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Sleep and β-Amyloid Deposition in Alzheimer Disease: Insights on Mechanisms and Possible Innovative Treatments
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6595048/
要旨
アルツハイマー病の前臨床段階への関心の高まりは、早期介入戦略の設計に有用な修飾可能なリスク因子と予測因子の同定につながった。アルツハイマー病の前臨床段階は、β-アミロイド（Aβ）のアミロイド斑への凝集、タウのリン酸化と神経原線維のもつれへの凝集を特徴としている。
この文脈の中での睡眠の重要性についてのコンセンサスがある：睡眠とアルツハイマー病の病理の間の双方向の関係は、認知機能低下の発症よりも何年も前のアルツハイマー病の前臨床段階から始まる睡眠の変化の発生を証明する証拠の増加によって支持されている。
そこで、我々は、アミロイドβに関連する睡眠障害と、動物およびヒトモデルにおけるアミロイドβ蓄積に対する睡眠遮断の影響に関する最新の研究をレビューする。また、睡眠が有害代謝副産物の脳内クリアリングに果たす役割について、睡眠によって刺激されたグリファ系のクリアリング活性についての独自の知見を交えて論じる。
さらに、徐波睡眠（SWS）とアミロイドβ負荷との関係についての最近の新たな進歩から始め、アミロイドβ病態が認知機能の低下に寄与する新たな機序的経路としての徐波睡眠成分の障害の可能性を明らかにし、逆にアミロイドβクリアランスを促進する徐波睡眠の最終的な有用な役割を明らかにするために、最近の脳波（EEG）研究の結果をレビューする。
最後に、アルツハイマー病の経過を改善するための睡眠介入の有効性に関する実証的証拠はまだ始まったばかりであるが、革新的で効果的、低リスク、非侵襲的な介入の有望ないくつかについて議論する。
キーワード
睡眠、βアミロイド、アルツハイマー病、グリンパティック系、徐波動
序論
アルツハイマー病は認知症の最も一般的な原因であり、現代社会の最も劇的な課題の一つである。高齢者人口の増加と期待される生活、および公衆衛生と経済的な課題は、早期発見と効果的な介入戦略を促進することができる感度の高いバイオマーカー、リスクおよび予測因子の開発に研究者を導いた(Sperling et al 2011)。
睡眠とアルツハイマー病の関係はよく知られている：アルツハイマー病患者の高い割合が、疾患の全経過に沿って睡眠障害を訴えており、アルツハイマー病の進行に伴って重症度が増している（Prinz et al 1982;Vitiello et al 1990;Moe et al 1995）。
アルツハイマー病の病態生理は認知機能の低下が現れる何年も前に起こると仮定すると、最近の文献データは、神経科学の研究がアルツハイマー病の前臨床段階に焦点を当てていることを示している。この段階は、細胞内神経原線維のもつれへのタンパク質タウの凝集に関連した脳内の不溶性プラークへの細胞外アミロイドβ（アミロイドβ）の沈着によって特徴づけられる（例えば、LuceyおよびBateman 2014）。アミロイド沈着は、脳脊髄液（脳脊髄液）アミロイドβ濃度レベルによって、およびアミロイドトレーサーであるピッツバーグ化合物B（PET-PiB）を用いたポジトロン断層撮影によって、ヒトの生体内で測定することができる。これらの両方の測定法を用いて、アミロイド沈着が8年目の10年目に認知機能を失った人の約25～30%に存在することが観察されている（Morris et al 2009）。
介入戦略が最も効果的なのは前臨床段階であるという前提から、新しい研究ラインでは、神経病理学的事象とともに、この段階で発生する修飾因子を研究している。この文脈では、アミロイドβとの関係における睡眠の役割がますます重要になってきている。断片化された睡眠の主観的および客観的測定値は、アミロイドβ蓄積の程度および脳脊髄液中のアミロイドβレベルと関連している（Lim et al 2013; Spira et al 2013; Mander et al 2015）。
動物モデルおよびヒトモデルの両方において、睡眠遮断（睡眠遮断）が可溶性アミロイドβの増強を引き起こすことが観察されている（Kang et al 2009; Ooms et al 2014）。さらに、マウスモデルでは、睡眠遮断はアミロイドプラーク沈着の増加を誘発する（Roh et al 2014）。
睡眠のどのような側面がアミロイドβの調節に関与し得るかを調査する目的で、脳波（EEG）研究（例えば、Ju et al 2017）が増加しており、特に遅波活動（徐波活動（SWA））に関連して、徐波睡眠（徐波睡眠）および特定の非急速眼球運動（ノンレム）徐波睡眠成分がアミロイドβのクリアランスにおける候補としての役割を探究しており、グリンパティック系の活動を促進している。グリンパティック系は、脳内に拡散した血管周囲ネットワークであり、間質液と脳脊髄液の交換を達成する役割を持ち（Boespflug and Iliff, 2018)主にアミロイドβや他の間質溶質のクリアリングプロセスに暗示されている。増加している証拠は、グリンパティック系が主に睡眠中に活性化し、加齢や脳の外傷後に障害されることを実証した（Iliff et al 2014; Kress et al 2014; Zeppenfeld 2017）。
ここでは、睡眠とアミロイドβとの双方向の関係について簡単に述べる。次に、高齢者集団における睡眠障害とアミロイドβとの関係についての実証的証拠を報告している過去10年間の文献と、動物およびヒトモデルにおける最新の睡眠遮断実験データを特に参照しながら、最近の文献をレビューする。また、アルツハイマー病の病態生理と進行に寄与する因子として関心が高まっている、睡眠に直接、間接的に関連する他の因子の重要性の根底にある「アミロイドを超えた」新しい概念についても議論する。最も最近の進歩に基づいて、我々はまた、有毒な代謝副産物の脳のクリアリングにおける睡眠の役割についての知見を議論し、特に徐波活動（SWA）の役割を参照して、睡眠によって刺激されたグリンパティック系のクリアリング活動についての新しい研究の結果を提供する。
レビューされたデータに基づいて、我々はまた、革新的な早期の睡眠介入戦略を記述し、最近の有望な研究ラインを報告する。
睡眠とアミロイドβ. 双方向の関係
