尿中アルブミン排泄率がさらに有意に減少することが示された。この改善は12週間後に始まり、試験の全期間(52週間)継続した。これらの患者はすでにRASブロッカーによる治療を受けていた。また、血糖コントロールの改善とともに、GFRの低下勾配が標準治療と比較して有意に改善されたことも確認された[6]。しかし、第3相試験の結果では、GFRへの有意な影響は確認されなかったが、第2相試験で報告された抗タンパク尿および血糖値の良好な結果は確認された[154]。CCX168は、補体断片C5aに結合する化学吸引性受容体であるC5aRを標的とする別の阻害剤である。CCX168の経口投与は、マウスの抗MPO誘発性中膜毛細血管糸球体腎炎を改善した[155]。さらに、この阻害剤は、aHUS、IgA腎症、ANCA関連血管炎の患者を対象とした第2相試験中である。

ペントキシフィリンは、抗炎症作用を有するホスホジエステラーゼ阻害剤である。末梢血管疾患の治療薬として使用されている。2 型糖尿病患者において、ロサルタン+エナラプリルに低用量ペントキシフィリン 400mg/d を追加したところ、尿蛋白排泄率がベースラインの 616mg/d から 6 ヶ月後に 192mg/d に有意に減少した[156]。別の臨床試験では、ステージG3-4のCKD 2型糖尿病患者において、RAS遮断を最大化するためにペントキシフィリンの上乗せを検討した。この試験では、ペントキシフィリンの用量は1200mg/日であった。24ヶ月の追跡調査後、ペントキシフィリンによる治療は、尿蛋白排泄量の有意な減少とともに、eGFRの減少速度を遅くすることと関連していた[157]。

CKDを患う小児において、血清中の25(OH)ビタミンD濃度とGFR低下率との間に逆相関が観察された。血清レベルが50nmol/Lより高い場合、5年観察時の腎臓生存率は75%であったのに対し、50nmol/L以下の場合は50%であった(P < 0.001)。25(OH)ビタミンDの血清レベルが高いほど,尿蛋白/クレアチニン比が低いことと関連した。腎臓の生存率は、25(OH)ビタミンDが10nmol/L増加するごとに8.2%増加し(P = 0.03)eGFR、タンパク尿、基礎となる腎臓の診断とは無関係であった[158]。ポドサイト上のビタミンD受容体(VDR)の活性化は、タンパク質の糸球体膜のふるい分けを改善し、抗線維化効果を有すると思われる[159]。パリカルシトールは、2μg/日の用量で、顕性腎症の2型糖尿病患者の尿中アルブミン排泄量に有意な効果を示した[160]。PROCEED試験は、低食塩または高食塩摂取の第IV相糖尿病性腎症で、すでにRASブロッカーによる治療を受けている2型糖尿病患者を対象としたパリカルシトールのもう一つのプロスペクティブな対照試験である[161]。この試験はすでに終了しており、数週間以内に結果が出る予定である。

尿毒症マウスにパリカルシトールを投与すると、慢性腎臓病の腎臓組織で欠損していたクロトー合成が回復する[162]。Klothoは抗老化タンパク質である[6]。2つの形態で存在する。膜貫通型と可溶性分泌型がある[163]。Klothoは可溶性タンパク質として血液、髄液、尿などの体液中に検出される[164]。Klothoの発現量は腎臓と脳で最も多く[6]、副甲状腺[165]や心臓[166]にも少ないながら発現している。Klothoタンパク質は、β-グルクロニダーゼである。慢性疾患の腎臓におけるklothoの発現低下は、慢性炎症細胞浸潤、腎内小動脈の硬化、間質性線維化および腎尿細管萎縮と関連している[16]。腎尿細管上皮に加わる急性障害に伴うEMTの結果、線維芽細胞が過剰に出現する背景には、klothoの発現低下がある[12]。腎臓はクロトを産生・放出し、血液中のクロトを尿中に排出する[167]。外因性のクロトは、尿毒症の環境によって誘発される内皮細胞の老化を防止する[168]。マウスCKDの異なるモデル(5/6腎切除、アドリアマイシン腎症、片側尿管結紮)において、外因性クロトはアンジオテンシノーゲン、レニン、アンジオテンシン変換酵素、アンジオテンシンIIタイプ1受容体を含む異なるRASタンパク質の誘導を廃止し、血圧を正常化した。Klothoはまた、腎線維性病変を改善した[169]。

