スタチンの10のリスクと改善効果(認知症・アルツハイマー)

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スタチンの副作用

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記事目次

スタチン GOOD

スタチンの多面的効果

  • 一酸化窒素合成の増加 内皮機能障害の改善
  • フリーラジカル放出の阻害
  • エンドセリン-1の合成の減少
  • LDL-C酸化の阻害
  • 内皮前駆細胞のアップレギュレーション
  • 炎症細胞数および活性の減少、炎症反応の軽減
  • C反応性タンパク質レベルの低下
  • マクロファージのコレステロール蓄積の減少
  • アテローム性動脈硬化プラークの安定化
  • メタロプロテアーゼ産生の減少
  • 血小板の接着/凝集の阻害 血栓形成応答の低下
  • フィブリノーゲン濃度の低下
  • 血液粘度の低下
Pleiotropic effects of statins.

スタチンのホルミシス効果

スタチンの多面的効果はホルミシス作用によるものか?

スタチンの誘発性のミトホルミシス

CoQ10などの抗酸化剤がスタチン誘発性のミトコンドリア-ホルミシスを妨げる可能性がある。

ケルセチンの単独投与では、PGC-1発現、またはミトコンドリアの生合成に影響を及ぼさず、抗酸化物質がミトホルミシスには影響しないことが示唆されている。

Mitohormesis: another pleiotropic effect of statins?

スタチンによる認知症へ影響のメカニズム

スタチンのアルツハイマー病への保護効果は、コレステロールの低下による脂質代謝の改善だけでは説明できない。

マウスの脳ではスタチン投与により、IL-1β、IL-6、およびTNF-αなどの炎症性サイトカインが減少することが示されている。

一酸化窒素の合成酵素を促進することにより、血流を改善し保護に働く。

Cholesterol, Statins, and Dementia: What the Cardiologist Should Know
Alzheimer dementia () is an important clinical problem that appears to be closely tied to comorbid cardiovascular disease, making it a relevant topic for the cl...

高用量スタチンによるsd-LDL、MDA-LDLの減少

高用量スタチン(ロバスタチン)療法は、sd-LDLおよびMDA-LDLを有意に減少させる。

High-dose statin therapy with rosuvastatin reduces small dense LDL and MDA-LDL: The Standard versus high-dose therApy with Rosuvastatin for lipiD lowering (SARD) trial.

スタチンはオートファジーを増加させる?

スタチンはミトコンドリアの生合成を刺激し、断片化を促すが、これはCoq10の補充により妨げられる。

スタチンは、ミトコンドリアのオートファジーであるマイトファジーを活性化させことで、損傷したミトコンドリアの排除に役立つ可能性がある。

Mitophagy Is Required for Acute Cardioprotection by Simvastatin
Aims: We have shown that autophagy and mitophagy are required for preconditioning. While statin's cardioprotective effects are well known, the role of autophagy...
Statin-induced autophagy by inhibition of geranylgeranyl biosynthesis in prostate cancer PC3 cells.
Statins, autophagy and cancer metastasis.

スタチンはオートファジーを促進して、ヘリコバクター・ピロリ菌を減少させる。

Statin Decreases Helicobacter pylori Burden in Macrophages by Promoting Autophagy
Statins, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors, have been found to provide protective effects against several bacterial infectio...

スタチンによるアミロイドβクリアランス

スタチンは、、アストロサイトからの細胞外IDE分泌をもたらし、従来のオートファジーと経路とは異なるメカニズムによって細胞外アミロイドβクリアランスを促進する。

Statins in unconventional secretion of insulin-degrading enzyme and degradation of the amyloid-β peptide.

スタチンによる糖尿病発生率の低下

メタアナリシス スタチン治療による糖尿病患者の冠動脈疾患リスク低減の可能性

Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis.
Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.

スタチンがRAGE受容体を調節に関与している可能性。(RAGEはアルツハイマー病標的候補でもある)

Soluble RAGE-modulating drugs: state-of-the-art and future perspectives for targeting vascular inflammation.

スタチンの糖尿病改善作用がスタチンとアルツハイマー病の交絡因子として作用している可能性がある。

イソプレノイド経路・PPARα

https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?イソプレノイド経路

スタチンの効果は、イソプレノイド経路を介したPPARαの調節による高血圧と関連する全身性の炎症と酸化障害に対する多面的効果の関与が示唆される。

Atorvastatin treatment induced peroxisome proliferator-activated receptor alpha expression and decreased plasma nonesterified fatty acids and liver triglyceride in fructose-fed rats.
Statin induction of liver fatty acid-binding protein (L-FABP) gene expression is peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-dependent.
Acute antiinflammatory properties of statins involve peroxisome proliferator-activated receptor-alpha via inhibition of the protein kinase C signaling pathway.
Do statins reduce blood pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials.