25年以上にわたり、睡眠障害はアルツハイマー病と関連しており、睡眠障害を示すアルツハイマー病患者の25～66%が患者の施設入所の主要な原因の一つと考えられている（Moran et al 2005;Guarnieri et al 2012）。
ここ数年の間に、アルツハイマー病の前臨床段階への関心の高まりとともに、アルツハイマー病と関連した睡眠の役割は根本的に変化した。睡眠の変化は、初期の病態生理学的イベントと一緒に、認知症状の出現の何年も前に発生する。疾患の前臨床段階からの睡眠障害の存在は、アルツハイマー病の病態と進行における睡眠の重要な役割の可能性を強調している。
2009,Kangらは、ADマウスモデルにおいて、間質液中のアミロイドβレベルが覚醒時に上昇し、睡眠時に低下することを示した。この先駆的な発見の後、多くの観察研究が、ヒトのアルツハイマー病バイオマーカーの可能性として睡眠不足について研究された。2つの生理学的メカニズムは、睡眠不足がどのようにアルツハイマー病を促進するかを説明することができる：i）徐波睡眠の間、脳はより良い代謝廃棄物をきれいにすることができ、アミロイドβクリアランスは徐波睡眠の間により効果的であろう（Xie er al)。 そしてもう一つのメカニズムは、神経細胞の発火の増加がアミロイドβの産生を促進する可能性があるという証拠に基づいており、徐波睡眠では覚醒状態やレム睡眠と比較して発火が減少し、その結果、睡眠不足はアミロイドβの増加をもたらす神経細胞の活動の増加につながる可能性があるということである（Vyazovskiy et al 2009; Ju er al)。 この目的のために、文献データは議論の余地があることを強調しておくことが重要である。特に、未解決の問題は、ニューロンの発火頻度の違いに関連しているように思われる。この仮定から、睡眠は高発火率のニューロンの発火を減少させるようであるが、非常に低周波発火（1Hz前後）のニューロンの場合には、げっ歯類と猫の両方で行われたエビデンス（Watson er al)。 さらに、Grosmark et al 2012)は海馬CA1ニューロンの発火率を調べたところ、REMエピソードのみが海馬レベルでの発火率の低下に関係しており、ノンレム睡眠エピソードでも発火が増加していることを明らかにした。
過去15年の間に、多くの研究が、主観的および客観的な睡眠測定と高齢者集団におけるアミロイドβレベルの上昇と認知パフォーマンスの低下との関係を評価し、睡眠不足が低い認知アウトカムを得るリスクを高める可能性があることを示唆した（Scullin and Bliwise, 2015）。健康な高齢者集団に焦点を当てることは、すでに障害のある高齢者を対象に実施された初期の研究（Spira and Gottesman, 2017）からの決定的な方法論的進歩を表している。実際、最も効果的で早期の介入を開発するためには、健康な集団における一連の年齢に関連した特性を評価し、理想的には、異なる生理学的、構造的、機能的、行動的側面の変化を時間を超えて追跡することが必要となる。
したがって、現在の研究ラインは、アミロイドβ負担に関連する睡眠障害と睡眠不足を調査することにより、健康な高齢者集団を特に参照して、異なる実験条件でのアミロイドβ、睡眠、認知機能の関係に注目している。
アミロイドβと睡眠障害 新たな視点
不眠症、過度の昼間の眠気（EDS）睡眠呼吸障害（睡眠遮断B）概日睡眠覚醒変化は、すべてアルツハイマー病のリスクを高めるように見えるという考えを支持する証拠が増えている（レビューについては、Yaffe et al 2014を参照）。睡眠障害が神経伝達物質の活動を変更し、結果的にアルツハイマー病の病態生理に重要な役割を持つ「デフォルトモードネットワーク」の機能不全を引き起こす可能性があることが示されている（Yulug et al 2017）。
アミロイドβと睡眠の双方向関係という新たな視点に続いて、多くの研究では、睡眠の乱れが健康な集団におけるアミロイドβ蓄積に対する劇症的な影響をもたらし得るかどうかが調査された（Cross et al 2015）。
最近、Chen et al 2018）は、慢性的な睡眠不足がアルツハイマー病の病態に及ぼす潜在的な影響を明らかにするために、慢性不眠症患者23人の脳脊髄液 アミロイドβレベルを評価した。著者らは、不眠症患者では脳脊髄液 アミロイドβ42レベルが有意に上昇していることを発見した。さらに、アミロイドβレベルはPittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）スコア（すなわち、睡眠の質を評価するために最も使用される自己報告尺度）と有意に相関していた。
（Carvalho et al 2018）は、時間をまたいだPiB-PETスキャンを用いて、昼間の眠気（EDS）とアミロイドβレベルとの関連を評価する縦断的研究を実施した（3年間の追跡調査）。その結果、ベースライン条件で昼間の眠気（EDS）のスコアが高い認知正常高齢者（n = 283）は、3年間のアミロイドβレベルの漸進的な上昇によって示されるように、アルツハイマー病に関連した変化を発症するリスクが高いことが示された。
Sharma et al 2017）は、同様の縦断的な実験デザインを適用し、認知的に無傷の高齢者集団（n = 208）における閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）とアミロイドβレベルとの関連を調査した。その結果、高いOSA指標はPiB-PETスキャンで測定された高いアミロイドβレベルと関連しており、アミロイドβレベルの増加は時間の経過とともに進行的に増大していた（2年間の追跡調査）。
しかし、これらの研究の強い限界は、睡眠障害の評価が客観的な尺度や臨床的な尺度を用いず、自己報告の質問票のみに基づいていることである。
しかし、これらの観察のいくつかは、前臨床アルツハイマー病に関連する睡眠障害を調べるためにアクチグラフィを使用して実施された研究で確認された。例えば、Lim et al 2013）は、10回の連続した睡眠記録を用いたプロスペクティブなアクチグラフィ研究を通じて、睡眠の断片化が高い参加者は、睡眠の断片化が低い参加者と比較した場合、連続した3年間にアルツハイマー病症状を発症するリスクが1.5倍高くなることを示している。
興味深いことに、睡眠の断片化は、直接的または間接的に、これらすべての睡眠障害を特徴づけている：不眠症、昼間の眠気（EDS）、OSAは、睡眠の質の低下、制限された睡眠時間、および睡眠の継続性を維持することの難しさを代表するものである。