エンドセリン受容体拮抗薬、アボセンタン、アトラセンタンは、RAS遮断薬に追加すると、著しい抗タンパク尿効果がある。しかし、用量依存的な末梢浮腫は、慢性腎臓病患者におけるルーチン使用を制限する主要な障害である[170]。

CKDは、CKDの進行に寄与する炎症および酸化ストレスと関連している[171]。血清クレアチニンの上昇率と2つの炎症マーカー、すなわちhs-CRPとマロンジアルデヒドの間に正の相関が見られた[172]。尿毒症は慢性炎症の病因とされているが、その正確なメカニズムは完全には解明されていない。炎症は、炎症を活性化する複数の併存する状態(感染症や自己免疫性全身疾患のような)から生じることがある[173]。核1因子(赤血球由来2)関連因子2(Nrf2)転写因子の活性低下は、CKD動物における炎症および抗酸化活性の低下と関連していた[174]。バルドキソロンメチルは、Nrf2 の強力な活性化剤である。2型糖尿病およびG4 CKD(GFR15~<30mL/min)の患者に、1日量20mgのバルドキソロンメチルを投与したところ、GFRが有意に増加した。しかし、投与群では尿中アルブミン排泄量、血圧、うっ血性心不全および心血管死亡の発生率が有意に増加した。この2つの有害事象のために、運営委員会は試験開始後7ヶ月で早々に試験を中止せざるを得なくなった[175]。

腸は、最近、CKDにおける全身性炎症の主要な誘因として浮上してきた。死後に行われた腸壁の検査では、定期的に透析を受けている患者の消化管全体に炎症性の変化があることが明らかにされた[15]。現在、ヒトの腸は、腸内細菌叢の力を借りた重要な代謝器官であると認識されている[176]。腸内細菌叢の変化は、腸管バリアの完全性に影響を与え、細菌や尿毒症毒素の血中移行を促進させる可能性がある[15]。このような背景から、腸管バリア機能はまだ慎重に研究されていない。しかし、最近の研究では、CKDが進行したヒトや動物では、大腸上皮のバリア構造が著しく崩壊し、大腸細菌叢が大きく変化していることが示されている[171]。循環リポ多糖(LPS)レベルおよび細菌由来の尿毒症保持溶質(インドキシル硫酸、p-クレゾール、トリメチルアミンn-オキシド)がCKDステージとともに増加するという事実は、腸管バリアと腎機能不全の関連を示唆している[177]。多くの尿毒症毒素は、腸内細菌に由来する。CKDでは食事制限により腸内細菌叢のアンバランス(dysbiosis)が誘発される。処方された食事は、植物繊維や共生生物に乏しい(カリウムやリンを避けるため)。CKDの血清中に腸内細菌DNAとエンドトキシンが検出された。エンドトキシンのレベルはCKDのステージとともに増加し、全身性炎症の重症度と相関している[15]。尿毒症マウスにルビプロストン(緩下剤)を使用したところ、BUN上昇の抑制と尿細管間質障害、腎線維化、炎症に対する保護が観察された。また、腸内細菌の組成がLactobacilli属とPrevotella属に変化し、血清中のインドキシル硫酸、hippurate、trans-aconitateが有意に減少した。これらの尿毒症毒素はすべて腸内細菌に由来するものである。これらの結果は、CKDの進行速度を改善するために、腸内細菌叢の変化の可能性を示している[178]。したがって、共生を回復するための試験で腸内細菌叢を標的とすることにより、CKDにおける炎症と疾患の進行を低減するための強力な戦略として証明されるかもしれない。プロバイオティクスが尿毒症性毒素の産生を減少させ、腎機能を改善する効果は、いくつかのヒトCKD研究で検討されている[177]。しかし、これまでのところ、透析前の集団における炎症とCKDの進行に対するプロバイオティクスの影響を調べた臨床研究はない。我々は、プロバイオティクス治療が直接分解によって血清尿素とクレアチニンを減少させるかもしれないことを強調したいと思う。推定GFRを評価に用いると、明らかに誤った結果をもたらす。GFRはイオヘキソールを用いて測定する必要がある。プロバイオティクスの使用に関するもう一つの重要な問題は、ウレアーゼ酵素を産生する可能性があることである。細菌性ウレアーゼはアンモニアの産生を増加させるだろう。このウレアーゼが腸管上皮のタイトジャンクションを攻撃し、腸管粘膜バリアをゆるくして、細菌産物や尿毒症毒素を腸管壁から循環器へ過剰に移行させる可能性がある。腸内細菌叢の調節、LPSの吸収阻害による炎症の抑制、尿毒症毒素の生成と吸着の速度を目標に、CKDの大腸微小環境を対象とした無作為プロスペクティブ試験をまだ探しているところである[179]。