抗炎症性脂質メディエーターSPMの増加

アトルバスタチン・プラバスタチン

アトルバスタチンとプラバスタチンは、n-3DPAをレゾルビンTシリーズに変換する。

レゾルビンTシリーズは器官を保護し食作用と細菌の殺傷を強化し、インフラマソームの成分を調節する。

Elucidation of novel 13-series resolvins that increase with atorvastatin and clear infections. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2015 Sep;21(9):1071-5. doi: 10.1038/nm.3911. Epub 2015 Aug 3. Research Support, N.I.H., Extramural
13-Series resolvins mediate the leukocyte-platelet actions of atorvastatin and pravastatin in inflammatory arthritis | The FASEB Journal
Rheumatoid arthritis is an inflammatory condition characterized by overzealous inflammation that leads to joint damage and is associated with an increased incid...
ロバスタチン

ロバスタチンは、脂質低下作用に加えて、アラキドン酸から15-epi-Lipoxin A4の生成を引き起こし、急性粘膜炎症を減少させた。

Lovastatin decreases acute mucosal inflammation via 15-epi-lipoxin A4. - PubMed - NCBI
Mucosal Immunol. 2010 May;3(3):270-9. doi: 10.1038/mi.2009.141. Epub 2010 Feb 3. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

抗炎症性脂質メディエーター(SPM)の神経保護効果/Specialized pro-resolving lipid mediator

スタチンによる認知機能改善 患者特性

プラセボ二重盲検無作為化 軽度から中等度のアルツハイマー病患者(MMSEスコア 12-28)98人 6週間のアトルバスタチン投与(80mg/日)はプラセボと比較して、ADAS-cogスコアの有意な効果が認めれた。

  1. MMSEスコアが高い。
  2. 200mg/dlを超えるコレステロールレベル
  3. ApoE4対立遺伝子保有

ではアトルバスタチン治療がより顕著な効果を示した。

Circulating cholesterol levels, apolipoprotein E genotype and dementia severity influence the benefit of atorvastatin treatment in Alzheimer's disease: results of the Alzheimer's Disease Cholesterol-Lowering Treatment (ADCLT) trial.

ベースライン時に軽度認知障害(MCI)のない人では認知機能の低下を遅らせる可能性がある。しかしMCIを有する人では、スタチンの認知的保護効果を示さないかもしれない。

Statins, risk of dementia, and cognitive function: secondary analysis of the ginkgo evaluation of memory study.

メタアナリシス スタチンによる認知症リスク低下

2000年1月から2018年3月に公開された関連研究のメタ分析

916万人の参加者(8万4千人の認知症患者)を含む30件の観察研究

スタチンを使用した患者は、スタチンを使用しない患者よりも、すべて認知症リスクが低かった。(リスク比[RR] 0.83、95%CI 0.79–0.87、I 2 = 57.73%)。

アルツハイマー病 RR 0.69(95%CI 0.60〜0.80、p <0.0001)

血管性認知症 RR 0.93(95%CI 0.74〜1.16 、p = 0.54)

スタチンの使用が認知症のリスク低下と有意に関連していることを示唆する。

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スタチンBAD 認知機能

スタチン療法は再ミエリン化を阻害する

シンバスタチンが前駆細胞の分化をブロックすることにより、中枢神経系の再ミエリン化を阻害する。

中枢神経系における病変の再ミエリン化は、多発性硬化症再発後の神経修復に寄与する。in vivo

Statin therapy inhibits remyelination in the central nervous system.

スタチンは、ケトン産生を減少する?

スタチンによって阻害されるHMG-CoA還元酵素は、ケトンを生成する酵素でもあることから、ケトンレベルを減少させる可能性が理論的にはある。

Metabolomic Profiling of Statin Use and Genetic Inhibition of HMG-CoA Reductase
Statins are first-line therapy for cardiovascular disease prevention, but their systemic effects across lipoprotein subclasses, fatty acids, and circulating met...