アミロイドβに関連する睡眠障害を客観的な尺度で探る必要性は、エビデンスの現段階では必須と思われる。客観的測定には、マクロ構造およびミクロ構造の脳波測定に関する重要な詳細を得るために、睡眠時の脳波記録が含まれるべきである。
特に、睡眠覚醒サイクルの変化に注意を払うべきである。加齢はそれ自体が生理学的レベルでの多くの変化をもたらし、これらの変化は睡眠や概日リズムにも関係し、視床下部の機能変化に由来する可能性がある(Monk et al 2011)。実際、側方視床下部には、覚醒状態の開始と維持という点で、覚醒に影響を与えるニューロンも含まれている（Chemelli er al)。 この役割はオレキシン（ヒポクレチン）神経ペプチドによって達成されているようで、加齢やアルツハイマー病の場合の機能不全のホメオスタシスと認知プロセスをつなぐ一種の基質と考えられており、睡眠回復に基づく新たな介入戦略にも注目が集まっている（Guarnieri er al)。
アルツハイマー病におけるオレキシン神経ペプチドの関連する役割の仮説は、トランスジェニック2567（TG2567）マウスを用いて行われた研究によっても確認されている。このタイプのマウスモデルは、アミロイド前駆体タンパク質の変異を呈するが、行動レベルではアルツハイマー病の徴候を縮めないため、アルツハイマー病の実験手順で一般的に使用されている。結果は、不活動期（おそらく睡眠に対応する）にオレキシンを脳内静脈内投与すると、覚醒期の増強と間質液中のアミロイドβレベルの上昇につながることを示している（Kang et al 2009）。
多くの証拠は、概日リズムおよび睡眠覚醒周期の変化がアミロイドβ病理に厳密に関連していることを示している：高いアミロイドβレベルは、覚醒度の変動と関連しており（例えば、Musiek et al 2015)これは、時間的に進行性の神経変性を伴う「サンダウニング」の連続的な発生に寄与している。
動物モデルを考えると、TG2567マウスと野生型（WT;Kang et al 2009）では、アミロイドβの主要な濃度は覚醒時に発生し、同様に、ヒトモデルでは、覚醒時（最大濃度）と通常の睡眠時（最小濃度）（Huang et al 2012）に測定されたアミロイドβレベルに有意な差があることが示されている。
睡眠-覚醒サイクルの変化に関する変化には、夜行性睡眠の断片化、覚醒度の増加、および昼間の活動における機能的な障害が含まれる（VitielloおよびPrinz、1989;van Someren et al 1996）。アルツハイマー病の前臨床段階での特異的な睡眠変化は徐波睡眠に関するものであるが、レム睡眠は病気の進行とともに、後期に影響を受けるようである(Vitiello and Prinz, 1989)。睡眠中も脳は電気的・代謝的には活発なままであるが、機能的接続性の低下は睡眠開始時に起こり（Vecchio et al 2017)ノンレム睡眠の深さの増加に伴い、最大の低下は徐波睡眠の第3期（N3）で観察されている（Horovitz et al 2009）。N3期の減少は、この睡眠段階でのニューロン活動の低下に起因する可能性があるという仮説が立てられている。ヒトでのこれらの知見を支持して、マウスを用いて行われた研究のFernandezらは、睡眠中の接続性の低下に関して同様の結果を見出した（Fernandez et al 2017）。
最近の興味深い投稿では、アミロイドβが睡眠覚醒サイクルに与える影響を調査し、アミロイドβが多くのプロセスにとって重要な中枢神経系時計の同期を乱すことを実証した。同期性の悪化は正常な加齢に典型的なものであり、さらに悪化して神経変性につながる可能性がある（Cedernaes et al 2017）。
この仮説は、PETで測定した脳脊髄液 アミロイドβレベルの24時間変動によっても支持されており、「アミロイド陽性」の健康な成人では加齢とともに減少している（Kang et al 2009;Huang et al 2012）。
睡眠遮断がβ-アミロイド蓄積に及ぼす影響
睡眠遮断研究は、睡眠とアミロイドβの間の興味深い双方向の関係の根底にあるメカニズムの理解に重要な進展をもたらしてきた。
一般的に、睡眠遮断は認知障害と厳密に関連していることはよく知られている。臨床研究と実験研究の両方で、たとえ数時間の睡眠喪失であっても、認知障害を誘発することが示されている。広範な経験的証拠は、健康なヒト被験者において、睡眠喪失後に記憶、学習、注意、意思決定、感情反応性に障害が生じることを示している(Chee and Chuah, 2008; Goel et al 2009; McCoy and Strecker, 2011)。
睡眠遮断実験の貢献は動物モデルとヒトモデルの両方から得られており、動物モデルはアルツハイマー病のトランスレーショナル研究の分野における基本的なアプローチを代表しているが、動物モデルでの知見はヒトでの知見と完全には重複していない。
睡眠遮断 を操作する研究では、完全な睡眠不足（特定の期間の睡眠不足が長期化すること)軽度の睡眠制限（通常の睡眠時間が長期化すること)睡眠断片化（異なる段階で睡眠が中断すること）に区別されている。
睡眠喪失が認知機能障害に重要な負の意味を持つという仮定から出発して、アルツハイマー病の分野における動物およびヒトモデルの最近の貢献は、他の興味深い方法論的および概念的な問題に焦点を拡大している。i）異なる長期的な睡眠遮断期間のスケジューリング、ii）認知障害の異なるサブタイプの調査、iii）縦断的な実験プロトコルを利用して、これらの障害の不可逆性をテスト、iv）より良い成人高齢者を再現するために非遺伝的に素因を持つマウスモデルの使用を増加させる、v）”ストレッサー “としての睡眠損失を考慮、vi）睡眠とβの関係に示唆された可能性のあるニューロンメカニズムを調査し、vii）アルツハイマー病の病原性メカニズムにおけるグリアの可能性のある役割を考慮している。
動物モデル
まず、（Rothman et al 2013）は、プラークとタングルを有するTGモデルである3×TgADマウスモデル（n = 10）を用いて、長期的な軽度の睡眠制限がアルツハイマー病の進行を悪化させる可能性があるという仮説を検証した。マウスは6週間、1日6時間の睡眠制限を受けた。その結果、慢性的な睡眠制限後、大脳皮質におけるアミロイドβ蓄積の亢進が認められ、長期間の軽度な睡眠制限がアルツハイマー病の進行を悪化させる可能性があることが初めて示された。さらに、行動データからも、睡眠制限マウスでは、対照群と比較して記憶力低下が悪化していることが明らかになった。この研究では、睡眠遮断期間開始1週間後に上昇し、4週間持続したコルチコステロンの循環レベルも解析した。コルチコステロンレベルの増加は、マウスがストレスに順応することができないことを示す、睡眠を奪うための手順に本質的に内在するストレスとの関係でも睡眠遮断を考慮することにつながった。
