サル痘・天然痘

天然痘ワクチン 良いこと、悪いこと、そして醜いこと
Smallpox Vaccine: The Good, the Bad, and the Ugly

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1069029/

概要

天然痘は、旧世界と新世界の両方で数百万人の命を奪い、間違いなく人類史の流れを変えた。18世紀後半にエドワード・ジェンナー博士が発見した予防接種と、1970年代の天然痘の世界的な根絶は、人類史上最も偉大な成果の一つに数えられている。近年、バイオテロに対する懸念が高まる中、天然痘の予防接種が歴史の表舞台に再び登場し、重要なトピックとなっている。天然痘の予防にはワクシニアウイルスの接種が非常に有効であるが、軽度なものから生命を脅かすような重篤なものまで、いくつかの副作用があることが知られている。米国では、一部の医療従事者や軍人にワクチン接種を行い、将来的にはすべての国民に接種する計画を進めているが、天然痘ワクチン接種の歴史、リスク、および利点を十分に理解し評価することが重要である。

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天然痘ワクチン接種の歴史と世界的な撲滅活動

天然痘は、少なくとも過去1500年間、あるいはそれよりはるかに長い間、人類に対する災厄であった。古代ギリシャの文献にはこの病気についての記述はないが、ローマ帝国で発生した膿疱性疾患の災いは天然痘と強い類似性を持っていた。文献によると、天然痘は紀元3世紀には地中海に定着し、同時期に中国でも記述されている1。その後、天然痘は歴史の流れを変え、新世界と旧世界の両方で何百万人もの人々が命を落とした。

天然痘は、オルソポックスウイルス属のDNAウイルスである天然痘ウイルスによって引き起こされる。ヒトはこのウイルスの唯一の既知の保菌者である。人から人へ感染し、呼吸器飛沫の吸入や粘膜の感染物質との接触により自然感染する。過去のデータから、天然痘の感染力はそれほど高くなく、感染を維持するためには高い人口密度が必要であることが示唆されている2。10日から14日の潜伏期間の後、感染者は発熱、倦怠感、頭痛などの重篤な症状を呈し、3 その後、顔面、粘膜、体幹、四肢を侵す黄斑状皮疹が出現する。その後、1〜2日で膿疱性で深い病変となり、10日目には痂皮が形成される。口腔粘膜の潰瘍性病変からのウイルス排出が最も多い発疹後1週間が最も感染力が強いとされている。死亡率は約30%で、その多くは発病後2週間目に死亡する。

天然痘の予防は、少なくとも10世紀の中国にさかのぼり、天然痘の病巣から採取した物質を感受性の高い人に鼻から接種すると、免疫を獲得できることがあることを医師が発見した4。イギリス大使の妻であったモンタギュー夫人は、トルコでの接種を見学し、その後イギリスで天然痘が流行した際に自分の子供への接種に成功した5。この方法はヴァリオレーションと呼ばれ、論争の的となった。この方法は、多くの場合、免疫を獲得したが、何人かの人を死亡させ、天然痘の大流行の一因となった。

18世紀後半、英国グロスタシャーのエドワード・ジェンナー博士が、牛痘にかかった乳牛が天然痘にかからないように見えることに着目し、より安全で効果的な天然痘の駆除方法が考案された。彼は、その仮説を検証するために、少年に牛痘の膿を接種し、その後天然痘に挑戦させた。この実験は成功し、ジェンナーはこの事例と、天然痘にかかる前に馬痘か牛痘にかかった他の13人の事例を記述した論文を作成した。5 ジェンナーは賢明にもこの忠告を無視し、牛痘物質を「ワクチンウイルス」と命名し、ワクチン接種の概念を発見したのである。その後、より大量のウイルスを得るために牛の脇腹に接種したり、防腐剤としてグリセロール溶液を使用するなどの改良が加えられた7。20世紀初頭に出版された教科書には、接種方法が次のように記述されている。