腸管アルカリホスファターゼ(IAP)は、抗炎症作用を示す。この特性は、LPSの解毒、腸および全身の炎症の改善、および腸内細菌群集とその移動の制御に関連していると思われる。外因性IAPの経腸・全身投与は、全身性炎症を抑制する。食事介入は、IAPを刺激し、低悪性度の全身性炎症を最小限に抑えることができる[180]。IAPの静脈内投与は、敗血症の症例において腎機能と全身性炎症を改善した[181]。様々な香辛料(例えば、黒胡椒、赤胡椒、生姜)は、小腸におけるIAP活性を増加させる[182]。漢方薬やダイエットスパイスであるターマリク(Curcuma longa)の有効成分であるクルクミンは、IAPやタイトジャンクション蛋白の発現を増加させ、腸管伝染性を是正することが分かっている。これらの効果は、貧しいバイオアベイラビリティにもかかわらず、食物クルクミンの抗炎症効果を説明するものである[183]。この議論から明らかなように、黒コショウ、赤コショウ、ショウガやクルクミンなどのスパイスで強化された難消化性繊維と糖分解細菌種が豊富な地中海式食事は、CKDにおける革新的なアプローチであり、微生物叢バランスの回復、CKD症状の改善、CKD進行の遅延の可能性を示している[184]。食事性カルシウム及び結合リン酸は、IAPを刺激する[185,186]。一方、食物中の遊離非結合リンはIAPを抑制する[187]。ビタミンKはIAPを刺激する[188]。

スーパーオキシドジスムターゼ模倣薬であるテンポールは、5/6腎切除によって引き起こされた血清クレアチニン、血尿窒素、尿アルブミン、分節硬化および尿細管間質損傷の上昇を改善した。これらの結果は、CKDでよく見られる酸化ストレスの増加が、腎疾患の進行に重要であることを示している。彼らはまた、CKDの進行を遅らせるための抗酸化治療の可能な価値を強調する[189]。

サルポグレレートは、セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン)受容体拮抗薬である。トロンボキサンA2の産生を阻害し、アスピリンの代わりに抗血小板薬として使用される[190]。実験的研究では、サルポグレラートのメサンギウムIV型コラーゲン産生、DKDのアルブミン尿、抗体媒介糸球体損傷、ネフロトキシン誘発腎臓線維化に対する効果が示された[191]. 臨床試験では、サルポグレラート添加により、糖尿病性腎臓病における尿中アルブミン排泄量の有意な減少が認められた[192]。

ADPKDは、透析や腎臓移植に至る最も一般的な遺伝性疾患である。ADPKDはESRDの第4の主要な原因である[193]。この疾患は、通常、人生の3年目に各腎臓に1つ以上の嚢胞が生じることで明らかになる。嚢胞の数と大きさは着実に進行し、個々のネフロンの構造と機能に支障をきたすようになる。この構造および機能の障害は、通常、人生の40年から70年の間に最終的にESRDに至る[194]。嚢胞の数と大きさの成長を止めるために、さまざまな薬剤を使用した多くの臨床試験が計画された。これらの試験はすべて、有意な結果を示すことができなかった[195]。一方、動物実験では、抗利尿ホルモンであるアルギニン・バソプレシンとそのセカンドメッセンジャーであるアデノシン-3,5-サイクリック一リン酸(cAMP)が腎嚢胞の発生と存在する嚢胞内での分泌物の蓄積の促進因子として役割を強調した。これらの研究は、水分摂取量の増加、下垂体後葉切除、またはバソプレシン受容体拮抗薬の使用によるバソプレシンの抑制が、嚢胞の発生と成長を抑制し、それゆえ腎機能を維持することも示した[196]。トルバプタン(バソプレシン受容体拮抗薬、V2受容体拮抗薬)の最初の第3相プロスペクティブ二重盲検臨床試験では、ADPKD患者においてプラセボと比較して3年間の総腎容積増加率および腎機能低下率を有意に遅らせることが実証された[19]。これらの結果は、最近のBPに関する試験であるHALT-PKD[92]と並んで、特にADPKDの患者にとって、病気の早期発見ができれば大きな希望となるものである。