睡眠遮断が潜在的なストレス因子として作用するという考え方は、他のマウスモデル研究でも確認されている。特に、同じ3×TgADマウスモデル（n = 18）を用いたDi Meco et al 2014）の連続研究では、1日4時間睡眠遮断を8週間受けた場合の機能的および生物学的影響が評価された。対照群と比較して、睡眠遮断を受けたマウスでは、学習能力や記憶能力に障害が見られたが、アミロイドβの蓄積には有意な差は見られなかった。
興味深いことに、睡眠遮断はシナプス後密度タンパク質95レベルを低下させ、同時にグリア線維性酸性タンパク質レベルを増加させる効果がある。この結果は、認知機能アルツハイマー病神経病理にも影響を与えることができる慢性的なストレス因子として睡眠遮断の重要性を確認する。
マウスの認知とアミロイドβ蓄積に対する慢性睡眠遮断の影響を調べることを目的として、Qiu et al 2016）は、家族性アルツハイマー病トランスジェニックマウス（n = 40）とそのWT（n = 40）のモデルを使用した。その結果、TGモデル、WTモデルともに、非睡眠遮断マウスと比較した場合、睡眠遮断を受けたマウスでは認知（学習・記憶）が悪化することが示された。さらに、大脳皮質と海馬では、睡眠遮断後にアミロイドβ蓄積と典型的な老人斑の増大が観察された。興味深いことに、睡眠遮断に関連した効果は3ヶ月間持続し、通常の非実験条件下でも安定していた。
これらの知見は、慢性的な睡眠遮断がアルツハイマー病の潜在的な危険因子と考えられることを強調している。
本研究は、慢性的な睡眠遮断によって反転学習能力が欠損していることを示した初めての研究である。著者らは、ストレス因子としての睡眠遮断が海馬と大脳皮質の両方にダメージを与え、認知症を悪化させる可能性があると想定している。本研究では、家族性ADモデルと散発性ADモデルの両方で慢性睡眠遮断の影響を検討し、慢性睡眠遮断とアルツハイマー病の関連性の理解を促進した。その結果、慢性睡眠遮断は家族性アルツハイマー病の危険因子であるだけでなく、散発性アルツハイマー病にも寄与していることが示唆された。
家族性（すなわち早期発症型）アルツハイマー病は、一般的に全アルツハイマー病症例の中で非常に少ない割合を占めており（例：Bali er al 2012)慢性睡眠遮断がアミロイドβの蓄積を促進し、遺伝的素因を持たないマウスを認知症リスクに対して脆弱にしているかどうか、特に散発型アルツハイマー病（すなわち最も一般的なアルツハイマー病の形態である後期発症型）について検討することが重要である。Zhaoらの最近の研究（2017）では、遺伝子的に素因を持たないマウス（成体およびWT C57BL/6マウス）を2ヶ月間（ヒトでは6〜8年に相当）慢性睡眠遮断に供した。マウスは通常1日10～12時間の睡眠をとるが、実験的な睡眠遮断プロトコルでは睡眠制限（1日4時間）が可能であった。本研究では、睡眠遮断期間後の認知機能とアミロイドβレベルの変化を検証することを目的とした。その結果、学習・記憶の両領域で認知機能の低下が認められた。アミロイドβの蓄積に関しては、前頭前野レベルと側頭葉レベルで最も影響を受けている脳領域が上記の所見とは異なり、遺伝的背景の違いによる可能性が示唆された。
従来のマウスモデルを超えて、ショウジョウバエ・メラノガスターは、アルツハイマー病のいくつかの重要な病態生理学的および認知的特徴を再現しているため、アルツハイマー病のモデルとして確立されている（例えば、Bonner and Boulianne, 2011）（Tabuchi er al)。 （tabuchi et al 2015）の最近の研究では、マウスモデルとは異なる動物においても、睡眠、神経細胞の興奮性、アミロイドβレベルを含む機能的な相互作用があるという仮説を立てた。この目的のために、著者らは機械的剥奪を用いて、睡眠機能がシナプス強度をダウンスケールさせ、睡眠遮断がアルツハイマー病病理に関連する神経細胞の興奮性に劇症的な影響を与える可能性があるという仮説から、ハエを1週間睡眠遮断に曝露した。本研究の結果は、アミロイドβが豊富に蓄積されることで神経細胞の興奮性が増大し、睡眠遮断後にはこの影響が悪化することを示している。軽度認知障害（MCI）患者では、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）により海馬の活性化が増強され、その減少が記憶力を改善することが示されている（Bakker et al 2012）。本研究の結果は、睡眠とアミロイドβの間に強い相互作用があるという重要な問題を提起し、睡眠不足の場合の神経細胞の過剰興奮の否定的な関連性を加え、逆に、アルツハイマー病の病態生理における無傷の睡眠の有益な役割の可能性を示唆している。
ヒトモデル
Ooms et al 2014）による最初のヒト研究は、健康な中年男性（n = 26）を対象に、1晩の総睡眠遮断が脳脊髄液のアミロイドβ42レベルに及ぼす影響を調査したものである。睡眠が乱れていない一晩の睡眠ではアミロイドβ42レベルは6%低下したが、睡眠制限を行った場合にはこの低下は観察されなかった。さらに、異なる時間帯のアミロイドβ42レベルは、安定していたアミロイドβ40とタウタンパク質レベルとは対照的に、両群間で有意に異なっていた。これらの結果は、睡眠遮断が朝に測定されたアミロイドβ42レベルの生理的低下を妨害し、アルツハイマー病のリスクを上昇させる可能性を示唆している。別の研究（Wei et al 2017）では、短期の総睡眠遮断が血漿アミロイドβレベルに及ぼす影響を試験した。20人の健康なボランティアが24時間の睡眠遮断を受けた。結果は、睡眠遮断がアミロイドβ40血漿レベルの増強およびアミロイドβ42/アミロイドβ40比の減少を誘発しうることを示している。動物モデルでは上述したように、これらの結果は、アルツハイマー病の病態生理学的メカニズムとして末梢アミロイドβクリアランスの障害にも酸化ストレスが関与している可能性があることを示唆している。血漿アミロイドβ40レベルは覚醒時間と直線的に相関しており、その変化は睡眠回復後に反転した。これらの睡眠関連効果は、血漿アミロイドβ42では観察されなかった。