20世紀初頭に出版された教科書には、次のように記載されている。「通常は上腕の一箇所をランセットで削り、表皮の外層を除去する。その後、軽度の、通常は重要でない病気や体調不良が起こり、腕はしばらくの間痛み、特徴的な瘢痕が残る8。

現代のワクチンは、1950年代に熱に安定した凍結乾燥ワクチンを製造する技術が開発されたときに考え出された。この方法では、遠心分離によってウイルスの懸濁液を作り、それをアンプルに入れて凍結乾燥させる。この方法は、冷蔵せずに長期保存が可能という利点があった。

1950年、アメリカ大陸から天然痘を撲滅することを目的に、最初の大規模な天然痘撲滅活動が開始された。1958年には、世界保健総会で天然痘の世界的な根絶を求める決議がなされた。天然痘撲滅プログラムを立ち上げた国もあったが、組織的なインフラはなかった。多くのプログラムは、ワクチンの供給不足と限られた資源のために挫折した。

19世紀には、より毒性の強い天然痘(大痘)が米国で流行したが、1900年から1925年にかけて2回だけ大発生した9。一方、より軽度の天然痘(小痘)は1930年代まで一般的であった。1949年以降、米国では天然痘の流行は見られなくなったが、後進国では引き続き深刻な問題であった。1966年まで、天然痘は33カ国で流行したままだった7。広範な議論の末、世界保健総会は、今後10年間に世界的な根絶プログラムを開始するために240万ドルを承認した。キャンペーンの初期に、ソ連と米国は1億5千万回分のワクチンを寄贈した。同じ頃、二分針が開発され、送達が簡素化され、必要なワクチンの量が減少した。

D.A.ヘンダーソンが主導した世界的な撲滅活動は、当初、各国で80%のワクチン接種率を達成するために、大量接種キャンペーンという戦略で行われた。しかし、ある偶然の発見が、より効果的な戦略を導き出した。ナイジェリアではワクチンの供給が不十分であったため、ウィリアム・フォージ博士は、積極的に患者を発見し、その後、既知および可能性のあるすべての接触者にワクチンを接種して、他の住民から発生を遮断するという戦略を試みた5 。この戦略は、19世紀末にイギリスのレスターでも採用されたが、世界規模の天然痘根絶キャンペーンで採用されたのはこれが初めてであった9 。監視-封じ込めまたは包囲摂取として知られるこの戦略により、ナイジェリアでは人口のカバー率が50%に満たないにも関わらず天然痘が姿を消すにいたったのである。包囲摂取と集団接種の相対的な利点は議論されてきたが、アフリカやアジアからの疫学的証拠は、低い人口密度と高い人口接種率の両方が、多くの地域で感染の根絶に寄与したことを示唆している10。

1975年末にバングラデシュで最後の天然痘患者が確認された。1977年、ソマリアにおいて、毒性の低い株(小痘)による最後の感染者が発生した。1980年、世界保健総会は天然痘の撲滅を宣言した。この出来事の重要性は十分に理解されていないかもしれないが、20世紀における人類最大の偉業の一つであることは言うまでもない。この努力の成功には、臨床疾患の診断が容易であること、不顕性感染がないこと、前駆症状中の感染がないこと、動物のリザーバーがないことなど、天然痘に特有のいくつかの要因が寄与している12。

1976年、世界保健機関は天然痘ウイルスを保有するすべての研究所に対し、ウイルスを廃棄するか、米国(疾病対策センター)またはソ連(モスクワ研究所)の2つの協力センターのいずれかにその在庫を提出するよう要請した。ほとんどの研究所はこれに従ったが、その後、ソ連で天然痘が生物兵器として開発されたことを示す証拠がある。このような懸念から、特に2001年9月11日のテロ事件とその後に炭疽菌が生物兵器として使用されて以来、天然痘ワクチンの再接種に関心が集まっているのである。

