Sharp reductions in COVID-19 case fatalities and excess deaths in Peru in close time conjunction, state-by-state, with ivermectin treatments
投稿：2021年01月21日 最終更新：2021年01月27日
papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3765018
Juan J. Chamie-Quintero,a Jennifer A. Hibberd,b David E Scheimc
図1：図示的な概要
- A）全死因死亡者数の増加、
- B）COVID-19症例死亡者数の増加、
- C）パンデミックのパンデミック初期に大量のイベルメクチン(IVM)治療を実施したペルーの8州（青）と、その4ヵ月後にイベルメクチン治療を実施したリマ（赤）の症例発生率データ。
- D）国家的オペレーション「MOT」により短期間にイベルメクチン大量投与を実施した9州の過剰死亡者数（出典は結果欄参照）。MOT開始日、▲死亡ピーク日、■死亡ピーク日+30日。ジュニン（黄色）はMOT開始13日前の7月22日から保健所にイベルメクチンを配布。これら 9 州の人口加重平均死亡数は、MOT 開始の 1 日後から 11 日後に減少し、+30 日後には-74%と急減した（純銀を除く）。y値はすべて7日移動平均で、年齢は60歳以上
概要
2020年5月8日、ペルー保健省はCOVID-19の治療薬としてイベルメクチン(IVM)を承認した。ノーベル賞を受賞した医薬品であるイベルメクチンは、1987年以来、世界中で37億回の投与が安全に行われている。COVID-19を対象とした11の臨床試験（うち3つは無作為化対照群）において、死亡率と重症度を統計学的に有意に低下させている。イベルメクチンの生物学的メカニズムは、ワクチンで生成された抗ウイルス抗体と同じであり、SARS-CoV-2ウイルススパイクタンパク質に結合し、ウイルスの宿主細胞への付着を阻害する。
COVID-19治療のためのイベルメクチンの大量配布は、ペルーの25州（DEPARTMENTOS）において、地域の自治権の下、異なる時間帯に、入院と外来で実施された。これらの治療は24州でパンデミックの第一波の初期に実施され、場合によっては5月8日の国家承認の数週間前から始まっていたが、リマでは4ヵ月遅れていた。分析は、全死因死亡とCOVID-19症例死亡のペルーの公衆衛生データを用いて行われ、60歳以上を対象に独立して追跡された。これらの毎日の数値は、州別に検索され、分析された。検査方法のばらつきやその他の交絡因子のため、症例発生率データは解析されていない。デンマークからイタリア、ギリシャ、ヨーロッパのデンマーク、イタリア、ギリシャ、アメリカの南北にまたがる総人口3,300万人に相当するペルーの25州で、4月から 2020年8月までの異なる期間に開始されたイベルメクチン治療(IVM)治療に関連する臨床データは、分析のための豊富な情報源となった。
早期イベルメクチン治療を行っている24州（とリマ）では、死亡ピーク日から30日目以降に過剰死亡が59%（25%)45日目以降に75%（25%）減少している。症例死亡率も同様にリマを除くすべての州で急激に低下したが、Googleで追跡したコミュニティの移動性の6つの指標は同じ期間に上昇した。国のプログラムであるMega-Operación Tayta（MOT）によって短期間にイベルメクチンを大量に配布している9つの州では、+30日後の過剰死亡は人口加重平均で74%減少し、それぞれの減少はMOT（Mega-Operación Tayta)開始後11日以内に始まった。死亡率低下の原因となる外来要因は除外された。このように、イベルメクチン治療後のCOVID-19死亡率の急激な低下はペルーの各州で起きており、特にイベルメクチン治療と並行してイベルメクチン治療を行った9つの州では、MOTを実施した9つの州で急激な低下が見られた。高用量でも安全性が確立されているイベルメクチンは、予防接種によるパンデミック対策を補完する暫定的な対策として、即時に大規模な国内展開を行うための有力な選択肢である。