対照的に、(Lucey et al 2017）は、認知的に正常な成人（n=8;30～60歳）において、睡眠の乱れがアミロイドβ38,アミロイドβ40,アミロイドβ42レベルの上昇を介してアルツハイマー病リスクを25～30%増加させることを発見した。
PETを用いて、Shokri-Kojori et al 2018）は、急性睡眠遮断がアルツハイマー病に関与する脳領域のアミロイドβ負荷に影響を与えることを示した。特に著者らは、健康な対照者（n = 22）を対象に、一夜限りの睡眠遮断がアミロイドβ負担に及ぼす影響を評価した。その結果、海馬と視床でアミロイドβ負担の増加が認められ、睡眠遮断は疾患の初期段階からアルツハイマー病の病態に厳密に関係する脳領域に影響を与えることが確認された。
最近の研究では、睡眠遮断操作の範囲を増やそうとしている。Olsson et al 2018）は、健康な成人（n = 13）を対象に、5夜連続で部分的な睡眠遮断（PSD）が脳脊髄液バイオマーカーに及ぼす影響を調査した。ベースライン条件（5泊8時間）の後、PSDプロトコルは、連続する8泊分の睡眠を4時間に短縮することで構成された。脳脊髄液バイオマーカーは、アミロイドβ、タウ、オレキシン、モノアミン代謝物、神経細胞由来のバイオマーカー、アストロおよびミクログリア由来のバイオマーカーであった。結果は、PSDの5～8夜連続投与は、脳脊髄液オレキシンレベルの増強という点でのみ影響を与えたことを示した。他の脳脊髄液バイオマーカーへの影響は認められなかった。
動物およびヒトモデルに関連した上記の実証的証拠は、特に新しい興味深い方法論的および概念的な問題を参照して、アルツハイマー病の病理学的メカニズムの「アミロイドを超えた」概念に向けた新たな重要な洞察を提供している。
多因子疾患としてのアルツハイマー病 アミロイドを超えて
アルツハイマー病の発症に関するエビデンスの増加は、単なる「アミロイドカスケード仮説」を克服した新しい概念的・実験的枠組みを描き出しており、アルツハイマー病の発症と進行に寄与し、相互に相互に作用し、役割を持つ可能性のある他の因子について、より複雑な考察につながっている。臨床医や研究者は、アルツハイマー病を多因子性疾患症候群として考えるようになり、アルツハイマー病の発症と進行に関連してこれらの異なる因子の役割を特定しようとしている。最近の文献では、未解決の問題は、異なる “貢献者 “とその相互作用の重要性と重みに関するものである。Mullane and Williams（2018）の最近の解説では、アルツハイマー病を「アストロサイト、ミクログリア、血管系のフィードバックとフィードフォワード応答からなる複雑な細胞相」として新たに考察し、「疾患プロセスの空間的、時間的、細胞的側面の全体的な理解」（De Strooper and Karran, 2016）が必要とされていることを強調している。その解説の中で著者らは、アルツハイマー病における重要な病理学的特徴としてのアミロイドβ負担についての既に知られている概念を疑問視していないが、アルツハイマー病病態の理解において「アミロイドを超えた」複雑な枠組みを示唆している。この概念はまた、神経変性徴候（アミロイドβ蓄積など）と認知状態との実質的な独立性を示す臨床的証拠にも依存している：アルツハイマー病脳からアミロイドβを除去しても認知にプラスの効果は得られないことが示されている。この考察は、アルツハイマー病のアミロイドカスケード仮説が否定される可能性も示唆している（Egan er al)。
多因子性疾患としてのアルツハイマー病の観点から、最近の研究では、アルツハイマー病に関与する多くの因果因子が提示されている。これらの要因には、炎症（McGeer et al 1990)睡眠不足と一部関連し得る脳内の神経毒性タンパク質の蓄積（Boland et al 2018)グリンパティック系および血液脳関門（BBB）機能障害（Jessen et al 2015;Sweeney）およびZlokovic 2018)酸化ストレス、およびミクログリアの機能障害が含まれている。これらの因子のいずれも単独でアルツハイマー病発症を誘発することはできなかったが、それらの組み合わせや相互作用は、アルツハイマー病発症を促進する役割を持っている可能性がある。これらの寄与因子の役割は、アミロイドプラークなどのアルツハイマー病の徴候を示す個体の高い割合で認知障害を示さないという事実を明らかにする可能性がある（Aizenstein et al 2008）;逆に、脳内でアミロイド徴候が観察されなくてもアルツハイマー病を発症する可能性がある（Nelson et al 2011;Herrup 2015）。
この新しい枠組みの中で、最も関連性の高い問題は、睡眠がどのように新しい予防と早期介入戦略を開発するために、アルツハイマー病 の発症の基礎となるメカニズムの経路に挿入されている懸念している。
多くの最近の貢献は、アミロイドβとタウの変化について解離した所見を持つタウタンパク質に関連しても睡眠を調査したことを強調することが重要である（例えば、Holth et al 2017）。また、このような理由から、睡眠とタウの関係は今回のレビューの対象ではない。
有毒代謝副産物の脳内クリアリングにおける睡眠の役割
最近の報告では、睡眠の乱れと脳のグリンパティック系とアルツハイマー病との間には厳密な関係があることが示されている（O’Donnel et al 2015;Krueger et al 2016）。中枢神経系から老廃物を除去することは、寿命期の脳の恒常性維持に極めて重要であり、この目的のために、グリンパティック系の役割が深く研究されてきた。グリンパティック系は、下流のリンパ系に接続された脳脊髄液輸送のための血管周囲ネットワーク（Iliff et al 2012）を含む（Aspelund et al 2015; Louveau et al 2015）。Xie et al 2013）は、アミロイドβタンパク質が間質液空間からグリンパティック系を介して脳外に輸送されることを示した最初の先駆的な研究を行った。睡眠とグリンパティック系の関連性は、睡眠（特に徐波睡眠を参照）が覚醒状態と比較した場合、脳からのアミロイドβのクリアリングにおけるグリンパティック系の作用を増強したことを示す証拠に由来しており、認知状態の改善を目的とした介入戦略においても睡眠が有益な役割を果たす可能性を示唆している（Benveniste, 2018）。グリンパティック系を介したアミロイドβのクリアランスにおける徐波睡眠の役割は、動物モデルでXieらによって検証された。げっ歯類の脳内のアミロイドβは、覚醒状態と比較した場合、徐波睡眠中の大脳皮質で有意に速くクリアされた。ヒトの脳におけるグリンパティック系の存在は証明されていないが、脳脊髄液中のアミロイドβレベルと睡眠/覚醒変数との関係を調査したいくつかの相関研究と睡眠遮断剥奪の証拠を組み合わせることで、ヒトの脳にもグリンパティック系が存在する可能性があると推測されている（Volkow et al 2012;Xie et al 2013）。さらに、他の証拠は、具体的には、i）脳脊髄液のアミロイドβレベルの平行増加を伴う徐波睡眠の混乱（Ju et al 2017)およびii）睡眠時間と脳内のアミロイドβレベルに関する主観的な測定値の相関（Spira et al 2013）に言及している。