天然痘ワクチン

天然痘の接種に最も広く用いられてきたウイルスはワクシニアで、天然痘ウイルスと並んでオルソポックスウイルス属に属する。オルソポックスウイルスには、他に牛痘(ジェンナーが使用したウイルス)、サル痘、駱駝痘などがある。ワクシニアは、二本鎖DNAウイルスで、広い宿主範囲を持つ。現在、米国で認可されている天然痘ワクチン(Dryvax, Wyeth Laboratories, Inc.)は、ニューヨーク市衛生局(NYCBOH)のワクシニア株を用いて、子牛のリンパ液から調製されたものである。このワクチンの製造は1982年に中止された。National Pharmaceutical Stockpileには、同じく子牛のリンパから製造されたAventis Pasteurのワクチンも含まれている。このほかにも、複数のワクシニアワクチンが世界各地で使用されている。

現在、米国政府から資金提供を受けている2社が、哺乳類の細胞内で複製されない改良型アンカラ株ワクシニアをベースにしたワクチンの開発・試験を行っている(Washington Post, February 26, 2003)。短期的には、Acambis/Baxter Pharmaceuticals社によって2種類の新しい未認可天然痘ワクチンが開発された。どちらもワクシニアウイルスのNYCBOH株を使用しているが、一方はヒト胚性肺細胞培養、もう一方はアフリカミドリザル(vero)細胞を使用している15。現時点では、これらのワクチンの反応性が現在の子牛リンパ由来のワクチンより高いか低いかはわかっていない。臨床試験は現在進行中である。新しいワクチンが米国食品医薬品局から認可されるまでは、必要な接種回数が国家備蓄量を超える場合、既存のドライバックスを1:10に希釈しても十分な免疫反応を起こすことができる16。

有効な天然痘ワクチンのワクシニア力価は約108 pock-forming units per mLで、95%以上の人が一次接種後に中和抗体による「かかり」を発症する13。ワクチンの有効性は対照試験で評価されていないが、疫学データによると、高いレベルの防御が接種後最大5年間持続し、部分免疫は10年以上持続する11。ワクチンは天然痘に曝露後数日以内に投与すれば、感染を予防したり重症度を軽減することができる3

天然痘ワクチンは、少量のワクチンを入れた二又の針で皮膚を複数回穿刺して投与される。真皮でウイルスが複製されると、3日から5日後に小さな丘疹が生じる。この丘疹は、8日から10日かけて小水疱、膿疱へと進展する17。一般に、中心病変の周囲に硬結が生じる。その後、痂皮が形成され、瘢痕が残る。小水疱形成と膿疱形成のプロセスは、ワクチンの「摂取」を定義する。この場合、再接種が推奨される17。再接種後の皮膚反応はより軽度で、経過が早くなる傾向がある。

ワクチン接種の有害事象

頻度と臨床的特徴

天然痘ワクチンは、現在日常的に使用されている他のワクチンよりも安全性が低い。このワクチンには、軽度から重度に至る既知の副作用がある。軽度のワクチン反応には、衛星病変の形成、発熱、筋肉痛、局所リンパ節症、疲労、頭痛、吐き気、発疹、接種部位の痛みなどがある13,18,19 最近の臨床試験では、ワクチン接種者の1/3以上がこれらの軽いワクチン関連症状のため仕事や学校を休んだと報告されている18。

1960年代、米国における天然痘ワクチン接種に関連する重篤な有害事象は、死亡(1/100万接種)、進行性ワクシニア(1.5/100万接種)、ワクシニア湿疹(39/100万接種)、ワクチン後脳炎(12/100万接種)全身性ワクシニア(241/100万接種)であった。20有害事象は、初回接種者は再接種者と比較して約10倍多く発生している。また、死亡率は、再接種者に比べ、初回接種者の方が4倍高かった21。

不用意な接種は、天然痘ワクチン接種に関連する最も一般的な有害事象である。1968年の調査では、100万回の接種あたり529回の割合で発生した。20 不注意または偶発的な接種は、通常、人がワクチン接種部位から体の別の場所、通常は目、口、鼻、生殖器にワクチニアウイルスを移すと起こる20、22 ほとんどの病変は治療なしで治癒するが、ワクシニア免疫グロブリン(VIG)は難しい病変に有用である場合がある。VIG は、重症の眼球ワクシニア患者への使用を検討することができるが、角膜の瘢痕化のリスクを高める可能性がある17,23。