背景
ペルーで最初に確認されたCOVID-19の症例は 2020年2月26日にヨーロッパから飛来したパイロットであった1。
この5月8日のイベルメクチン治療（IVM）治療の国家承認は、ペルーの各行政部門で独自に実施された。ペルーは24の州に分かれており、そのうちの1つが首都リマと独立したカラオ県です7 。これらの25州では、COVID-19の入院治療と外来治療の両方において、公的・私的なルートを通じて、自律的にイベルメクチンの大量配布が行われてた。これら、25のペルーの各州では 2020年4月から8月までの間に、異なる時期にイベルメクチン治療が開始されたが、中には5月8日の国家承認の数週間前から開始していた州もあった。これらの25州は、ジャングルから砂漠、山間部までの地形を持ち、米国のフロリダからミネソタ、ニューヨーク、あるいは欧州のデンマークからイタリア、ギリシャまでの面積に相当し、総人口は3,300万人となっている。この州ごとの臨床データは、過剰死亡とCOVID-19の症例死亡率を独立して追跡したもので、データ分析に大いに役立った。
以下に詳述したように、またIの9つの個別の州については、ペルーの著名人によるCOVID-19のイベルメクチン治療の成功例の報告がよく知られていることから、イベルメクチン治療への国民のコンプライアンスが達成された。その結果、リマを除くペルーの各州（25州中24州）では、パンデミックの症例・死亡者が急増する前、あるいは急増期間が2020年4月から8月までの間に各州によって異なるため、その数週間以内にイベルメクチン治療が広く実施された。しかし、首都リマ地域では、薬局に対する警察の襲撃など、イベルメクチン治療(IVM)の配布に関する制限的な措置により、COVID-19の大量イベルメクチン治療(IVM)治療が4月のパンデミックの最初の急増から4カ月遅れて実施された。そして8月には、リマ州（全年齢）で10,386人のCOVID-19症例死亡者が記録され、総人口1,000人あたり1.0人となった後、同州でもイベルメクチン治療が開始された。
分析は、ペルー政府が独自に集計した死亡者総数とCOVID-19州の死亡者数のデータを用いて行われた。この分析は、COVID-19の大発生、イベルメクチンの分布、人口密度、ペルー全土を代表するジャングル、海岸、山岳地帯のリマを含む9つの州のデータを調べることから始めた。図1A-Bに示され、付録Iに詳述されているように、これらの8つの州では、パンデミックの最初の波の早い時期にイベルメクチン治療を行った州では、死亡率の急激な減少が同様に早い時期に始まったが、イベルメクチン治療が4ヵ月遅れたリマではそうではなかった。
その後、表1と表2にまとめられているように、ペルーの25州すべてに分析を拡大し、同じような急激な死亡率の減少が現れたかどうかを判断した。最後の分析段階では、イベルメクチン分布の特定の日付を特定し、死亡率の下降勾配が始まった日付と比較することができる特定の州を特定した。9つの州では、国のプログラムであるMega-Operación Tayta（MOT）を通じて、短期間に大量のイベルメクチン散布と治療が行われており、このような時間的連関分析が可能であった。
5月8日にペルーでCOVID-19のイベルメクチン治療が承認された時点では、そのような治療法の臨床試験の結果はほとんど出ていなかった。ペルーでのCOVID-19に対するイベルメクチン治療が承認された5月8日当時、そのような治療法の臨床試験結果はほとんど出ておらず、SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの生理的組織濃度が1,000倍であることを示した試験管内試験8の臨床的妥当性は広く疑問視されていた9-11。しかし、その後、COVID-19に対するイベルメクチン治療の臨床試験結果が出てくるにつれ、最終的にはChaccour自身によるものも含めて12,COVID-19治療へのイベルメクチンの応用に大きな関心が寄せられるようになった。イベルメクチンの発見で2015年ノーベル賞を受賞した大村智氏は 2020年9月13日と10月14日に、COVID-19に対するイベルメクチンの有効性を示す臨床・疫学的データを発表し、12月に開催されるイベルメクチンの利用に関するビデオ会議で紹介の挨拶を行った15。
