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Sigma-1 Receptors and Neurodegenerative Diseases: Towards a Hypothesis of Sigma-1 Receptors as Amplifiers of Neurodegeneration and Neuroprotection
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5500918/
20181月1日
要旨
シグマ-1受容体は分子シャペロンであり、神経変性疾患における新規治療の標的となり得る。シグマ-1リガンドが直接的または間接的に、興奮障害、カルシウム調節障害、ミトコンドリアおよび小胞体機能不全、炎症、アストログリア症などの複数の神経変性プロセスを修飾することが、蓄積されたエビデンスによって示されている。また、シグマ-1リガンドは、神経栄養因子の活性化や神経可塑性を促進することにより、中枢神経系疾患の治療において疾患修飾薬として作用する可能性がある。
本研究では、シグマ-1リガンドの神経保護効果と神経回復効果を、急性脳損傷や慢性神経変性疾患のモデル動物を用いてまとめ、疾患の緩和に果たす役割を明らかにした。特筆すべきは、シグマ-1受容体の機能障害は疾患の進行を悪化させるが、増強作用は既存の神経保護・回復機能を増幅させ、疾患の進行を遅らせることを示唆していることである。
これらのデータは、シグマ-1受容体が細胞内シグナル伝達の増幅器であるというモデルを支持するものであり、神経変性疾患の治療のためのマルチセラピーアプローチの一環としてシグマ-1リガンドの将来の臨床応用を示唆するものである。
キーワード 神経再生、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症
10.1 はじめに
神経変性は、構造と機能の両面で神経細胞の完全性が失われることによって特徴づけられ、急性障害や慢性疾患の進行によって生じることがある。神経変性疾患は、世界中の高齢化社会における罹患率と死亡率の主な原因となっている。例えば、世界アルツハイマー報告書は 2015年時点で世界で4,680万人が認知症と共存していると推定している[1]。現在の傾向から、この数は20年ごとに約2倍に増加し、2030年には7,470万人、2050年には1億3,150万人に達すると予測されている[1,2]。アルツハイマー病 （AD)パーキンソン病（PD)ハンチントン病（HD)筋萎縮性側索硬化症（ALS)および脳卒中などの神経変性疾患に対する現在の治療法は、一時的にいくつかの症状を緩和し、生活の質を改善することができるが、一般的には疾患の進行を遅らせたり止めたりすることには効果がない。
シグマ受容体は、神経変性疾患における新規治療介入の標的としてますます認識されている[3]。これらのタンパク質は、細胞の生存と機能の調節、カルシウムシグナル伝達、神経伝達物質の放出、炎症、シナプス形成など、多様な神経機構に関与している[4-6]。シグマ受容体の2つのサブタイプ、シグマ-1とシグマ-2は中枢神経系（CNS）で高度に発現しており、薬理学的、機能的、分子サイズによって区別されている[7]。
本章では、2つのサブタイプの中でシグマ-1受容体の方が特徴的であることから、シグマ-1受容体の活性によってもたらされると考えられる神経保護的な役割に焦点を当てる。両方のサブタイプがここで述べた効果に関与している可能性がある場合には、サブタイプを特定するのではなく、一般的にシグマ受容体に言及する。神経変性疾患の様々な動物モデルにおけるシグマ-1リガンドの神経保護効果および回復効果の簡単な概要から始める。”神経保護 “および “神経回復 “は、様々な解釈が可能な用語である。本レビューの文脈では、神経保護とは、放置された場合、細胞の損傷および／または損失につながる可能性の高い有害な生化学的および分子イベントのシーケンスを中断または遅くするイベントのシーケンスのいずれかである。神経修復は機能的組織の再生であり、損傷後に適応するために生き残った細胞の能力と、修復をサポートするための新しい細胞（神経新生および／または損傷領域へのグリア細胞のリクルートを介して）の能力に影響される。続いて、シグマ-1リガンドが、興奮障害、Ca+2調節異常、ミトコンドリアおよび小胞体（ER）機能不全、神経炎症、反応性グリア症など、幅広い神経変性疾患に共通するメカニズムを調節することで、どのように治療効果を発揮するのかについて概説する。さらに、シグマ-1リガンドは、疾患で障害を受けた神経細胞の構造と機能を強化するための神経修復過程を促進したり、神経系の損傷修復を助けるために新しい細胞の流入を刺激したりする可能性がある。最後に、細胞内シグナル伝達の「増幅器」としてのシグマ-1受容体のモデル、シグマ-1受容体が疾患に関与し、それゆえに治療的に利用される可能性があるという結果としてのシグマ-1受容体の方法、そして神経変性疾患の将来の臨床研究における複合治療アプローチの一部としてのシグマ-1リガンドの応用の可能性について論じる。
10.2 神経変性疾患モデル動物におけるシグマ-1受容体リガンド
一般に、神経変性疾患のモデル系において、シグマ-1受容体のレベルまたは活性の欠損は神経変性と関連し、シグマ-1受容体の活性化または過剰発現は神経保護と関連している。これと一致するように、有益な効果のほとんどの報告はシグマ-1アゴニストの研究に由来しており、これらの効果は一般的にシグマ-1拮抗に対する感受性を示している。以下に、神経変性疾患のいくつかの動物モデルにおけるシグマ-1受容体の神経保護効果を強調する。最近のレビューでは、シグマ-1受容体を標的とすることで神経変性疾患のプロセスが変化する追加のモデルを強調している[3]。
10.2.1 脳卒中
脳虚血（脳卒中）および外傷に続く急性脳損傷は、長期的な神経学的および精神医学的障害をもたらす可能性がある。一次障害（例えば、直接的な機械的損傷）は治療的に影響を及ぼすことができないため、治療の目標は二次障害過程を制限することである。脳虚血に続いて、壊死性およびアポトーシス性の細胞死は、興奮毒性および炎症を含む病理学的過程の複雑な相互作用によって誘導される可能性がある [8, 9]。シグマ-1アゴニストの神経保護および神経回復効果（例えば、細胞死の減少、組織損傷からの保護、シナプスタンパク発現の増加）は、マウス[10]、ラット[11-16]、ネズミ[17]、およびネコ[18]を含む複数の脳卒中モデル動物で示されている。例えば、ラットの脳卒中モデルでは、虚血発症から 24時間後にシグマアゴニストを急性治療すると、梗塞容積の減少と神経細胞の生存率の向上が観察された[14, 15]。さらに、脳卒中発症から 2日後にシグマアゴニストを投与すると、梗塞容積の変化の有無にかかわらず、機能回復が観察された [15, 19]。ヒトでの使用が承認されている脳卒中後の治療法は血栓溶解薬のみであり、出血性転化（すなわち、再灌流後の虚血性脳卒中から出血性脳卒中への転化）のリスクのために、脳卒中後4時間以内に限定されているため、最初の塞栓損傷後の長時間の治療が可能であることは、さらなる調査が必要である[20]。Ruscherらは、永久的または一過性の中大脳動脈閉塞（MCAO）を受けたラットに、選択的シグマ-1アゴニストSA4503（1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン）を傷害の2日後から投与したところ、ビヒクル群と比較して有意に良好な知覚運動機能の回復率が得られたことを実証した[19]。MCAO後の神経機能の有意な改善は、梗塞周囲のシナプスタンパク質であるニューラビンとニューレキシンのレベルの上昇と関連していた [19]。この改善はSA4503の投与中止から 2週間後にも持続した [19]。これらの結果は、シグマ-1受容体の刺激が、MCAO後の回復を促進するための神経適応（例えば、シナプスタンパクや潜在的なシナプス結合の増加）を促進することを示唆している[19]。