繰り返しになるが、アミロイドβクリアランスにおける睡眠の重要性はまた、睡眠中のげっ歯類において、覚醒期よりも大脳皮質レベルでの間質液空間容積の有意な増加との関連で確認されている（Xie et al 2013;Ding et al 2016）。
動物およびヒトのモデルは、間質液中のアミロイドβレベルが日周振動を受けることを示した（Musiek et al 2015）が、これは一部の脳領域でノンレム睡眠中の徐波睡眠における神経活動の低下に起因すると思われるが、これはアミロイドβ産生の低下に関連している可能性がある。アミロイドβクリアにおける徐波睡眠の特異性を考慮して、上記の新しい知見に照らして徐波睡眠の役割を明らかにするために、一連の新しい実験プロトコルが実施されている。
遅波活動（徐波活動（SWA）)ノンレム振動成分、β-アミロイド負荷、脳の構造・機能の違いとの関係、睡眠とアルツハイマー病の関係に関する最近の文献をレビューすると、アルツハイマー病に関連する最も初期の前臨床病理学的イベントを調査するというコンセプトに沿って、ほとんどの実験的貢献が健康なサンプルで実施されていることが明らかになり、予防的で早期にベースとなる睡眠介入をターゲットにする可能性がある。
さらに、睡眠とアルツハイマー病の関係の分野における最近の革新的な枠組みは、別の新しい方法論的視点から導き出されている。過去10年間の最も重要な知見は、異なる測定値の組み合わせは、この関係の基礎となる解剖学的、電気生理学的、代謝、および行動学的側面の完全なビジョンを提供するための最良の概要を表しているように表示される（補足表1）。上記の 睡眠遮断 動物およびヒトモデルの光の中で、それは アルツハイマー病 の発症に関与する睡眠に関連する特定の脳領域を調べるための必要性が浮上する。特に、脳内の特定の アミロイドβ蓄積、睡眠状態、認知機能障害（まず記憶）を結びつける機序的経路について、アルツハイマー病 に関連する特徴の間の複雑な相互作用を調べることが不可欠となる。
脳活動の電気生理学的測定に関しては、脳波を用いた睡眠時の電気振動の変化、特にノンレムの構成振動である遅発振動や睡眠紡錘振動の変化を調べることが、この研究では重要になってく。
特に、遅波の定量化の一つとして、徐波活動（SWAとしても知られている）中の0.5～4.5Hzの範囲のスペクトル脳波パワーの測定が挙げられる。健康な集団で実施された研究では、加齢の進行に伴う徐波活動（SWA）パワーの有意な低下が示された（Dijk et al 1989; Landolt et al 1996; Mander et al 2013）。特に、徐波活動（SWA）の最も高い低下は、最初のノンレムサイクルに対応して、夜間の最初の部分の間に前頭前野（PFC）内で観察される（Landolt et al 1996; Mander et al 2013）。
遅波は特定のPFC領域内の灰白質に厳密に関連している：これらの脳領域の萎縮は、高齢者集団におけるノンレム遅波特性の変化の程度を予測しているようである（Mander et al 2013; Varga et al 2016）。
この目的で、MRI、fMRI、脳波、記憶測定を組み合わせたMander et al 2013）の関連する貢献は、前頭前野灰白質の萎縮がノンレム 徐波活動（SWA）の障害を予測し、それらの測定の間の相互作用が一晩のエピソード記憶保持における認知パフォーマンスを予測することを示した。記憶タスク中に得られたfMRIスキャンは、記憶障害が連続的な海馬の活性化と海馬と前頭前野皮質の間の接続性の低下に関連していることを示した（Mander et al 2013）。
脳内の初期のアミロイドβ蓄積の重要性を考慮して、徐波活動（SWA）は脳脊髄液中のアミロイドβレベルと記憶の統合との関連で研究されてきた。アミロイドβの初期発生が皮質レベルで現れることはよく知られており、内側前頭前野皮質（mPFC）も含まれている（Buckner et al 2005）。実際、皮質下の構造は連続して影響を受ける。このため、Mander et al 2015）は、アミロイドβが海馬-大脳皮質機能に影響を与える間接的な経路について、アルツハイマー病の前臨床段階（初期の記憶障害で明らかに観察される）から海馬を巻き込んで仮説を立てた。仮説された経路は、ノンレム睡眠障害、徐波活動（SWA）、記憶破壊を含む一種のループである（Mander et al 2013）。
同じ研究グループは、mPFCレベルでのアミロイドβ蓄積の程度がノンレム 徐波活動（SWA）の低下と関連しているかどうかを明らかにするために、高齢成人集団（n = 26）を対象とした逐次研究（Mander er al)。 さらに、ノンレム 徐波活動（SWA）が記憶障害の程度と相関しているかどうかを証明することを目的とした。記憶の評価は、具体的には一晩の海馬依存性記憶の統合に言及した。実験プロトコルは、一晩の睡眠のための地域的なアミロイドβ負担を測定するためにPET-PIBスキャンを組み合わせたもので、睡眠依存性記憶統合のための行動と機能的なfMRIの脳波記録。このエレガントな研究は、皮質アミロイドβとノンレム 徐波睡眠の障害された生成との間の相関関係を実証する最初の証拠であり、また、海馬-大脳皮質の記憶変換と関連する一晩の記憶保持の連続的な減少の予測に関連している。本研究の結果は、mPFC内のアミロイドβの蓄積、ノンレム 徐波活動（SWA）の障害、およびノンレム 徐波活動（SWA）の障害と海馬-新皮質記憶変換の障害および関連する一晩記憶保持との間の関連を示した先行研究を拡張したものである。これらの結果は、著者らによって議論されているように、解剖学的および電気生理学的レベルでの重要な洞察を提供する(Mander et al 2015)。解剖学的には、源局在の解析を通じて、アミロイドβ負荷と遅波発生器によって早期に影響を受けるmPFC領域の対応が、健康な若年成人において観察されている(Sepulcre et al 2013; Mander et al 2015)。電気生理学的レベルでは、デルタ周波数範囲（1～4Hz）内での重要な区別が現れる：アミロイドβとノンレム 徐波活動（SWA）の関係は、徐波活動（SWA）の低周波数範囲（0.6～1Hz）のみを対象としている。つまり、この特定の周波数範囲のみがアミロイドβ病理と関連していることを示唆している。