ペルーで5月8日に承認されて以来、COVID-19に対するイベルメクチンの11の臨床試験12,16-25が実施され、そのうち3つは無作為化対照試験17,19,20で、死亡率と重症度の大幅な低下が示されている。17-19 イベルメクチン予防のための無作為化比較試験では、COVID-19症例の203人の家庭内接触者にイベルメクチンを投与した場合、COVID-19症例の発生率は対照群の8分の1（7.4%対58.4%)重症症例の発生率は対照群の14分の1（0.5%対6.9%）であった26。
7つの分子モデリング研究27-33で示されたCOVID-19のイベルメクチン臨床効果の生物学的メカニズムは、現在展開中または開発中のワクチンで生成された抗ウイルス抗体の生物学的メカニズムと同じである34。イベルメクチンのこのような特異的な活性を検討する上で興味深いのは、COVID-19患者の赤血球から試験管内試験で36,臨床的に37,およびその生化学的結合特性から確立されているように、SARS-CoV-2がヘマグルチニン化ウイルスであることである35,38。SARS-CoV-2による細胞表面のシアル酸糖タンパク質への付着を介した赤血球、血小板およびその他の血球とのクランピングは、COVID-19でしばしば発症する血管閉塞の初期の引き金となる可能性があり、その病的疾患の鍵を握っていると考えられている。SARS-CoV-2のウイルススパイク蛋白質へのイベルメクチンの特異的なタイプの結合は、特定のスパイク蛋白質配列との正確な一致を必要とせずに、このような血球凝集をブロックする可能性があり、イベルメクチンの有効性はウイルス変異株に対して保存されている35。
ペルーにおけるCOVID-19のイベルメクチンの配布と展開（2020年4月～10月） ペルー保健省（Victor Zamora）がCOVID-19のイベルメクチン治療を承認した5月8日の政令に続き、新保健省大臣（Pilar Mazzetti）は、承認の一時停止を求める多くの要請を受けていたにもかかわらず 2020年9月8日にこれを批准した39。イベルメクチンの治療は入院患者と外来患者の両方を対象に行われ、軽症の場合は1日200μg/kgを1日投与し、重症の場合は2日目に投与を繰り返すのが一般的であった2。
イベルメクチンの全国的な配布には3つの主要な要素があった。入院患者の治療における本剤の使用、地域の保健所や民間団体を通じた薬剤配布、そして医療専門家グループがCOVID-19陽性患者を一軒一軒治療するOperación Taytaと呼ばれる配布キャンペーンであった43 。2020年7月末、Operación Taytaは拡張され、Mega-Operación Tayta（MOT）と改称された。その目的は、COVID-19の患者を発見し、患者とその家族をイベルメクチンで治療し、15日間の隔離を促すために食料を与えることである44 。
この準備期間中、MOTによるイベルメクチンの配布は行われなかったが、処方箋がなくてもペルー中どこでも自由に入手でき、脆弱な人々は自らの意思でイベルメクチンを服用することができるようになっていた。1週間後、MOTのフィールドワーカーは、COVID-19が陽性であっても、症状があってもなくても、リスクがあると判断された人全員にイベルメクチンの配布を開始した45 。7月末から 2020年8月末まで、MOTはカジャマルカ州、ジュニン州、パスコ州、モケグア州、フアンコ州、フアンカベリカ州、プーノ州、タクナ州、アヤクーチョ州、クスコ州の10州を対象としていた。