10.2.2 その他の急性中枢神経障害
シグマアゴニストの有益な効果は他の急性中枢神経損傷モデルにおいても報告されている。成体ラットの脊髄根剥離後、シグマ-1アゴニストPRE084（2-(4-モルホリネチル)1-フェニルシクロヘキサンカルボキシレート）を投与すると、運動ニューロンの生存が促進された [21]。シグマ-1アンタゴニストBD1063（1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-4-メチルピペラジン）の共投与はこの効果をブロックした[21]。別の研究では、シグマアゴニストPPBP（4-フェニル-1-(4-フェニルブチル)ピペリジン）を新生児の子豚に全球低酸素-虚血（窒息性心停止後の蘇生により誘発される）後に投与すると、神経機能が改善され、線条体細胞死が減少することが示された[22]。さらに別の研究では、シグマ-1アゴニストPRE084が新生児マウスの興奮性周産期脳損傷後の皮質病変の大きさと細胞死を減少させたことが示されている[23]。しかし、新生児を対象とした前述の2つの研究では、シグマ-1 拮抗薬を用いたシグマ-1 介在機序の確認は行われていない。
10.2.3 筋萎縮性側索硬化症
スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）-G93Aマウスの筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルにおいて、選択的シグマ-1アゴニストであるPRE084を生後8週から 16週まで毎日投与すると、脊髄運動ニューロンの機能と生存率が改善された。このような病状の減衰は、PRE084処理したマウスの生存期間の増加と関連していた[24]。対照的に、シグマ-1受容体を遺伝子的にアブレーションすると、SOD1-G93Aマウスモデルでは、運動障害の出現が加速され、寿命が減少した[25]。
シグマ-1アゴニストは、SOD-1に依存しないALSのメカニズムの症例にも有効である可能性がある。また、PRE084の慢性投与により、運動ニューロン変性モデルであるwobblerマウスにおいて、運動ニューロンの生存率と運動性能が改善された[26]。
10.2.4 パーキンソン病
パーキンソン病（PD）の胃内6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）病変モデルでは、マウスを病変誘導と同じ日から5週間、PRE084を毎日投与した[27]。PRE084は、生理食塩水投与動物と比較して、ドパミンレベルの部分的な回復とドパミン作動性線維密度の増加とともに、自発的な前肢の使用を徐々にかつ有意に改善した[27]。また、PRE084投与は、神経栄養因子タンパク質レベルをアップレギュレートし、その下流のエフェクター経路の活性化を増加させた[27]。
10.2.5 アルツハイマー病
アミロイドβ（25-35）ペプチド誘発マウスモデルのアルツハイマー病において、選択的および非選択的シグマ-1アゴニストは、神経変性の分子マーカーと行動マーカーの両方を改善した[2, 28, 29]。選択的シグマ-1アゴニストであるPRE084と非選択的シグマ-1アゴニストであるドネペジルまたはAVANEX2-73は、自然交替試験における空間作業記憶障害を緩和した[2, 28]。また、これらのアゴニストは、ステップスルー受動的回避手順における文脈的長期記憶を減衰させた [2, 28]。これらの効果は、少なくとも部分的にはシグマ-1受容体によって媒介され、シグマ-1アンタゴニストBD1047（N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-N-メチル-2-(ジメチルアミノ)エチルアミン）に対する受容体の感受性によって示された。[2, 28]. さらに、これらのシグマ-1アゴニストを投与すると、アミロイドβ誘導性脂質過酸化が海馬で減少し、酸化損傷の減少に関与していることが示唆された;これらの保護効果はBD1047によっても減衰した[2, 28]。アミロイドβ(25-35)投与マウスでは、認知障害を呈しているが、PRE084または別の選択的シグマ-1アゴニストであるイグメシンは、非アミロイドβ投与マウスと比較して高い抗うつ効果を示した[6]。この増強された効果は、古典的な抗うつ薬であるデシプラミンやフルオキセチンには見られず、選択的シグマ-1受容体アゴニストがアルツハイマー病患者の抑うつ症状を緩和するための有望な代替薬であることを示唆している。
10.2.6 シグマ-1受容体拮抗の可能性のある治療効果
シグマ-1 抑制の具体的な効果は不明であるが、神経保護を促進するためのシグマ-1 拮抗薬の潜在的な利益を示唆する研究はいくつかある。例えば、シグマ-1 拮抗薬と考えられるハロペリドールは、MCAO のラットモデルにおいて梗塞容積を減少させた [30]。グルタミン酸誘発性酸化ストレスの試験管内試験において、他の8種類のブチロフェノン化合物と比較したところ、ハロペリドールの保護力（すなわち、ナノモル vs マイクロモル）とハロペリドールの保護力との間に有意な正の相関が認められた。しかし、ハロペリドールはドーパミン、セロトニン（5-HT）およびαアドレナリン受容体を含む他の標的に対しても同様のナノモルの親和性を有しており、これらのモデルでは、ハロペリドールの主要な効果をシグマ-1拮抗作用に帰することは困難である。より選択的なシグマ拮抗薬は、メタンフェタミン（METH）誘発性神経毒性を減少させ [31]、神経障害性疼痛を緩和することが示されている [32]。野生型マウスでは、シグマ-1受容体のノックアウトにより、ドーパミン作動性神経毒である1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）の亜慢性投与により、パーキンソン病に特徴的な運動障害および組織化学的障害が引き起こされるのを防ぐことができた[33]。しかしながら、この保護効果はシグマ-1ノックアウトマウスでは観察されなかった[33]。これらの研究および他の研究は、シグマ-1拮抗が特定の病態において有益である可能性を残しているが、シグマ-1の活性化が神経保護作用を有すること、したがってシグマ-1アゴニストに基づく治療薬は拮抗薬よりも神経変性に対する保護作用を有する可能性が高いことを示す、はるかに強力で直接的な証拠が存在している。
10.3 シグマ-1受容体を媒介する神経保護のメカニズム
神経変性疾患は、異なる臨床表現型と多様な病因を持つ不均一な疾患群であるが、新たなエビデンスは、興奮障害[20, 34, 35]、Ca2+調節異常[36, 37]、ミトコンドリアおよびER機能障害[38-41]、炎症[42, 43]、および場合によってはアストログリア症[44]を含む重要な発症機序を共有していることを示唆している。また，神経栄養因子や神経可塑性は，中枢神経系疾患の疾患修飾治療の重要なターゲットであることが明らかになってきている[45-48]．本節では、シグマ-1受容体の活性がこれらのメカニズムを調節して神経保護を誘発する可能性があることに焦点を当てる。