進行性ワクシニア(別名:ワクシニア壊疽、ワクシニア壊疽)は、ワクシニアウイルスがワクチン接種部位で無制限に複製され、周辺組織の壊死がゆっくりと進行するものと定義されている。24 土曜日に壊死性病変が発生し、最終的には他の組織や器官にワクシニアウイルスが検出されることが一般的である24 この状態は、通常、免疫系の機能が低下した個人に発症する24,25。進行性ワクシニアの主な臨床症状には、ワクチン接種後15日以上経過しても治癒しない接種部位、および接種部位に炎症や免疫反応がないことが含まれる。24,25 未治療の進行性ワクシニアは致命的だが、VIGまたは抗ウイルス剤のシドホビルによる治療が有効な場合がある24,25。1960年代後半から1970年代にかけて行われたVIGとチオセミカルバゾンの治療により、進行性ワクシニアの致死率は100%近くから33%に低下した。

ワクシニア湿疹は、通常、既存の皮膚疾患を持つ人に発生するワクシニアウイルスの皮膚播種である。通常、軽症で自己限定性だが、特に幼児では重症または致死性である場合がある。25,27 VIG または抗ウイルス剤による治療は、一部の症例では有効である。

ワクチン接種後の脳炎は、特に乳幼児で死亡に至ることが多い稀な有害事象である。25,28 この症状の素因となる条件は特定されておらず、VIG による治療はほとんど効果がない 21,23,25

汎発性ワクシニアは、ワクシニアウイルスの血液を介した伝播に起因する。23,25 この疾患の患者は、一般的に自己限定的で治療を必要としない全身の発疹を生じる。23,25 この症状は、免疫抑制された人に起こる可能性があるが、基礎疾患や危険因子がない人にも発症する可能性がある25。

危険因子

アトピー性皮膚炎または湿疹のある人は、疾患の重症度や活動性にかかわらず、ワクチン性湿疹を発症するリスクがあり、天然痘の曝露前ワクチン接種を受けるべきではない15。さらに、火傷、脂漏性皮膚炎、乾癬、重度のにきびなど、表皮を破壊する皮膚疾患のある人は合併症のリスクがあり、皮膚病変が治癒するまで接種してはいけない。15 また、遺伝性皮膚疾患であるダリエ病(毛包性角化症)15 のある人には接種が禁忌とされている。

免疫不全者は、天然痘ワクチン接種後に合併症を起こす危険性がある。このグループには、特定の病気(例:HIV/AIDS、白血病、リンパ腫、遺伝性免疫不全症)により免疫力が低下している人、臓器移植を受けた人、大量コルチコステロイドやメトトレキサートなどの免疫抑制剤を服用中の人などが含まれる15。15 さらに、放射線療法や化学療法を受けている人は、合併症のリスクがあるため、接種を控えるべきである。15,23,27 妊婦は、ワクチニアウイルスが胎児に感染し、胎児ワクチニアと呼ばれるまれだが重篤な合併症を引き起こす可能性があるため、曝露前のワクチン接種を受けるべきではない。

接触者への感染

ワクチンウイルスは人から人へ伝播する可能性がある。つまり、最近のワクチン接種者と密接に接触した人は、ウイルスに曝露され、合併症を発症するリスクがある可能性がある。特に、湿疹やアトピー性皮膚炎の既往歴のある人と密接に接触する人や、免疫力が低下している人と接触する人は、接種を受けるべきではない。また、妊婦や乳幼児と密接に接触する人は、ワクチンを接種してはいけない。密接な接触には、家庭内の人や性的パートナーが含まれる。

最近のワクチン接種者の接触者では、ワクチン性湿疹と不注意による接種が最も頻繁に報告される症状である。1968年の研究で報告されたワクチン接種者湿疹および不注意による接種例の20%は、ワクチン接種者の接触者であった21。この研究および1960年代の他のいくつかの研究では、ワクチン接種者湿疹は、ワクチン接種者自身よりも接触者でより重症であった21,27。