ペルーでイベルメクチンを配布するための最大の個別プログラムはOperación TaytaとMOTであったが、1の9つの州について詳細に記載されているように 2020年4月と5月に局所的なイベルメクチンの配布が開始された。これらの初期のイベルメクチンの配布は、主にボランティアのルートを通じたものであり、この薬を手に入れるための個々の患者の主導によるものであった。ロレートでは、ボランティア団体が主導する最も大規模な介入が行われており、他にもウカヤリ、ピウラ、クスコなどで自発的な介入が行われていた。ピウラ、ラ・リベルタッド、トゥンベス、アレキパなどの地方自治体は、6月と7月に他のキャンペーンを開始した。しかし、付録1に記載されている理由により（事例9：リマ)6月から7月にかけて、他のキャンペーンを開始した。
COVID-19の死亡者数はその3ヶ月前の2020年5月にピークレベルに達していたにもかかわらず、8月のMOT配布に先立ち、リマではイベルメクチンのトークン配布のみが達成された。
COVID-19のイベルメクチンによる治療の成功についてのいくつかの個人的な証言は、マスコミやソーシャルメディアで広く取り上げられた46,47。5月16日には、警察官のDarvin Condezo氏がイベルメクチン治療後にCOVID-19から回復した自身の様子を描いたビデオが広く共有された50-55。
5月17日以降の放送では、医師でありラジオやテレビの司会者でもあるアルマンド・マッセ氏が、COVID-19のイベルメクチン治療を繰り返し宣伝していた57-59 。これらの報道をきっかけにCOVID-19のイベルメクチン治療に対する関心が高まり、ペルーの薬局ではイベルメクチン治療が不足していた60 。ペルー国民のCOVID-19のイベルメクチン治療に対する関心の高さは、ペルーの9つの州でのCOVID-19のイベルメクチン治療に対するコンプライアンスの高さにつながっていた。
方法
ペルーのCentro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades（国立疫学・予防・疾病管理センター）とInstituto Nacional de Salud（国立衛生研究所）が毎日まとめた3つの健康追跡数値が分析に使用された。これらは次のようなものであった。
A) すべての自然死（暴力死を除く)以下「全死因死」という。
B）COVID-19症例死亡率、C）COVID-19症例発生率。これらの数値は、本セクションの最後にある以下に詳述されている公開された情報源63から得られたものであり、本分析でのみ使用されているように、60歳以上のサブグループについては、これらの機関によって個別に追跡されている。
COVID-19死亡率は、全死因死亡とCOVID-19症例死亡のこれらの独立した指標を用いて追跡された。過剰な全死因死亡数は、州ごとの合計から 2020年1月から 2月までのベースラインの平均値を差し引くことによって算出された。2017年1月から 2020年2月までのペルーの月別死亡者数の変動が小さいことを考えると、この単純な正規化手順は妥当であった。この期間中、月別の全死因死亡数は平均値5.2%、標準偏差3.8%で変動していた（表S7）。しかし 2020年5月以降のペルーの総死亡者数は、パンデミックの影響を反映して 2020年1月～2月の基準値の2倍以上の変動があった（図S11）。
これら、25州のそれぞれについて、パンデミックによる死亡者数の第1波の上昇で7日移動平均値が最大値に達した2020年3月1日以降を死亡ピーク日（全死因死亡）として算出した。続いて、過剰死亡者数を、死亡ピーク日、およびその後30日と45日の時点で算出した。同様に、症例死亡者数のピーク日を7日移動平均を用いて算出し、症例死亡者数をピーク日、30日後と45日後に算出した。前述のとおり、分析は 3 段階で行われた。1）リマを含むAppendix Iの9州については、前述の選択基準に従って、2）ペルーの全25州については、死亡過剰数とCOVID-19症例死亡数の詳細と要約統計、3）MOTの9州については、イベルメクチン治療の実施日とその後の死亡過剰数の急激な減少日の時系列分析。