10.3.1 グルタミン酸の興奮毒性
興奮毒性は、高レベルのグルタミン酸がN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を持続的に活性化させ、Ca2+の流入を可能にし、カルパイン、プロテアーゼ、プロテインキナーゼ、一酸化窒素合成酵素（NOS)ミトコンドリア伝染性遷移孔の活性化など、プログラムされた細胞死の下流機序を活性化させることで起こる [34, 49]。興奮毒性は、ALS、アルツハイマー病、PD、脳卒中、およびMETH毒性を含む複数の神経変性疾患状態で観察されている[20,26,35,50,51]。シグマリガンドは、グルタミン酸とその受容体の調節を通じて、網膜神経節細胞（RGC)初代神経細胞培養物、虚血性脳卒中モデルにおいて、興奮毒性に対する神経保護作用があることが報告されている [23, 52-57]。
シグマリガンドが興奮毒性のあるグルタミン酸放出を調節するメカニズムは十分に理解されていない。しかし、これまでの研究では、複数のメカニズムが示唆されている。例えば、うつ病の慢性拘束ストレスモデルでは、シグマ-1受容体を刺激すると、シナプス前の細胞質からのER貯蔵物からのCa2+の放出が増加することにより、グルタミン酸放出が促進された[58]。シグマ-1アゴニストはまた、シグマ-1アンタゴニストに感受性のある方法で、皮質神経終末におけるK+チャネルブロッカーによって誘発されるグルタミン酸の放出も阻害した[59]。さらに、シグマ-1アゴニストによる治療は、シナプス前電圧依存性Ca2+チャネルを介したCa2+進入の減少とプロテインキナーゼC（PKC）シグナル伝達カスケードの抑制をもたらし、その結果、ラット大脳皮質の神経末端からのグルタミン酸放出の減少をもたらした[59]。
グルタミン酸放出に影響を与えることに加えて、シグマ-1受容体活性はNMDA受容体の特定のサブユニットとの相互作用を介した直接的なものと、他のイオンチャネルの調節を介した間接的なものの両方で、NMDA受容体刺激に対する神経細胞の応答に関与している[60, 61]。シグマ-1受容体は、組換え細胞においてNMDA受容体NR1サブユニットの細胞質的C末端領域に結合することが示されており、シグマ-1アンタゴニストによって阻害されることがある[63]。シグマ-1受容体の活性化はまた、シグマ-1受容体とNMDA受容体のNR2サブユニットとの間の相互作用を増加させることができる。これは、細胞表面への転座の増加と同時に起こり、その結果、形質膜におけるNMDA受容体の利用可能性の増加をもたらす[64]。著者らは、シグマ-1受容体とNR2サブユニットとの関係は、したがって、シグマ-1受容体と、プローブされるNR2サブユニットと同じ四量体NMDA受容体複合体の一部であるNR1サブユニットとの間の直接的な相互作用を伴う間接的なものであると仮説を立てた[64]。別の研究では、シグマ-1受容体の活性化は、PKCのα型およびε型を介したPKCシグナル伝達を調節することにより、脊髄ニューロンにおけるNR1サブユニットのリン酸化およびそれに続くNMDA受容体機能の増強を誘導した[65]。
シグマ-1受容体の活性化は、他のタンパク質とNMDA受容体との相互作用にも影響を与え、神経保護効果を引き出すことができる。例えば、シグマ-1アゴニストはヒスチジン三塩基結合タンパク質1（HINT1）とGタンパク質共役受容体（GPCR）との相互作用を増強し、GPCR-NMDA相互作用を刺激して興奮毒性に対する保護効果を促進した[66]。NMDA受容体の機能および／または活性に影響を与える下流では、シグマ-1アゴニストは、虚血／再灌流血管性認知症モデルにおいて、脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを増加させることで神経保護効果を示すことが示されている[67]。これはNR2A-CAMKIV（カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIV型）-TORC1（調節された環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答性エレメント結合タンパク質（CREB）活性のトランスデューサー）経路を介して媒介されていると考えられている[67]。
NMDA受容体に加えて、シグマ受容体は、神経保護効果を付与するために、カイナートおよびα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）グルタミン酸受容体を含む他のグルタミン酸標的を（直接的または間接的に）調節し得る。例えば、シグマ-1アゴニストは、下流に作用してc-fos/c-jun発現と活性化タンパク質（AP）-1 DNA結合活性を減少させることで、海馬受容体誘発性海馬神経毒性と発作を減衰させた[68, 69]。また、Sigma-1アゴニズムは、培養皮質ニューロンにおけるAMPA受容体の発現を減少させることで、神経保護作用を示した。これは、おそらくマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）／細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）シグナル伝達の活性化を減少させることを介していると考えられる。
10.3.2 Ca2+調節障害
高く持続的なCa2+放出は、神経毒性および細胞死に寄与する可能性がある。NMDA受容体を介したCa2+フラックスに加えて、細胞内ERおよびミトコンドリア貯蔵庫からの出口、電圧依存性形質膜Ca2+チャネル、Na2+/Ca2+交換体、および酸感知イオンチャネル（ASIC）を介した流入など、Ca2+レベルがニューロンにおいて毒性レベルにまで上昇するいくつかの追加的な手段がある[49]。
シグマ-1アゴニストは、細胞内Ca2+レベルを調節し、RGCにおけるプロアポトーシス遺伝子やカスパーゼの発現増加を抑制することが示されている[72]。これらの分子効果は、動物モデルにおける記憶障害に対する表現型の改善に対応している[29]。
生理学的および病態生理学的条件の両方において、シグマ-1受容体はシャペロンおよびCa2+センサーとして機能しているようである[5, 74-77]。ERミトコンドリア関連膜（MAM）では、シグマ-1受容体はイノシトール三リン酸（IP3）受容体を介してCa2+レベルを調節し、細胞内Ca2+ホメオスタシスを維持する上で重要な役割を果たしている[76]。
細胞内Ca2+源の調節に加えて、シグマ-1受容体は、細胞膜イオンチャネルの挙動を変化させ、それによって細胞内へのCa2+取り込みを変化させることができる。シグマ-1アゴニストは、脳卒中誘発性虚血時にASIC-1aの活性化によって引き起こされる細胞内Ca2+レベルの上昇を媒介することが示されている[78]。Ca2+に関連する下流のシグナル伝達経路のうち、シグマ-1アゴニストはMAPK/ERK経路の活性化を減少させ、神経保護を可能にした[70]。ラット一次神経節細胞において、シグマ-1アゴニスト(+)-SKF10047（(2S,6S,11S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-3-(2-プロペニル)-2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-8-オール）は塩化カリウム（KCl）誘導性Ca2+チャネルを介したCa2+流入を阻害したが、シグマ-1アンタゴニストであるBD1047によってその効果が逆転した。この阻害には、L型Ca2+チャネルとシグマ-1受容体の間の直接的な相互作用が関与していた[79]。ニューロンに対する効果に加えて、シグマ-1リガンドはCa2+依存性のメカニズムを介してミクログリアの活性化を抑制し、炎症性サイトカインの放出を減少させることができる[80]。