30 ワクチン接種者から接触者へのワクシニアウイルスの空気感染については、これまで確定的に証明されたことはない。30 ワクシニアの院内感染やファマイト感染はまれだが、報告されている。

イベント前のワクチン接種に関するACPの勧告

予防接種実施諮問委員会(ACIP)は、2001年に天然痘の事前接種のリスクと利益について本格的な議論を開始した。ACIPは、2001年9月11日の同時多発テロを踏まえて2002年6月にこの問題を再検討したが、天然痘が確認されていない現在のイベント前の状況では、一般集団へのワクチン接種を引き続き推奨しない。しかし、ACIPは、以下のグループに対してワクチン接種を推奨した:適切な公衆衛生当局によって事前に指定された、症例の調査およびフォローアップを行う者、および天然痘の初期症例に対するケアを行う紹介センターとして事前に指定された施設の選ばれた職員である。

その後、ACIPは、州の保健機関やバイオテロ専門家とのさらなる議論を経て、再び勧告を変更した。2002年10月には、天然痘の疑いのある患者は、あらかじめ指定された天然痘対応施設ではなく、普段の診療を行っている病院や施設に来院する可能性が高いと述べている。2003年2月に発表された勧告では、各急性期病院は、最初に天然痘が疑われる患者のケアを提供するために、ワクチン接種と訓練を受けることができる医療従事者のグループを特定するべきだと述べている31。これらの病院ベースのチームは、追加の医療従事者がワクチンを接種するまで、少なくとも2日間1日24時間ケアを提供することになる。ACIPの勧告では、ワクチン接種済みの医療従事者も、ワクチン合併症のリスクを減らすために、可能な限りワクチン接種を受けるべきであると述べている。現行のACIPガイドラインは、天然痘医療チームの構成、接種手順、接触感染の防止、イベント前のワクチン接種の禁忌に関して詳細かつ有用な勧告を提供している31。

イベント前のワクチン接種を制限するという考え方は、最近発表された、天然痘攻撃のさまざまなシナリオの影響を評価した政策モデルによって裏付けられている。このモデルは、攻撃のリスクが非常に低い場合を除き、医療従事者への事前のワクチン接種によって死亡者数が正味で減少することを示唆している32 。このモデルは、建物への攻撃(350人の感染)やインパクトの強い空港への攻撃(10万人の感染)など、いくつかの異なる攻撃シナリオをシミュレートした。モデルの仮定が有効であれば,攻撃の確率が,建物への攻撃では 0.22 より大きく,空港への攻撃では 0.002 より大きい場合に,医療従事者への事前のワクチン接種によって命を救うことができる.

一般市民へのワクチン接種

連邦政府は、医療従事者と第一応答者がワクチン接種を受けた後、一般市民への任意のワクチン接種が承認される可能性があることを示唆している。このような政策は、被接種者とその近親者(おそらくワクチン接種に同意していない)の双方にリスクをもたらすが、多くの攻撃シナリオの下ではほとんどあるいはまったく利益をもたらさないであろう。この複雑な公衆衛生の決定を個々の市民に委ねた場合、真のインフォームド・コンセントのためにリスクと利益を比較検討できない人が出てくるだろう。2 もし米国で天然痘が実際に発生した場合、集団接種のリスクと利益の評価では集団接種の方が有利になるかもしれないし、連邦政府や州の機関はこの可能性に備えて準備している。

この記事のタイトルは、天然痘ワクチンの良い点、悪い点、醜い点を指している。我々は、一部の人に合併症のリスクが比較的高い(「悪い」)にもかかわらず、ワクチンが天然痘をコントロールするための重要なツールであることを示そうとした「良いこと」。「悪いこと」とは、ワクチンではなく、天然痘の根絶から20年以上経過した後に天然痘が再流行する可能性があるということだ。この致命的な病気が再発することなく長い年月が過ぎた後、我々のひ孫がこの心配に気づかないことを願っている。

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