症例発生統計は、付録1の州別表に示されているが、全国的な対象者のプールでは一般的に信頼性が低いため、この分析では無視された。交絡因子の中には、異なる期間におけるPCRおよび抗体検査の程度のばらつきがある。また、表S5に示されているように、実施された抗体検査とPCR検査の組み合わせには、州間や経時的なばらつきがあった。実際、検出された症例と血清有病率調査のデータとの間には10倍の差があることから、症例発生率の統計の重大な不正確さが示されている。ペルーの9月末の公式罹患者数は818,297人65であったが、政府は人口3,300万人のうち、30～35%の約1,000万人が既に感染していると予測している66 。過剰死亡者数とCOVID-19症例死亡者数を比較すると、過剰死亡者数とCOVID-19症例死亡者数は過少であることがわかるが、別の報告67でも指摘されているように、図1および図S1～S9に示すように、各州では両者の数値が平行して上昇・下降することが観察されている。
早期イベルメクチン治療を行った24州における過剰死亡数とCOVID-19症例死亡数の変化に対する医薬品以外の介入の影響と、リマにおける影響を考慮に入れるためには、社会的交流を制限するペルーの政策の潜在的な影響を考慮しなければならない。ペルーは2020年5月16日に2週間の国家封鎖を実施し、6月末まで延長された。しかし、あるラテンアメリカの政策当局者がまとめたように、この封鎖は「完全に失敗した」。ペルーの住民の75%は「1日でも働かなければ食事ができない」からである68。スウェーデンのような国では、特定の移動制限が個人の意思で実施されている国もあれば70 、公式な命令が実際の移動に与える影響は限定的であった国もある71,72 。
COVID-19の経時的傾向に関するあるモデルでは、公式政策のインプットを無視して、予測効果を犠牲にすることなく、実際のコミュニティの移動データのみを使用することが可能であることが判明した72 。例えばスウェーデンでは、特定の移動制限が個人の意思で実施されていた70 が、4月のピーク時から30日後の5月までの7日移動平均日死亡者数が42%減少した73 。社会的隔離政策がペルーの死亡率の傾向に及ぼす潜在的な影響を考慮するために、早期イベルメクチン治療を行っている8州とリマについて、グーグルのコミュニティ・モビリティ・データの6つの指標を検索し、モビリティと死亡率の傾向を比較した。
イベルメクチン治療(IVM)の分布に関する情報は、個別に引用されている公式通信やプレスリリース、およびCENARESの医薬品分布データベースから取得した。全国レベルで集計したペルーの健康情報源からのCOVID-19のデータは、ジョンズ・ホプキンス・コロナウイルス・リソース・センターが編集したデータと一致している80 。
結果
分析は、ペルーの保健機関が独自に追跡した全死因死亡とCOVID-19症例死亡の数値を用いて行われ、すべて60歳以上の人口のサブセットに限定されている。死亡率の傾向はペルーの25州ごとに集計された。リマを除く24州のデータは、COVID-19のイベルメクチン治療がパンデミック死亡者の初期急増時に広く展開されていたが、4月のパンデミック死亡者の初期急増から4ヵ月後にイベルメクチン治療が展開されたリマのデータと比較した。リマと他の8つの州について追加分析を行ったが、これは上記の基準に基づいて選択されたもので、Iに報告されている。MOTを実施した9つの州について、イベルメクチン治療の実施日とその後の過剰死亡者数の減少日を時系列で分析した。
表1
過剰死亡数の7日移動平均、死亡ピーク日から60歳以上、30日後および45日後。1-2月の死亡数の平均値、過剰死亡のピーク値、+30日目と+45日目の値と変化率は、すべて各行に指定された州の人口で重み付けされている。この表、およびすべての表と数値のデータは、特に断りのない限り、ペルーのMinsa(MINSA)63の公式COVID-19データベースからのものである。
表2
症例死亡者数の7日移動平均、年齢≧60歳、症例死亡者数のピーク日から30日後および45日後。COVID-19死亡者数のピーク値の平均値、および+30日目と+45日目の値と変化率は、すべて各行に指定された州の人口で加重されている。