腎臓は、AL、AA、およびいくつかの遺伝性アミロイドーシスにおいてアミロイド線維の沈着が最も頻繁に起こる部位である。アミロイド線維は可溶性タンパク質の一種で、凝集して不溶性の線維として組織内の細胞外に沈着し、進行性の臓器機能障害を引き起こす。アミロイド線維の形成過程と疾患発現の基礎となるメカニズムの解明が大幅に進み、治療法の重要な進歩につながっている[197]。全身性アミロイドーシスの場合、アミロイド線維の沈着には常に非線維性の血清アミロイドP成分(SAP)が含まれている。SAPは、すべてのタイプのアミロイド線維に好意的だが可逆的に結合し、したがって、すべてのアミロイド沈着物に特異的に濃縮される[198]。アミロイド沈着物中のSAPに抗SAPモノクローナル抗体が結合すると補体が活性化され、マクロファージ由来の多核巨細胞によるアミロイドの急速なクリアランスが誘発される[20]。薬物(R)-1-[6-[(R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル]-6-オキソ-ヘキサノイル]ピロリジン-2-カルボン酸(CPHPC)は血漿からSAPを効率的に枯渇させるが、組織のアミロイド沈着物にはSAPを残存させる。治療用IgG抗SAP抗体は、その後、組織のSAPを標的とすることができる。主に肝臓を侵す全身性アミロイドーシス患者を対象に、非盲検、単回投与、漸増の第1相試験が実施された。1名の患者には腎臓の病変があった。腎臓のアミロイド負荷の減少が観察された。著者らは、次の試験段階を計画しており、臨床的に重要な腎アミロイドーシスを持つ患者を含み、肝臓や脾臓の高浸透性洞内皮を持たない組織で効果的に曝露することを目的として、抗SAP抗体をより多く、必要ならば反復投与する予定である[20]。

マイクロRNA(miRNA)は、植物、動物、一部のウイルス、ヒトに存在するノンコーディングの短いRNA分子(平均22ヌクレオチド)である。主な機能は、RNAサイレンシングと遺伝子発現の転写後制御である。多くのmiRNAは、急性腎障害や慢性腎臓病に応答して制御が異常になる。この制御異常は、おそらく異なる病態のCKDの維持と進行に寄与している[199]。そのようなmiRNAの1つはmiR-21で、おそらく傷害後の腎臓組織の反応を制御することに関与している。MiR-21は、腎臓の多くの細胞タイプで発現し、異なる基礎的病因のCKDでアップレギュレートされている。MiR-21ノックアウトマウスは、腎臓の傷害に対する間質性線維化がはるかに少なかった。同様の結果は、抗 MiR-21 オリゴヌクレオチドで処理した野生型マウスで実証された[200]。これらのオリゴヌクレオチドは皮下投与され、腎臓組織に対して高い親和性を有している。アルポート症候群のマウスモデルを抗miR-21オリゴヌクレオチドで治療したところ、miR-21サイレンシング後の副作用は発生しなかった。治療したマウスは、車両で治療したマウスと比較して、実質的に軽度の腎臓疾患を示した。治療されたアルポートマウスは、生存率が向上し、糸球体硬化、間質性線維化、尿細管損傷、炎症などの病理学的エンドポイントが減少した[22]。これらの結果は、miR-21の阻害が一般的な慢性腎臓病、特にアルポート腎症に対する潜在的な治療法であることを実証している。現在、miR-21の強力な阻害剤であるRG-012は、健康なボランティアを対象とした皮下投与の安全性、忍容性および薬物動態を評価する最初のヒト臨床試験である第I相試験を実施中である。その後、アルポート症候群の症例を対象とした多施設共同臨床試験を実施する予定である。

2015年9月中、糖尿病患者に新たな希望が生まれた。低用量のIL-17Aを投与することで、マウスの糖尿病遺伝子モデルで糖尿病性腎症を回復させることに成功した。低用量のIL-17Aを投与すると、尿中アルブミン排泄量、腎臓サイズ、血管マトリックス拡張、尿中IP10,TNF-α、IL-6,MCP1,血清尿素レベルが、ビヒクルと比較して著しく減少した[201]。

結論

今日、臨床腎臓内科医は、糖尿病性腎臓病の転帰における血圧と血糖のコントロール、RASブロッカーとVDRアゴニストの価値を高く評価している。ケモカインリガンドやレセプターブロッカーは、糖尿病性腎症の進行を非常に遅くするか、あるいは完全に抑制することができるようになろうとしている。しかし,当面は腎代替療法に頼らざるを得ない。このレビューで答えられる疑問は “我々は(不可避的進行という)悲観的な概念を変える時期に近づいているのだろうか?」

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