一般的に使用されている薬剤による肥満細胞の安定化:ポストCOVID症候群の緩和に向けた新たな治療標的となるか?

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中長期的後遺症

Stabilizing mast cells by commonly used drugs: a novel therapeutic target to relieve post-COVID syndrome?

https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/advpub/0/advpub_2020.03095/_article

要約

コロナウイルス疾患2019(COVID-19)の重症度にかかわらず、回復後も持続的な呼吸器症状や全身症状に悩まされる患者が高い割合を占めている。これは「ポストCOVID症候群」と呼ばれるもので、肺線維症が病態の一つとなっている。Tリンパ球やマクロファージのほか、マスト細胞もサイトカインストームの発生に寄与し、線維芽細胞の活性を刺激する。さらに、線維芽細胞活性化因子の外細胞性放出により、肥満細胞は肺線維症の進行を直接的に促進する。

これまでの基礎研究では、抗アレルギー薬(オロパタジン、ケトチフェン)抗生物質(クラリスロマイシン)コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン)がエキソサイトーシスを抑制し、マスト細胞の安定化に高い効果を示してきた。

これらの薬剤の薬理学的性質を考えると,COVID-19後肺線維症の治療や,COVID後症候群の症状緩和に有用であると考えられる。

キーワード

COVID-19,ポストCOVID症候群、肺線維症、肥満細胞


 

コロナウイルス症2019(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が原因で発症する。ほとんどの場合、患者は無症状であるか、発熱、乾いた咳、息切れなどの軽度から中等度の症状を呈するのみである。それにもかかわらず、重症の肺炎や急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を発症する患者もおり、時に全身血栓性微小血管症による多臓器不全を合併することもある(1)。最近では、重症度にかかわらず、COVID-19患者の多くが回復後も呼吸器症状や全身症状が持続することが報告されている(2,3)。このいわゆる「COVID後症候群」には、呼吸困難、胸痛、全身倦怠感、関節痛などがあり、肺線維症が病態の一つとされている(4,5)。

肺線維症は、線維芽細胞の増殖、コラーゲンや細胞外マトリックスの過剰沈着、正常な肺の構造の破壊を特徴とする間質性肺疾患である(6)。特発性肺線維症の発症には、トランスフォーミング成長因子(TGF)-β、血管内皮成長因子(VEGF)血小板由来成長因子(PDGF)表皮成長因子(EGF)などのいくつかの成長因子が関与していると一般的に考えられている(7,8)。ポストCOVID-19 “肺線維症の開発のために、白血球の過剰活性化とプロ炎症性サイトカインの制御されていない分泌によって特徴付けられるサイトカインストームは、さらに責任があると考えられている(9,10)。これらのサイトカインは肺損傷からの回復過程を損ない、コラーゲンを産生する線維芽細胞の活性を刺激し、肺線維化の進行を促進する(11)。

T リンパ球やマクロファージにおける Kv1.3 チャネルの過剰発現が、それらの過剰活性化と腎線維化の進行に強く関連していることが、いくつかの動物実験で示されている(12,13)。これらの研究では、選択的なKv1.3チャネル阻害剤であるマルガトキシンが実際に白血球の活性を抑制し、腎線維化の進行を遅らせた。一方、我々は一連のパッチクランプ試験において、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)降圧薬、抗コレステロール薬、抗アレルギー薬がリンパ球のKv1.3チャネルを抑制することを明らかにしてきた(14-16)。これらの薬剤のこのような薬理学的性質を考慮すると、サイトカインストームの抑制に有用性があることに加えて、COVID-19後の肺線維症の治療にも有用であると考えられる(9)。

Tリンパ球およびマクロファージに加えて、最近の研究では、SARS-CoV-2によって誘発されたサイトカインストームの発症に肥満細胞が大きく寄与していることがさらに示されている(17,18)。ウイルスによって活性化されると、呼吸器粘膜に存在する肥満細胞は、ケモカインの外サイトカイン放出に加えて、インターロイキン(IL)-1,IL-4,IL-5,IL-6,腫瘍壊死因子(TNF)-αなどの炎症性サイトカインを産生する(19)。さらに、いくつかの研究では、肥満細胞が線維芽細胞活性化因子のエキソサイトーシス放出によって肺線維化の進行を直接的に促進することが明らかにされている(20,21)。これらの研究では、線維芽細胞活性化因子は線維芽細胞の遊走と増殖を促進し、コラーゲンを産生する活性を刺激した(図1)。

図1. 肺線維症の発症と抗アレルギー薬、抗生物質、コルチコステロイドの標的としてのマスト細胞

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によってマスト細胞が活性化されると、線維芽細胞活性化因子を産生する。これらの因子は、線維芽細胞の遊走および増殖を促進し、肺線維症の進行を促進し、ポストCOVID症候群を引き起こす。肥満細胞を安定化させる抗アレルギー薬(オロパタジン、ケトチフェン)抗生物質(クラリスロマイシン)コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン)は、肺線維症の進行を抑制し、post-COVID症候群の症状を緩和する。


これまでの研究では、肥満細胞は肝硬変、全身性硬化症、腎線維症などの臓器線維化の発生・進行にも関与していることが明らかにされている(22-24)。したがって、これらの知見に基づいて、これらの研究は、臓器線維症の治療または保護における肥満細胞の活性を抑制することの薬理学的有効性を示唆している。行われた薬理学的アプローチは、マスト細胞を直接安定化させるか、マスト細胞から放出されるケモカインを間接的に阻害するかのいずれかであった。我々の以前の動物実験では、強力な肥満細胞安定化剤の一つであるトラニラストは、実際に慢性腎不全を合併した腹膜線維症の進行を改善した(25)。一方、一連のパッチクランプ試験では、肥満細胞の全細胞膜容量の変化をモニターすることで、抗アレルギー薬(オロパタジン、ケトチフェン)抗生物質(クラリスロマイシン)コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン)がエキソサイトーシスのプロセスを強力に阻害することを試験管内試験で証明した(26-29)。形態学的には、これらの薬剤は実際に肥満細胞からの脱顆粒を抑制しており、非常に効果的な肥満細胞安定化剤としての効力を示している。特に、α1-アドレナリン受容体遮断薬であるプラゾシンは、アドレナリンの肥満細胞安定化作用を相乗的に増強した(30)。これらの一般的に使用されている薬剤のこのような薬理学的性質を考えると、COVID-19後肺線維症の治療やCOVID後症候群の症状緩和にも有用であると考えられる(図1)。