FDAによるスタチン使用に伴う認知的副作用の警告

コレステロール低下薬であるスタチンの安全情報に、可逆的な認知的副作用(記憶喪失、混乱など)の可能性があることがFDAによって追加された。

Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs
The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved important safety label changes for the class of cholesterol-lowering drugs known as statins.

スタチンは認知機能を損なうのか? システマチックレビューとメタアナリシス

スタチン治療は、ランダム化比較化試験において、認知障害と関連していなかった。これらの結果から、FDAがスタチンによる認知機能への副作用の警告を継続していくメリットに対して疑問を提起する。

Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Statins and cognition: a systematic review and meta-analysis of short- and long-term cognitive effects.

スタチン治療による認知障害の自己報告

スタチンによる認知症的有害事象 スタチンの効果を測定する臨床試験に酸化した170人中128人(75%)の患者が、スタチン療法による記憶または認知障害の自己報告をした。

スタチン治療を止めた143人患者のうち128人(90%)が認知障害の改善を報告した。

Statin-associated adverse cognitive effects: survey results from 171 patients.

スタチン関連記憶喪失 60症例の分析および文献のレビュー

患者の50%で認知的副作用

スタチンに関連する記憶喪失を有する60人の患者のうち、36人がシンバスタチン、23人のアトルバスタチン、1人がプラバスタチンを摂取していた。

患者の約50%が2ヶ月以内に認知的副作用を認めた。

25人の患者のうち14人(56%)が、スタチンの中止に伴って改善を認めた。

報告された60の認知試験結果のうち、2件のプラセボ対照試験では、認知症や障害についてスタチンが有益でないことが判明した。

相反する結果

シンバスタチン投与の無作為化比較試験では、脳脊髄アミロイドレベルに影響を与えなかった。

小規模の無作為化試験研究において、スタチンを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも低い認知能力を示す傾向を示した。

5つの観察研究では、スタチンを投与されている患者の間で認知症のリスクが低いことが分かった。

現在の文献では、スタチンが記憶喪失に及ぼす影響に関して、相反した結果が示されている。

実験的研究によるとコレステロールの摂取とアミロイド産生との間の関連が支持されており、観察研究では、スタチンを受ける患者が認知症のリスクを低下させることを示している。

しかし、利用可能な前向き研究では、スタチンによる認知機能改善または抗アミロイド効果は示されていない。

スタチンが認知障害に関連することはまれであるかもしれない症例報告が増加しているが、因果関係は不明なままである。

Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature.
シンバスタチン誘導性の認知障害

症例報告 シンバスタチンによる認知障害の発症およびスタチン中断による認知障害の逆転

Simvastatin-induced cognitive dysfunction: two case reports.
スタチンと認知機能のシステマチックレビュー

公開された文献では、認知機能へのスタチンの有害な効果は示されていない。しかし、高用量スタチンに関して入手可能な強い証拠は限られており、より大規模な質の高い研究設計が必要である。

Statins and cognitive function: a systematic review.
高齢者へのスタチン投与と認知機能 集団ベース研究
Statins and cognitive functioning in the elderly: a population-based study.

スタチンBAD その他

スタチン長期使用は乳がんリスク(2倍)と関連する

症例対照研究 5~10年間スタチンを使用した女性では、侵襲性腺管癌(IDC)のリスクを1.83倍、浸潤性小葉癌(ILC)のリスクを1.97倍の増加と関連していた。

親油性スタチンと親水性スタチンの両方の使用者の乳癌リスクが上昇する可能性がある。

http://cebp.aacrjournals.org/content/22/9/1529?ijkey=323f0c9f003721c3178aa6ca5817715920831325&keytype2=tf_ipsecsha

スタチン療法による糖尿病のリスクの上昇

スタチン療法の遵守率が高まるにつれ、糖尿病の発症リスクが上昇する。

しかし心疾患への利益がそれらをうわ回る。

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2014/06/19/dc13-2215

スタチンによるコエンザイムQ10欠乏

より高い用量と効力をもつスタチンによって、必須栄養素であるCoQ10の枯渇による有病率と重症度が用量依存的に高まる。

これらはコエンザイムQ10の補充によって、スタチンのコレステロール低下または抗炎症特性に悪影響を与えずに予防が可能。

The clinical use of HMG CoA-reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications.
Is statin-associated cognitive impairment clinically relevant? A narrative review and clinical recommendations.

スタチンはビタミンK2の合成を阻害する

Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms.
A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease.