ノンレム睡眠の微細構造の特徴を考慮すると、遅波の振幅と密度の両方が加齢にわたって有意に減少し（Dubè et al 2015)前頭葉にわたって最大の変化を示し、最初の1〜2回のノンレムサイクルで、ノンレム振動の最大の発現の間に最大となる。波形の形態のこれらの変化は、徐波を形成する脱分極状態または超分極状態のダウン状態の混乱によって誘発された、睡眠振動を引き起こす同期ニューロンの発火の減少に起因する可能性がある（BeenhakkerおよびHuguenard 2009;Mander et al 2017）。遅波の同じ周波数範囲内で、健康なコントロールと比較したアルツハイマー病患者は、ノンレム睡眠中に前頭自発K複合体の40%の減少を示し、この減少は、ミニ精神状態検査（MMSE）スコアと正の関係があった（De Gennaro et al 2017）。同様の徐波活動（SWA）量の減少がないことは、＜1Hzの遅発活動が、アルツハイマー病とMCI患者を区別しないにもかかわらず、潜在的な睡眠脳波マーカーであり得ることを示唆している（Reda et al 2017）。
睡眠スピンドルに関して、これらのノンレムの特徴的な特徴は、12～15Hzの範囲の振動性活動の一過性のバーストを反映しており、視床の皮質視床ネットワークと網状核の間の相互作用によって生成される（De Gennaro and Ferrara, 2003）。Rauchs et al 2008）は初めて、学習能力と関連してアルツハイマー病患者における紡錘体の特異的な減少を報告したが、その背景には、これらの変化が高速紡錘体（13-15Hz）のみに関係していたことがある。他の研究では、この周波数範囲のスペクトルパワーは、若年成人と比較して中高年成人で減少し、前頭脳波の導出にわたって最大であることが実証された（De GennaroとFerrara 2003; Mander et al 2014）。高齢者における睡眠紡錘体の減少率はまた、脳の構造的完全性と否定的に関連している：経験的証拠は、海馬内の灰白質の皮質下層の減少を指摘し、この減少は、高齢者における前頭葉レベルでの睡眠紡錘体密度の低下の程度を予測するようである（Fogel et al 2017）。2012,Wersterberg氏らは、第2期（すなわち、紡錘体活動が最大に発現する睡眠期）の無気力MCI患者（aMCI; n = 10）の睡眠生理と記憶を調査した。その結果、aMCI患者は、年齢をマッチさせた健常成人（n = 18）と比較して、第2期の紡錘体が少ないことが示された。
さらに、aMCI患者は、対照群と比較した場合、徐波睡眠に費やす時間が少なく、デルタパワーとシータパワーが低いことが示された。重要なことは、aMCIにおける睡眠不足は宣言的記憶の統合にも関係していることである。この研究では、ステージ2の減少したスピンドルは、高速スピンドルがアルツハイマー病で最も混乱していることを示した以前の貢献（Rauchs et al 2008）に沿って、高速（通常13〜15 Hz）とみなされるが、低速スピンドルではなく、これらの減少は、前頭葉の記録部位で観察された（Bliwise、1993）。健康なコントロールと比較したアルツハイマー病およびMCI患者における頭頂部高速紡錘体密度の減少は、他の研究者によって確認された（Gorgoni et al 2016）。この減少はMMSEスコアと正の相関を示した。
睡眠紡錘体脳波振動の発現を含むノンレム活動の役割は、Mander et al 2014）によってさらに研究されている。著者らは、翌日の符号化学習能力をより良く回復させるという点で、睡眠が学習能力の向上に役割を持つ可能性があるという仮説から出発した（例えば、Yoo et al 2007）。この役割は、特に、健康な若年成人で観察された左前頭前野の高速睡眠スピンドルの活動に起因すると考えられる（Mander er al)。 実験プロトコルは、fMRIと脳波記録を組み合わせたもので、i)次の日のエピソード学習能力の予測における前頭前野の高速睡眠紡錘体の役割を評価し、ii)この脳波活動の障害が海馬依存性のエピソード学習能力に対するこのプラスの効果を低下させるかどうかを評価した。
その結果、高齢者における前頭前野睡眠紡錘体の減少は、次の日のエピソード学習能力に対する高齢者の効果を統計的に媒介しており、この学習能力の障害の程度は、前頭前野睡眠紡錘体の減少の程度に依存しているようであることが示された。また、前頭前野紡錘体の活動は海馬の活性化にも関係しているようであり、睡眠後の学習能力に影響を与えている可能性がある。これらの結果は、睡眠生理の乱れが後年の加齢に伴う認知機能低下に一役買っているという仮説の確認に貢献している（Mander et al 2014）。
興味深いのは、mPFCレベルで優勢なノンレム 徐波睡眠振動の発生源と、認知的に健康な高齢者とアルツハイマー病患者の両方でアミロイドβが主に蓄積する脳領域に強い類似性があることである（例えば、Murphy et al 2009）。
ノンレム 徐波睡眠の混乱は、アルツハイマー病のコースの初期に悪化し、この減少は、観察された記憶障害の重症度を予測する（Wersterberg et al 2012; Liguori et al 2014）。最後に、ヒトとげっ歯類を対象とした最近の研究では、間質性アミロイドβレベルがそれぞれ覚醒とノンレム睡眠の脳状態に伴って上昇し、下降することが実証されている：アミロイドβタンパク質を過剰発現させたマウスでは、ノンレムの持続時間の短縮とノンレムの断片化の増加が報告されている（Kang et al 2009;Roh et al 2012）。さらに、アルツハイマー病のげっ歯類モデルにおける睡眠とアミロイドβ産生の直接的な操作は、両因子間の双方向の関係を確立している（Kang et al 2009;Roh et al 2012;Xie et al 2013）。