10.3.3 ERストレス
ERストレスに関連する神経変性疾患には、METH毒性、HD、アルツハイマー病、ALS、およびパーキンソン病が含まれる[38,40,81]。小胞体機能不全の結果の一つは、小胞体腔内でのアンフォールドまたはミスフォールドされたタンパク質の蓄積である。この蓄積は、3つの主要なシグナル伝達経路：プロテインキナーゼRNA様ERキナーゼ（PERK)イノシトール要求酵素1α（IRE1α)および活性化転写因子6（ATF6）を介して起こるアンフォールドタンパク質応答（UPR）を活性化する。シャペロンとして、シグマ-1受容体は、アンフォールドされていないタンパク質の分解に密接に関与しており[82]、複数の研究により、シグマ-1受容体によるUPRの調節が記述されている[76, 83, 84]。さらに、シグマ-1受容体の C 末端は、グルコース調節タンパク質 78（GRP78）/免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（BiP）[85]と相互作用することが示されており、これは UPR の 3 つの腕すべての重要な調節因子である[86]。細胞培養モデルにおける ER ストレスのモデル化および UPR の誘導に頻繁に使用されている Ca2+チャネル阻害剤タプシガルギンまたは GPT（UDP-N-アセチルグルコサミン-ドリコールリン酸 N-アセチルグルコサミン-1-リン酸トランスフェラーゼ）阻害剤ツニカマイシンの投与後、シグマ-1 受容体の発現は、PERK 経路の活性化に応答してアップレギュレートされる [87] 、より具体的には PERK シグナル伝達の下流標的である ATF4 [88]。HEK293（ヒト胚性腎臓）細胞およびNeuro2a（マウス神経芽腫）細胞で見られるシグマ-1受容体発現のこのアップレギュレーションは、ERストレスに伴う細胞死シグナルを抑制することができる[87]。これと一致するように、シグマ-1受容体の過剰発現は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞においてPERKおよびATF6の活性化を減少させ、細胞生存率を増加させたが、シグマ-1受容体のノックダウンはIRE1のコンフォメーションを不安定化させ、タプシガルギン投与後の細胞生存率を減少させた[76, 84]。
驚くべきことではないが、選択的シグマ-1アゴニストSA4503を投与すると、光誘起損傷後の網膜におけるERストレスが緩和され、細胞死が減少した [89]。他のSSRIよりもシグマ-1受容体に強い親和性を示す強力なシグマ-1アゴニストである選択的5-HT再取り込み阻害薬（SSRI）フルボキサミンを用いて[90]、Omiらはまた、フルボキサミンがシグマ-1受容体の活性化を介してシグマ-1受容体の発現をアップレギュレートし、チュニカマイシン（タンパク質の折り畳みを阻害し、UPRを直接誘導する）に曝露されたNeuro2a細胞における細胞死を抑制することを示した[88]。シグマ-1の関与の特異性は、フルボキサミンの効果を遮断するシグマ-1アンタゴニストNE100（N,N-ジプロピル-2-[4-メトキシ-3-(2-フェニルエトキシ)フェニル]エチルアミンモノ塩酸塩）の添加により確認された[88]。
10.3.4 ミトコンドリアCa2+の取り込みと活性
シグマ-1受容体は、静止状態ではミトコンドリア関連膜（MAM）に位置し、ERシャペロンタンパク質BiPと結合しており、この条件下では不活性である。リガンド結合またはERストレスの様々な経路による活性化は、シグマ-1受容体をBiPから解離させ、複数の下流経路への参加を可能にする。
MAM内では、活性化されたシグマ-1受容体は、プロテアソーム分解から保護することによりIP3受容体を安定化させ[76]、イオンチャネルシャペロンタンパク質アンキリンB 220からの解離を促進することにより活性化させるようである[91]。これは、Ca2+活性化IP3産生を介してERからのCa2+誘導性Ca2+放出を促進し、その後、ミトコンドリアへのCa2+トラフィッキングを促進する。ミトコンドリアマトリックスへのCa2+の取り込みは、酸化的リン酸化の敏感な調節因子である。ミトコンドリアマトリックスへの Ca2+ のサブマイクロモルの増加は、グリセロールリン酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼを含む複数の酵素を直接活性化し、間接的に（脱リン酸化を介して）ピルビン酸デヒドロゲナーゼを活性化し、結果としてクレブスサイクルを介してフラックスを増加させ、酸化的リン酸化の速度の増加を促進している。このようにして、Ca2+は、細胞の残りの部分によって指示されたATP需要に応じてATP供給を “調整 “するために細胞間信号として機能する。
シグマ-1受容体とIP3受容体の相互作用は、ミトコンドリアのCa2+取り込みを促進し、最終的には細胞の生存を促進すると考えられている[76]。これと一致するように、塩田らはマウス海馬において、MAMに局在し、非局在型シグマ-1受容体と複合体を形成し、IP3受容体とは複合体を形成しないシグマ-1受容体の切断されたスプライス変異体（短縮型シグマ-1またはシグマ-1S）を同定した[92]。Neuro2a C3100細胞では、非切断型シグマ-1受容体の外因性過剰発現はATPまたはIP3誘導性のミトコンドリアCa2+取り込みを促進したが、シグマ-1Sの過剰発現は対照細胞と比較してミトコンドリアCa2+取り込みを減少させた[92]。チュニカマイシン誘発性小胞体ストレスの後、非切断型シグマ-1受容体の外因性過剰発現は、IP3受容体タンパク質を分解から保護し、ATP産生を促進し、細胞の生存を促進した[92]。対照的に、シグマ-1Sの過剰発現はIP3受容体の分解を促進し、ミトコンドリアのCa2+取り込みを減少させ、結果としてアポトーシスを増加させた[92]。これらの知見は、シグマ-1S が IP3 受容体を不安定化させ、シグマ-1-IP3 受容体相互作用の損失を通じて IP3 受容体主導のミトコンドリア Ca2+ 取り込みを減少させ、結果として ATP 産生の障害とアポトーシスの増加をもたらすことを示唆している[92]。特筆すべきは、シグマ-1受容体の変異がALSなどの神経変性疾患で発見されていることである[93, 94]。したがって、切断されたシグマ-1受容体がミトコンドリアの安定性に影響を与えるために、正常な受容体機能をどのように阻害するかをさらに評価することが重要である。
シグマ-1受容体が媒介する生体エネルギー恒常性の維持に関する実験的支持もある。この効果は間接的なものと思われるが、シグマ-1受容体の活性化は複数のモデルにおいて生体エネルギー機能を維持することが報告されており、神経保護的な役割を支持している。シグマアゴニストPPBPは、グルタミン酸に曝露されることで興奮性ストレスを受けたニューロンのミトコンドリア膜電位を安定化させるようである。この安定化は神経細胞死の減少と関連している [95]。別のアゴニストであるBHDP（N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシベンジル)-ピペラジン）は、虚血/再灌流の肝臓モデルにおいて「ミトコンドリア保護」効果を有するようである[96]。