表1に示されているように、パンデミックの第1波の早い段階でイベルメクチン治療を受けた24の州では、死亡者数のピーク日から数えて30日目で59%、45日目で75%の人口加重平均値の過剰死亡者数の減少がみられた。しかし、リマでは、+30日目と+45日目の両方で25%と、死亡超過数の低下はかなり小さかった。表2に示すように、これら、24州（およびリマ）のCOVID-19の死亡者数は、+30日で62%（18%）減少し、+45日で67%（34%）減少した。
表1および2に示されているように、厳密な分析のために選ばれた8つの州（リマを除く）の死亡率と、24の初期イベルメクチン治療を受けた全州の死亡率との比較では、死亡超過率は5%以内、症例死亡率は2-8%以内であった。図1Aと1Bは、これらの死亡率の7日移動平均値の変化を8州とリマの7日移動平均値で示したものである。 これらのグラフは、付録1の24州を代表する早期イベルメクチン治療8州の死亡率がリマと比較して急激に低下していることを顕著に示している。
ペルーのいくつかの州では、例えば付録1のLoretoなどで詳細に述べられているように、イベルメクチンが異なる時期に異なる経路で配布されており、イベルメクチンの配布と死亡率低下の日付の関連性を検討することができなかった。しかし、上記のようにMOT作戦では、各地域で短期間にイベルメクチンが配布されている。各地域では、まず現地職員が脆弱な人々を特定し、その1週間後にMOTのスタッフがイベルメクチンを配布した。処方箋なしで薬局で自由にイベルメクチンを入手できたこと、また、地域の準備運動がイベルメクチンの大量配布に先立って非公式の自己治療に拍車をかけた可能性があることから、各州でのMOTの開始日を地域の保健活動の準備週間の開始日とした。MOTは2020年7月下旬に開始され、以下の開始日にこれらの州に到達した。Cajamarca（7月23日）,81 Moquegua（7月30日）,82,83 Junín（8月4日）,84 Puno（8月7日）,85,86 Huánuco（8月7日）,87,88 Huancavelica（8月7日）,89 Ayacucho（8月13日）,90 Cusco（8月13日）,90 and Tacna（8月14日）である。 91 ジュニンでは、MOTの開始日より13日早い7月22日92,93から州の保健所にイベルメクチンが配布され、MOTの取り組みが補完された。Pasco州はMOTの対象となったが、3つの異なるイベルメクチン配布日があった。7月23日、8月5日、8月25日である。
図 1D は、3 種類の イベルメクチン 配布日があった Pasco を除き、上記のすべての州における MOT 開始日後の死亡過剰数の 7 日移動平均値の変化を示している。このように、死亡超過数はMOT開始日とほぼ同時期に急激に減少している。このように、MOT開始日と死亡ピーク日との間のラグタイムは1日から 11日であったが、JuninはMOT開始日の13日前にイベルメクチンを追加配布しており、死亡ピーク日はMOT開始日の3日前になっていた。これらの9州では、死亡ピーク日から+30日後の過剰死亡数の7日移動平均値の人口加重平均値の減少率は74%であった。
図2 Google による地域社会の移動度の傾向97（折れ線グラフ）と 60 歳以上の全死因による過剰死亡数（棒グラフ）
これらの移動度指標は、目的地の異なるカテゴリーへの旅行の割合の変化を示している。
図 2 に示されているように、詳細な分析に使用した 8 州とリマでは、COVID-19 の死亡率は、Google が追跡した 6 つの地域社会の移動度指標が継続的に増加していると同時に、さまざまな日付で死亡がピークを迎えた後に急激に低下した。これらの移動性指標は州間で同様のパターンを示しており、3月から 2020年4月までは急激に減少し、その後11月までは着実に上昇し、8月には短時間で小幅な減少が見られた。図2に示された過剰死亡の減少を説明できるような移動性の低下は見られず、図1および表1,2にも示されている。
考察