新しい海馬ベースの記憶の障害に寄与する破壊されたノンレム睡眠の役割もまた、興味深い実験方法によって評価されている。紡錘体活動と結合した徐波睡眠の間に音響刺激を加えて深いノンレム睡眠を妨害すると、翌日の認知能力に影響を与えることが示された（Ngo et al 2013）。
実験的に誘導されたノンレム 徐波活動（SWA）の増加（特に遅い<1Hzの周波数範囲で）は、若年成人におけるその後の統合と、したがって、長期記憶保持を因果的に強化しているように思われる（Marshall et al 2006,Ngo et al 2013）は、睡眠中のヒトにおいて、徐波振動の訓練（SO; <1Hz）を強化し、翌日の記憶力を評価するために、進行中の徐波振動性脳波活動との間に聴覚刺激を適用した。その結果、宣言的記憶は刺激後に改善したが、進行中の徐波動リズムとの同位相刺激の後にのみ改善したことが示された(Ngo et al 2013)。
これらの知見は、SOを増強して記憶能力を向上させる音響刺激の有効性は、経頭蓋直流刺激でも示されているように、低速振動活動との同位相のタイミングに主に起因する可能性があることを示唆している：SO強度の実験的増強は、睡眠後の海馬依存性学習能力のパフォーマンスを向上させるという点で、認知能力を向上させた（Antonenko et al 2013）。
要約すると、上記で議論した徐波睡眠 ノンレムの構成要素の役割は、非侵襲的で、低コストで、効果的な予防戦略に基づいて、新しい実験的介入アプローチを鼓舞する可能性がある。
可能性のある革新的な治療法
睡眠の予防・介入戦略を開発することの重要性は、睡眠がアルツハイマー病の修正可能で治療可能な危険因子と考えられる可能性があるという仮定に由来する。
いくつかの行動実践はよく知られており、まず、アルツハイマー病における睡眠衛生の使用に起因して懸念される。一般的に、睡眠衛生ガイドラインは、
i)精神活性物質（カフェイン、アルコール、喫煙など）の使用を制限すること、
ii)夕方のテレビやコンピュータからの光の露出を避けること、
iii)定期的な身体運動を実践すること、
iv)起床時に十分な光の露出を伴う就寝時間と起床時間を一定に保つこと
の点で、いくつかの予防行動を示唆している（McCurry et al 2012）。
身体的および社会的活動が睡眠の質を改善しうることを示唆するいくつかの証拠があり、睡眠衛生教育、軽い運動（ウォーキング)および明るい光治療を組み合わせたマルチモーダル治療から得られる主な利益が観察されている（McCurry et al 2005）。
アルツハイマー病における睡眠不足の薬理学的治療に関しては、従来の催眠薬の代替薬としてメラトニン、トラゾドン、ラメルテオンの3つの薬剤が試験されているが（McCleery et al 2014年)報告されている有効性は軽度、中等度、重度のアルツハイマー病患者のみを対象としており、アルツハイマー病の前臨床段階では証明されていない。
一般的には、メラトニンの有効性が最も研究されている。最近のレビュー（Xu et al 2015）では、7つの研究（n = 520）で観察された認知症患者の睡眠障害と認知機能に対するメラトニンの仮定の有効性を評価した。その結果、メラトニンの使用は総睡眠時間（TST）を延長し、わずかながら睡眠効率は改善したが、認知機能には大きな変化は見られなかった。
すでに知られている非薬理学的戦略を超えて、アルツハイマー病に関連する徐波睡眠の役割に関する新たな知見に照らして、ノンレム 徐波睡眠に基づく介入の可能性を提案することが可能である。特に、(Mander et al 2016）は、中年期から晩年にかけてのノンレム睡眠強化が、おそらくアミロイドβクリアランスの改善や酸化ストレスとの戦いなど、アルツハイマー病リスクを低下させる予防的なプラス効果をもたらす可能性があることを示唆している。その結果、睡眠の回復はまた、記憶の統合を改善する可能性がある。これらの著者らは、特に<1-1Hzのノンレム 徐波活動（SWA）を参考にして、ノンレム 徐波睡眠の増強効果を達成するためのいくつかの有望なツールを示唆している。現在、<1-Hzのノンレム 徐波活動（SWA）に関連した実験結果は対照的である：<1Hzの範囲の経頭蓋直流刺激（tDCS）は、若年成人および高齢者、統合失調症患者、注意欠陥多動性障害患者、および葉てんかん患者において、記憶の統合に有効であるように思われる（Prehn-Kristensen et al 2014; Del Felice et al 2015）。他の投稿の結果は、若年者および高齢者における記憶の統合における利点を示さない（Eggert et al 2013;Sahlem et al 2015）。
<1Hz>のノンレム 徐波活動（SWA）の強化もまた、海馬依存性の記憶統合に関する有望な正の結果を有するノンレム 徐波睡眠の間の聴覚閉ループ刺激によって試験された(Ngo et al 2013; Papalambros et al 2017)。低強度の閉ループ内相聴覚刺激は、睡眠障害の場合にも、睡眠リズムの回復的側面を改善するための新しい実装と考えられるかもしれない(Riemann et al 2011)。
私たちの知識では、この<1Hzのノンレム 徐波活動（SWA）強化の長期的な利点の証拠がないので、これらの方法の本当の有効性を仮定することはできない。
おわりに
本レビューでは、睡眠とアミロイドβの関係に関する最近の貢献をまとめている。過去10年間の睡眠障害や睡眠不足とアミロイドβとの関係から得られたエビデンスは、アルツハイマー病研究の分野における重要な概念的・方法論的問題を提起している。多因子性疾患としてのアルツハイマー病の概念が高まりつつあり、その結果、疾患の発症と進行における様々な要因を探求する必要性が今後の展望の基本となる。
睡眠とアミロイドβの関係に関する現在の知見は、i)この関係を支えるメカニズムの理解を深めること、ii)アルツハイマー病の発症と進行における異なる睡眠段階の役割を理解すること、iii)睡眠回復に基づく革新的で非侵襲的な介入戦略をターゲットにすること、に重要な貢献をしてきた。
最近の文献をレビューすると、主な貢献は、より多くの測定値を組み合わせて縦断的な実験デザインを予測し、多くの寄与因子に焦点を拡大し、単なるアミロイドカスケード仮説をオーバーラップさせた研究に由来している。現在のところ、これらの研究は少なく、睡眠とアルツハイマー病の分野で新たな有望な知見を確認し、拡張するためにはさらなる研究が必要である。