10.3.5 神経炎症
中枢神経系における神経炎症の主要なメディエーターは、中枢神経系に存在するマクロファージ由来の細胞であるミクログリアである。複数のミクログリアの表現型が中枢神経系の障害に起因すると考えられているが、ミクログリアは一般的に末梢マクロファージと同様にM1および/またはM2応答に分類される[42]。M1ミクログリアは伝統的に親炎症性と考えられており、中枢神経系の損傷に関連する傾向があるが、M2ミクログリアは抗炎症性であり、神経細胞の修復および再生に関連している [42, 97]。シグマ-1受容体は、ミクログリアおよびニューロンで発現しており、ミクログリアの活性化を調節し、神経炎症を抑制する可能性がある。実際、多くの研究でシグマアゴニストがM1および/またはM2応答に影響を与えることが示されているが、今日までのほとんどの研究ではM1応答に焦点を当てている。例えば、Robsonらは、METHを神経毒性物質として投与すると、M2マーカーであるCD163を同時に増加させることなく、パンマクロファージマーカーであるクラスター分化68（CD68）およびイオン化カルシウム結合アダプター分子1（IBA-1）を有意に増加させることで代表されるように、マウスの線条体内のM1ミクログリア応答が活性化されることを実証した[98]。シグマリガンドSN79（6-アセチル-3-(4-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-1）で前処理すると、CD68およびIBA-1の増加が減衰し、METH誘発のM1ミクログリア活性化の防止を示した[98]。M1ミクログリアのこの減少に関連して、IL-6およびオンコスタチンMの減少が認められ、神経炎症からの保護を示した [98]。リポ多糖類（LPS）刺激マウス微小グリアBV2細胞において、シグマ-1アゴニストSKF83959（6-クロロ-2,3,4,5,5-テトラヒドロ-3-メチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-3-ベンザゼピン-7,8-ジオール）はM1微小グリアの活性化を防ぎ、腫瘍壊死因子α、IL-1β、誘導性NOSを含む炎症性サイトカインを減少させた[99]。シグマアゴニストであるDTG（1,3-di-(2-トリル)グアニジン）とアフォバゾールもまた、LPSだけでなく、ATP、三リン酸ウリジン、単球化学吸引性タンパク質-1などの他のミクログリア活性化因子に反応して、ミクログリアの活性化と遊走、炎症性サイトカインの放出を抑制することが示されている[100]。外傷性脳損傷の生体内試験モデルでは、シグマ-1アゴニストであるPRE084は、制御された皮質衝撃の後、病変体積の減少とマウスの行動の改善に関連して、IBA-1の発現を減少させることが示されている[101]。同様に、PRE084はALSのマウスモデルにおいても、IBA-1陽性ミクログリア細胞の数を減少させた[24]。
対照的に、運動ニューロン疾患を持つ動物を対象とした別の研究では、PRE084の投与により、M2マイクログリア応答に関連するパンマクロファージマーカーCD68とCD206に陽性の細胞数が増加した[26]。シグマリガンドはまた、初代ミクログリア培養におけるアミロイドβへの毒性曝露後と同様に、虚血中および少なくとも24時間後のミクログリア細胞の生存率を改善した[100] [102]。これらのデータは、シグマ受容体がミクログリアの反応性を修飾して、炎症反応（M1）を減衰させながら、修復性ミクログリアの表現型（M2）を強化する可能性を示唆している。神経変性および神経回復におけるミクログリアにおけるシグマ-1受容体の役割をよりよく理解するためには、両タイプのミクログリアをさらに研究する必要がある。
損傷により血液脳関門が破壊されると、末梢白血球の脳内へのダイエーペシスも神経炎症を悪化させる可能性がある。シグマ-1受容体はリンパ球に発現しており、これまでの研究では、シグマ-1リガンドが試験管内試験ではCD3リンパ球の増殖を抑制し、生体内試験ではLPSによって誘発されるサイトカインの放出を抑制することが示されている[103, 104]。最近、新規に合成された高親和性で選択的なシグマ-1 リガンドをマウスの自己免疫性脳炎モデル [105] で検討したところ、末梢性白血球の脳への浸潤を特徴とする病理組織学的変化が認められ、脱髄と軸索の喪失が認められた [106]。シグマ-1リガンドは脳と脊髄における単核球の蓄積と脱髄を抑制し、同時にB細胞サブセットと調節性T細胞の割合を増加させ、結果として実験的自己免疫性脳炎の臨床症状を全体的に減少させた[105]。したがって、シグマ-1受容体は末梢免疫細胞を制御し、特定の中枢神経系疾患の進行を遅らせる可能性がある。
10.3.6 反応性アストログリア症
反応性アストログリア症は、中枢神経系内のアストロサイトの「活性化」によって特徴づけられ、その結果、損傷領域へのアストロサイトの増殖および移動が起こり、場合によってはグリア瘢痕の形成が起こる。グリア瘢痕の形成は、過剰な炎症の結果としての更なる損傷から周囲の神経細胞組織を保護するためであると仮説されている。しかしながら、グリア瘢痕の形成はまた、修復を阻害し、それによって神経管の再生能力を阻害することもある[107]。シグマ受容体はアストロサイト[7]に存在し、蓄積されたデータは、シグマ-1受容体活性が中枢神経系の損傷後の修復を促進することを示唆している。例えば、実験的な脳卒中の後、アストロサイトではシグマ-1受容体の発現が30%増加しており、シグマ-1アゴニストによる治療は梗塞の大きさを減少させることなく感覚運動機能の回復を促進した[19]。このことから、著者らはシグマ-1受容体の回復促進作用が梗塞周囲のアストロサイトに関与していることを示唆した[19]。
パーキンソン病の動物モデルでは、シグマ-1受容体の分布はニューロンに加えてアストロサイトにも認められた。線条体では、シグマ-1免疫反応はアストロサイト（対ニューロン）で優勢であったが、黒質部では、シグマ-1免疫反応はドーパミン作動性ニューロン（対アストロサイト）で優勢であった[27]。シグマ-1アゴニストPRE084を5週間投与した後、シグマ-1受容体の分布がニューロンとアストロサイトの細胞体からプロセスへとシフトした [27]。これは機能的な運動回復と関連して起こった。その結果、シグマ-1 アゴニストはシグマ-1 受容体タンパク質の細胞内輸送を促進し、神経保護機構に関与する他のタンパク質パートナーのアストロサイトの遠位領域への潜在的な輸送を促進することで、アストロサイトの神経保護活性を増大させている可能性がある。
シグマリガンドはアストロサイト活性を高めるだけでなく、いくつかの研究でアストロサイト活性を低下させることも示されている。Ajmoらは、シグマアゴニストDTGが脳卒中の24時間後にアストロサイト活性を低下させることを示した[14]。Penasらはまた、選択的シグマ-1アゴニストPRE084が脊髄根剥離後のアストログリア症とERストレスを減少させたことを明らかにした[108]。PRE084は、前臨床ALSモデル[26]およびPDモデル[27]においても同様に神経保護を提供し、アストログリア症を減少させた。さらに、METHによる神経毒性の動物モデルでは、METHは損傷を受けた線条体のアストログリア症を増加させたが、これは新規のシグマリガンドによって緩和される可能性がある。
シグマリガンドがニューロンやミクログリアに加えてアストロサイトの機能を調節する能力を持つことから、これらのリガンドは治療効果を達成するために細胞型を超えて協調的な応答を促進できる可能性があることが示唆されている。健康と疾患における神経系におけるこれらの細胞タイプ間の相互作用を明らかにするための追加研究が必要とされている。