スタチンによる気分、人格、行動への影響 症例シリーズ

スタチンの使用は暴力的な悪夢、攻撃性、気分、人格の変化、殺人思考、自殺と関連性がある。

スタチンは広く許容されている処方薬だが、一部の患者では、深刻な精神病や行動の変化を増加させるリスクの可能性がある処方薬リストに入るかもしれない。

Mood, Personality, and Behavior Changes During Treatment with Statins: A Case Series.

水溶性・脂溶性スタチン

スタチンのBBB透過性の違いによる副作用の差

ロバスタチンおよびシンバスタチンは、睡眠障害などの中枢神経系の副作用を有するが、プラバスタチンはそうではない。

スタチンの血液脳関門の透過性の差が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤による中枢神経系副作用と相関することを示している。

In vivo and in vitro blood-brain barrier transport of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors.

横断研究 脂溶性、水溶性スタチン、どちらであるかに関係なくスタチンはアルツハイマー病リスクを低下させる。

Statins are associated with a reduced risk of Alzheimer disease regardless of lipophilicity. The Rotterdam Study.

スタチンのコレステロール低下強さ

「スタチン 比較表」の画像検索結果
「スタチン 比較表 低下率」の画像検索結果
http://www.dm-net.co.jp/calendar/2012/018986.php

プラバスタチン(水溶性)商品名:メバロチン

スダンダードスタチン 腎排泄、胆汁排出、肝臓への負荷は少ない。薬物相互作用を起こしにくい 最高20mg

副作用:まれ 血清半減期:1.8時間

プラバスタチンの血液脳関門透過性は、スクロースと類似しており、血液脳関門を透過しない。

In vivo and in vitro blood-brain barrier transport of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors.

インビトロでプラバスタチンは内皮細胞機能を増強し、シンバスタチンは内皮細胞のアポトーシスを誘導した。

プラバスタチンの神経保護効果は多面的であり、コレステロールレベルの調整とは無関係。

Pravastatin But Not Simvastatin Improves Survival and Neurofunctional Outcome After Cardiac Arrest and Cardiopulmonary Resuscitation
Cardiac arrest (CA) followed by cardiopulmonary resuscitation (CPR) is associated with high mortality and poor neurological outcome. We compared the e…

ロスバスタチン(水溶性)商品名:クレストール

ストロングスタチン  肝排泄、胆汁排泄 最高20mg

副作用:肝機能低下 半減期20時間

用量反応曲線

「rosuvastatin response curve mg」の画像検索結果

Race differences: modeling the pharmacodynamics of rosuvastatin in Western and Asian hypercholesterolemia patients
To evaluate race differences in the pharmacodynamics of rosuvastatin in Western and Asian hypercholesterolemia patients using a population pharmacodynamic (PPD)...

 

ロスバスタチンはオス、メス両方のマウスのコレステロールレベルを低下させるが、ADマウスのメスのみアミロイドβ産生および老人斑沈着を増強する。

Lovastatin enhances Abeta production and senile plaque deposition in female Tg2576 mice.

シンバスタチン(脂溶性)商品名:リポバス

スタンダードスタチン 主に肝代謝(主にCYP3A4) 最高20mg

副作用:重篤な肝障害 半減期:2時間


脳のスタチン濃度 シンバスタチン>ロバスタチン>プラバスタチン

Brain cholesterol synthesis in mice is affected by high dose of simvastatin but not of pravastatin.

シンバスタチンはアミロイドβ42、40レベルを強力に減少させる。in vitro,in vivo

Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease beta -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo.

ランダム化比較試験 シンバスタチンは軽度のアルツハイマー病患者の脳脊髄液中のアミロイドβ40、42を有意に変化させなかった。

Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer's disease: A 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial.

アトルバスタチン(脂溶性)商品名:リピトール

ストロングスタチン  肝代謝(主にCYP3A4) 最高20mg

副作用:肝機能低下 半減期13~16時間


メタアナリシス 重篤な副作用および死亡率は、アトルバスタチンとプラセボとの間で統計的に異ならなかった。しかし、副作用および有害事象の数、肝臓機能と関連して、より高い中止率、離脱率および副作用がプラセボ群と比較してアトルバスタチン群で見出された。

Systematic review of atorvastatin for the treatment of Alzheimer's disease
To assess the clinical efficacy and safety of atorvastatin in the treatment of Alzheimer's disease.Medline (1948/2011-04), Embase (1966/2011-04), Cochrane Libra...

 

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