10.4 シグマ-1受容体を介した神経回復のメカニズム
シグマ-1受容体を標的とした神経変性過程の緩和に加えて、蓄積されたエビデンスから、シグマ-1アゴニストが中枢神経系の損傷後の神経修復過程を刺激する可能性があることが明らかになってきた。これは、疾患により損傷を受けた既存の細胞の構造的および／または機能的完全性を改善するか、または修復をサポートするために損傷部位への新しい細胞の取り込みを刺激することによって達成することができる。例えば、マウス6-OHDA病変モデルのパーキンソン病では、病変誘導後5週間、シグマ-1アゴニストPRE084を投与することで、通常病変に関連している組織学的および機能的欠損から動物を救うことができる[27]。シグマ-1受容体ノックアウトマウスでは、PRE084では同様の救済効果が得られなかったことから、神経回復効果におけるシグマ-1受容体の関与が確認されている[27]。シグマリガンドが標的とすることができる特定の神経回復作用機序は、まだ研究が始まったばかりであり、これまでに確認されたものを以下に要約する。
10.4.1 成長因子の発現または活性の増加
神経トロフィンと成長因子は、神経系の発達、維持、可塑性に不可欠な役割を果たしている[111]。複数のニューロトロフィンおよび成長因子の異常なレベルは、神経変性疾患を含む中枢神経系の障害に関与していることが示唆されている [112]。これらのタンパク質は、将来の治療法のターゲットとしても提案されている [113]。
グリア由来神経栄養因子（GDNF）は、中枢神経系障害後のニューロンを救済する能力があることが長い間知られてきた [114, 115]。現在では、シグマ-1受容体の活性化がこれらのGDNF依存性の修復機構を刺激する可能性があることを示す証拠が収束してきている。脊髄根剥離モデルでは、運動ニューロンの軸索切断後にシグマ-1アゴニストPRE084を毎日投与すると、術後21日目に運動ニューロンの生存率が上昇した[108]。この回復は、術後3日目の腹側角のアストロサイトにおけるGDNF発現の早期増加を伴っていた[108]。上述のパーキンソン病のマウスモデルにおけるPRE084の亜慢性治療に関連した行動および組織学への回復効果は、線条体GDNFおよびBDNFのアップレギュレーションを伴っていた;GDNFは黒質においてさらにアップレギュレーションされた[27]。リン酸化されたERK1/2とプロテインキナーゼBもこれらの条件下で増加したことから、これらの栄養因子に関連する下流のシグナル伝達経路がPRE084によって活性化され、回復を促進したことが示唆されている[27]。
さらに、ALSのマウスモデルでは、症状発症時にPRE084を短期間に投与すると、患部である脊髄の腹側角で神経細胞のBDNF免疫反応が増加し、特に非神経細胞でもBDNF免疫反応が増加した[26]。BDNF のアップレギュレーションが薬理学的拮抗または遺伝子操作（ノックダウンまたはノックアウト）を介してシグマ-1 受容体を介して媒介されていることを確認することは、ALS モデルではまだ行われておらず、今後の重要な研究となる。
In vitro での知見は、BDNF の調節におけるシグマ-1 受容体活性の役割をさらに支持するものである。BDNF と GDNF の熱誘発性凝集は、精製されたシグマ-1 ポリペプチドによってブロックされた [116]。さらに、シグマ-1 アゴニスト SA4503 は SH-SY5Y（ヒト神経芽腫）および B104（ラット神経芽腫）細胞からの成熟 BDNF の分泌を刺激したが、これはシグマ-1 アンタゴニスト NE100 で防ぐことができた [114]。B104 細胞におけるシグマ-1 受容体のノックダウンはまた、成熟 BDNF の分泌能力を低下させ、BDNF の処理と放出の調節におけるシグマ-1 受容体の潜在的な役割をさらに明確にした [116]。
神経変性モデルでは研究されていないが、シグマ-1 アゴニストは培養細胞における神経成長因子（NGF）誘導性神経突起の成長を刺激し [117-121]、シグマ-1 受容体を過剰発現した PC12（ラット褐色細胞腫）細胞における上皮成長因子（EGF）誘導性神経発生を増強することも報告されている [122]。さらに、PRE084によるシグマ-1活性化は、トロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）シグナリングを介して小脳顆粒細胞の神経突起の伸長を促進した[123]。これらの観察から、シグマ-1受容体の活性化は、中枢神経系の損傷や疾患からの回復を支援するために、様々な神経栄養因子の活性を刺激する可能性があることが示唆された。
10.4.2 神経細胞の形態変化
多くの神経変性疾患では、神経細胞の形態異常が観察される。特に樹状突起および軸索の欠損は、中枢神経系内の神経細胞の連結性の完全性を損なうと予想されている [124]。したがって、シグマ-1受容体は成長円錐体[125]のようなニューロン内の重要な場所に存在し、アゴニストは上述のように神経栄養シグナル伝達経路との相互作用を通じてこれらの場所からのニューロンの成長を促進することができることは注目すべきことである。追加の研究では、シグマ-1受容体発現の低下が試験管内試験系で樹状突起のアーボレーションおよび軸索伸長に悪影響を与えうることが報告されている。
海馬ニューロンでは、シグマ-1受容体のノックダウンは樹状突起のアーボライゼーションを減少させ、樹状突起棘の形成と成熟を減少させ、機能的なシナプスのタンパク質マーカーを減少させた[126]。シグマ-1受容体ノックダウンニューロンでは、ラフト画分中のGTP（グアノシン三リン酸）結合Rac1（ras関連C3ボツリヌス毒素基質1）および無傷のTIAM1（T細胞リンパ腫浸潤・転移誘導タンパク質1）の活性型も減少しており[126]、このシグナル伝達経路が樹状突起の樹状突起形成の減少に寄与していることを示唆している。シグマ-1受容体ノックダウンニューロンにおいて、構成的に活性なRacまたはカスパーゼ-3耐性のTIAM1構築物が棘形成を回復させる能力は、このような役割を支持するものであった[126]。さらに、フリーラジカル捕捉剤（N-アセチルシステイン)スーパーオキシドジスムターゼ活性化剤（Tempol)またはNOS阻害剤（ニトロ-L-アルギニン）は、シグマ-1受容体ノックダウンニューロンにおける棘形成を回復させることができた[126]。これらのデータは、シグマ-1受容体の欠損が、Rac1-GTP経路に関与するフリーラジカル感受性メカニズムを介して、樹状突起の棘形成とアーボレーションを損なうことを示唆している[126]。
別の研究では、シグマ-1受容体の枯渇または切除が軸索形態をも損なうことが示された。シグマ-1受容体ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して大脳皮質のアクチンニューロフィラメント免疫染色で測定した軸索の密度が低いことが示された[127]。さらに、シグマ-1受容体を試験管内試験でノックダウンまたは生体内試験でノックアウトすることにより、シグマ-1受容体が枯渇した場合には、P35の分解速度が遅くなることが観察された[127]。P35はサイクリン依存性キナーゼ5（cdk5）の主要な活性化因子であり、微小管およびアクチンニューロフィラメントの細胞骨格ダイナミクスに重要な役割を果たしている[128]。対照的に、CHO細胞におけるシグマ-1受容体の過剰発現は、p35のより速い分解速度をもたらした[127]。直接的な物理的相互作用は検出されなかったので、p35に対するシグマ-1受容体の影響は間接的な相互作用が関与しているようである[127]。特筆すべきは、ミリスチン酸がアゴニストとしてシグマ-1受容体に結合し、24時間以内にアクチンニューロフィラメントタンパク質のリン酸化とp35のミリストイル化を増加させることが示されたことである。このようにp35の修飾はタンパク質分解に対する感受性を増加させる[129]。これらのデータは、ミリスチン酸による刺激に反応してシグマ-1受容体がp35ターンオーバーを調節することで軸索伸長に影響を与えうることを示唆している。
これらのデータは、シグマ-1受容体の発現を回復させたり、その機能を刺激したりする治療的介入が、疾患に起因する、あるいは疾患に関連する神経細胞の構造や形態の変化を逆転させることを示唆している。この点において、シグマ-1アゴニストPRE084の投与により、HDの細胞モデルにおけるシグマ-1受容体発現の欠損が回復し、多数の神経変性マーカーの減少を伴ったことは注目に値する（Hyrskyluoto er al)。 神経変性疾患モデルと治療、特に生体内試験条件下でのシグマ-1受容体と形態学的変化との関係を特徴づけるための今後の研究は価値あるものとなるであろう。
10.4.3 損傷部位への新しい細胞のリクルート
神経系の損傷は、ニューロンの喪失と損傷部位へのグリア細胞の移動によって特徴づけられる。中枢神経系の損傷に応答して、シグマ-1アゴニストは修復に関連するミクログリアおよびアストロサイト活性を増強することが報告されている（それぞれ10.3.5節および10.3.6節参照）。神経変性の文脈ではまだ研究されていないが、シグマ-1アゴニストが神経新生を促進することを示すいくつかの証拠がうつ病モデルから得られている。例えば、選択的シグマ-1アゴニストSA4503は、ストレスを感じないラットでの亜慢性治療後に神経新生を促進した[130]。嗅球摘出マウスを含む別のうつ病動物モデルでは、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）などのシグマ-1活性化合物が同様に神経新生を亢進させた [132] が、この効果はシグマ-1拮抗薬NE-100の投与によって阻害された。一方、シグマ-1受容体をノックアウトしたマウスでは、成体マウスの海馬歯状回の神経細胞の成長と新生神経細胞の生存が抑制された[133]。最後に、移植手術のために検討されている幹細胞[134]はシグマ受容体に富む[135]。
10.5 シグマ-1受容体が神経変性・神経保護のシグナル増幅に果たす役割
シグマリガンドは、前臨床試験において神経変性の多くの病態に対する保護効果を示し、神経変性疾患の様々な動物モデルにおいて神経保護剤として大きな成功を収めている。しかし、食品医薬品局（FDA）は、ヒトでの使用を目的とした選択的シグマリガンドをまだ承認していない。選択的シグマリガンドを神経変性疾患の治療薬として試験した単一の臨床試験では、選択的シグマ-1アゴニストSA4503は、虚血性脳卒中後にプラセボ対照群と比較して、治療群において有意な機能回復を誘導することができなかった[136]。しかし、中等度および重度の脳卒中患者を対象としたポストホック解析では、SA5403投与群ではプラセボ群と比較して、SA5403投与群で有意に高い脳卒中スケールの改善が認められた（それぞれP=0.034,P=0.038）[136]。患者特性を最適化して潜在的なレスポンダー集団を特定し、治療開始の適切な時期と治療期間を決定し、シグマ-1受容体治療と他の既存の従来の薬理学的治療や非薬理学的治療との相互作用の可能性を評価するためには、さらなる臨床試験が必要であろう。
現在販売されている向精神薬の多くがシグマ-1受容体に有意な親和性を有することは注目に値する。これらの薬剤の治療効果がヒトにおけるシグマ-1受容体活性によって媒介されているかどうかは不明である。前臨床研究では、フルボキサミン、DHEA-硫酸塩（DHEAS）およびドネペジルのような化合物は、選択的シグマ-1アンタゴニストで効果が減衰したため、シグマ-1受容体の活性化を介して神経保護効果の一部を誘発することが示されている[13, 28, 137]。以下に、シグマ-1受容体の機能または発現の変化だけでは、疾患を引き起こしたり、神経変性を緩和したりするには不十分である可能性が高いという仮説を提示する。むしろ、シグマ-1受容体の機能不全は疾患の進行を悪化させる可能性が高く、一方で、刺激は既存の神経保護および／または回復の機能メカニズムを増幅させ、疾患の進行を遅らせる可能性がある。
10.5.1 シグマ-1の異常発現・構造と神経変性疾患の病態
最近の研究では、シグマ-1受容体の発現低下が神経変性疾患の病態に関与している可能性があることが示されている。例えば、三科らは、[11C]SA4530を用いたポジトロン断層撮影（PET）を用いて、初期アルツハイマー病患者の前頭葉、側頭葉、後頭葉、小脳、視床におけるシグマ-1受容体の密度の低下を実証した[138]。その後のパーキンソン病患者を対象とした研究では、PETリガンド[11C]SA4503のシグマ-1受容体への結合能は、前頭骨の影響を受けた側と受けていない側とでは、影響を受けた側の方が有意に低かったことが示された[139]。しかし、結合電位に関しては、患者と対照との間に有意な差はなかった[139]。このことは、シグマ-1受容体タンパク質発現の機能不全は、疾患の進行を開始するのではなく、むしろ増強するというモデルを支持するものである。
さらに、ALSではシグマ-1受容体遺伝子の変異が報告されており[93, 94]、シグマ-1受容体は細胞内タンパク質集合体として細胞内に蓄積されており、これには転写活性化応答DNAプロテイン43プロテイン障害、タウ症、α-シヌクレイン障害、ポリグルタミン病、核内包体病などの様々な神経変性疾患が含まれる[82, 140]。シグマ-1受容体はシャペロンおよび調節的役割を有するので[76,84,141]、この蓄積は、様々な疾患の経過中に介在物をクリアするために失敗した適応応答を反映している可能性がある。しかしながら、これらのシグマ-1受容体の蓄積が、未形成／非機能性または機能性シグマ-1受容体の蓄積を表しているかどうかは、依然として決定されていない。この蓄積はまた、細胞内に存在する可溶性シグマ-1受容体の数を制限することにより、疾患の進行に寄与する可能性があり、その結果、小胞体ストレスおよびそれに続くアポトーシスを増強する可能性がある。このことは、シグマ-1受容体の機能障害は、神経変性が始まってからではなく、臨床症状が現れる前の病理学的過程での後遺症であることを示唆している。したがって、機能的に残っているシグマ-1受容体をシグマ-1アゴニストで標的化することは、疾患の進行を遅らせる可能性がある（第10.5.2節参照）。
細胞研究および動物研究におけるシグマ-1受容体のノックダウンおよびノックアウト研究からの証拠は、シグマ-1受容体のこの仮説された寄与的役割をさらに支持する。CHO細胞では、シグマ-1受容体のノックダウンはIRE1のコンフォメーションを不安定化させ、ERストレス因子タプシガルギン投与後の細胞生存率を低下させた[84]。対照的に、ビヒクル条件下（タプシガルギン非存在下）では、シグマ-1のノックダウンはIRE1の安定性またはアポトーシスに影響を及ぼさなかった[84]。動物実験において、Langaらは、ホモ接合変異マウス（マウスシグマ-1受容体遺伝子、mSR1-/-）は、野生型の同等体と比較して、表在性の表現型を無視して生存可能であり、繁殖可能であることを実証した[142]。Mavlyutovらは、シグマ-1受容体をノックアウトした場合、ロータロッド試験でわずかな運動異常が認められたが、それ自体はALSの表現型や体重減少の増加をもたらさなかったことを明らかにした[143]。一方、SOD1-G93AマウスのALSモデルでシグマ-1受容体をノックアウトすると、体重減少が悪化し、水泳能力が早期に低下し、最終的には寿命が減少した [25]。
シグマ-1受容体の機能不全または異常発現の劇症的な結果は、主にストレス下で発現するという仮説を支持するものであるが、シグマ-1ノックアウトマウスでは網膜の発育も正常であり、有意な欠損（例えば、RGC欠損の増加および眼圧の上昇）が観察されたのは加齢に伴ってのみであった [144, 145]。最近の研究では、シグマ-1受容体ノックアウトマウスでは、緑内障と同様のアポトーシス反応を誘発するモデル系である視神経破砕後のRGC死が野生型に比べて促進されることが示された[144]。ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病のシグマ-1受容体ノックアウトマウスでも、より広範な特性評価が行われている。眼破砕モデルと同様に、STZ治療はシグマ-1受容体ノックアウトマウスの網膜損傷を加速させた;糖尿病性シグマ-1ノックアウトマウスは非糖尿病性野生型マウスと比較してRGCが少なく、カスパーゼ-3陽性細胞が多かったが、シグマ-1ノックアウト単独では効果はなかった[145]。さらに、試験した他のグループ（非糖尿病性ノックアウト、非糖尿病性野生型、糖尿病性野生型）と比較して、糖尿病性シグマ-1受容体ノックアウトマウスは、眼圧の上昇と、暗順応状態の薄暗い刺激で観察可能な最も感度の高い網膜電図応答であり、RGCの健康状態を反映しているスコトピック閾値応答の欠損を示した[145]。
10.5.2 既存の神経保護メカニズムの細胞内増幅器としてのシグマ-1の活性化
SuとHayashiは、シグマ-1受容体がシグナル伝達の細胞内増幅器として作用することを提唱し、シグマ-1受容体の生化学的作用は本質的に変調的なものであり、これらの受容体の機能的意味合いは、他の生物学的システムが最初に活性化されたときにのみ発現すると記述した[146]。これと一致するように、選択的シグマ-1アゴニスト(+)-ペンタゾシンは、ERストレス下ではシグマ-1受容体とIP3受容体との関連を延長したが、通常の条件下では効果はなかった[76]。同様に、シグマ-1アゴニストは、それ自体の効果はなくても、ブラジキニンによって誘発された細胞質遊離Ca+2濃度の変化を増強した[147]。さらに、Monnetらは、麻酔ラットにおいて、(+)-ペンタゾシンはそれ自体では検出可能な効果を示さなかったが、NMDAを介したグルタミン酸刺激を増強することを示した[148, 149]。
神経変性疾患との関連では、10.5.1 節で述べたように、様々な疾患において細胞内シグマ-1 蛋白質の異常凝集体が報告されている。ALS に特異的には、ALS 患者や SOD1-G93A マウスの腰部α運動ニューロン、P56S-VABP（vesicle-associated membrane protein-associated protein B）変異を持つ ALS-8 患者の培養線維芽細胞、P56S-VABP 変異を導入した NSC34（マウス運動ニューロン様ハイブリット）細胞にシグマ-1 受容体の集積が認められている[140]。これらの蓄積は、P56S-VABP変異を有する線維芽細胞およびNSC34細胞においてVAPBと共局在していた [140]。VABPは別のERタンパク質であり、P56S点突然変異はペプチドの重度のミスフォールディングを引き起こし、細胞質封入体の形成と家族性ALSを引き起こす[140]。重要なことに、P56S-VABP NSC34細胞におけるPRE084によるシグマ-1受容体の活性化は、野生型タンパク質の正常レベルに影響を与えることなく、変異型VAPBの凝集を改善し、可溶性変異型VAPBの分解を増加させた[140]。これらの結果は、シグマ-1受容体をアゴニストで標的化することで、タンパク質の凝集を改善し、生得的なシャペロン活性を高めることで疾患の進行を抑制できることを示唆している。
シグマ-1受容体の神経回復能に関連して、PC12細胞において、(+)-ペンタゾシン、イミプラミン、フルボキサミン、ドネペジルを含む数種類のシグマ-1アゴニストは、単独では効果を示さなかったが、NGF誘発性の神経突起の伸長を増強した [117-120]。シグマ-1アンタゴニストNE-100の併用投与はこの効果を遮断し、シグマ-1受容体の特異性を確認した[117-120]。さらに、シグマ-1 受容体の過剰発現は NGF 誘導性神経突起の発芽を促進し、シグマ-1 受容体に対するアンチセンスデオキシオリゴヌクレオチドは NGF 誘導性神経突起の発芽を減衰させた [120]。
10.5.3 マルチターゲット治療アプローチにおけるシグマ-1リガンドの使用法の提案
シグマ-1受容体の疾患および治療における本質的な調節的役割のために、シグマ-1受容体の活性化は単独の治療法としては、観察可能な臨床的転帰を引き出すのに十分ではないように思われる。上述の主に選択的なシグマ-1化合物を用いた前臨床試験の大量の証拠は、シグマ-1受容体が中枢神経系疾患の治療応用のための実行可能な標的であることを示している。しかしながら、神経変性疾患の複雑で多次元的な性質に対処するためには、複数の治療法によるアプローチが最も有益であろう。シグマ-1リガンドは、シグマ-1受容体の活性化を介して神経変性に関与する複数のメカニズムや神経細胞型に影響を与えることができるため、補助的な治療法として期待されている。上述したように、現在、ヒトでの使用が承認されている選択的シグマ-1化合物はないが、現在入手可能な多くの向精神薬はシグマ-1受容体と相互作用している。石川らは、[11C]SA4503を用いたPETを用いて、SSRIの中でもシグマ-1受容体に対する親和性が最も高いフルボキサミンが、治療用量で生きたヒトの脳内のシグマ-1受容体に結合することを示した[150]。追跡研究では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬ドネペジルも治療用量でシグマ-1受容体に結合することが示された[151]。最近、アミロイドβ（25-35）誘発性記憶障害のマウスモデルにおいて、Mauriceは、シグマ-1アゴニストPRE084による保護がドネペジルとの相乗効果を示すことを示した[152]。したがって、選択的であるか否かにかかわらず、シグマ-1受容体活性薬の再利用または開発は、神経変性疾患を治療するための実行可能な治療アプローチとして、さらなる研究が必要である。さらに、選択的シグマ-1リガンドを補助的（対単独）治療として使用することは、臨床試験においてより実りあるものとなり、神経保護作用の増幅剤としてのシグマ-1受容体の潜在的な治療的意義を検証するのに役立つかもしれない。
10.6 結論
シグマ-1受容体は、複数のシグナル伝達経路に幅広く作用することから、神経変性疾患の複雑な病態に対処するための有望なターゲットであると考えられている。しかしながら、シグマ-1受容体の活性化は、細胞内増幅因子としての役割を果たしていることから、他の薬理学的介入と組み合わせたマルチターゲット治療アプローチが最も効果的であると考えられる。シグマ-1受容体によって制御されるシグナル伝達カスケードをさらに理解することは、神経変性の進行を遅らせたり、既存の病態を逆転させたりするための新規治療法の開発に役立つであろう。