異なる時期にCOVID-19のイベルメクチン治療を自主的に実施したペルーの25州は、これらの治療の影響を評価するための下位集団の頑健なセットを提供している。これらの25州は、ジャングルから砂漠、山岳地帯にまたがり、アメリカの南端から北端、ヨーロッパではデンマークからイタリア、ギリシャまでの地域に相当する。イベルメクチン治療を早期に実施した24州では、過剰死亡がピーク日から30日目には59%、45日目には75%と急激に減少している。しかし 2020年3月から7月までに10,386人のCOVID-19症例（全年齢）の死亡者を出した4月の最初のパンデミックの急増から4ヵ月後の8月にイベルメクチン治療を開始したリマでは、過剰死亡は+30日目でわずか25%、5月の死亡ピーク日の後の+45日目でも25%しか減少しなかった。
しかし、最も顕著なのは、イベルメクチン治療（MOT）を実施している9つの州でイベルメクチン治療(IVM)治療を集中的に実施した場合の結果である。これら9つの州のいずれにおいても、MOT開始日から 11日以内に過剰死亡がピークを迎え、その日は2020年7月23日から8月15日の間で変化していた（図1D）。その後、死亡超過数はピーク日から+30日後に人口加重平均で74%減少した。
データの完全性を最大限に高めるために、ペルーの保健機関が独自に追跡したCOVID-19の症例死亡数と全死因死亡数の2つの統計を死亡率の評価に使用した。症例発生率統計は、軽度の症状を持つ症例の自己報告への依存など、国民集団に対するこの指標の信頼性を制限するいくつかの要因のために無視された。仮に対象期間中に症例発生統計の歪みが時間と地域によって一貫していたとしても、この数値はイベルメクチン治療の効果との相関が難しいだろう。
イベルメクチン治療と死亡率の急激な減少との関連を考えると、この解析では複数のアプローチによって明らかにされたことから、これらの死亡率減少の原因はランダムな変動でも正体不明の無関係な原因でもないように思われる。しかし、潜在的な交絡因子を考慮することは有用である。特定の人口における若年者と高齢者の割合の違いによって生じる可能性のある歪みは、60歳以上の人口のみを分析に含めることによって除外された。また、ペルーの25州のうち、60歳以上の人口については 2020年3月から 11月までの間、その人口の2.2%以上が死亡していないことがわかった（表S3）。しかし 2020年5月以降のペルーの週間総死亡者数は、パンデミックの影響を反映して 2020年1月～2月の基準値の2倍以上の変動があった（図S11）。このように、60歳以上の総人口の州別減少率は最大2.2%と、パンデミックに関連した2020年の死亡者数の200%以上の変動に比べて非常に小さい。
SARS-CoV-2のより毒性の強い株がペルーの他の地域よりもリマでより多くの死者を出した可能性は 2020年7月4日までにペルーの様々な地理的地域から入手したCOVID-19患者の149人のゲノムを解析した結果、否定された。このゲノム解析では、11の州の系統分類がリマと類似した分布を示しており、パンデミックがリマから国内の他の地域に広がったという他の示唆を裏付けている。これらのデータは、リマにおける2020年3月から 11月までの移動パターンが他の州とほぼ同じであったことを示しており、パンデミックの第一波の初期にイベルメクチン治療を行った24の州では移動が増加するにつれて過剰死亡が減少したことを示している。
初期にイベルメクチン治療を受けた24州ではリマではなく、初期にイベルメクチン治療を受けた24州で観察された死亡率の低下には集団免疫の発達が関与していた可能性は 2020年11月の州別の血清陽性率を考慮することで割り引くことができる（表S6）。ロレートの高い血清陽性率は9月までに75%に達していた99 が、パンデミックの影響の減少を説明することができたが、他のいくつかのイベルメクチン治療を受けた州では、血清陽性率が低い州ではCOVID-19死亡率が急激に低下した。例えば、Cajamarca、Cusco、Huancavelica、Tacnaでは、いずれもMOT作戦によってイベルメクチンを実施しており、11月までに増加したとしても、血清陽性率はそれぞれ20%、18%、18%、15%に過ぎなかった。しかし、MOT開始後1～8日以内の過剰死亡率はピークを迎え、その後30日間でそれぞれ63%、86%、75%、81%と低下した。イベルメクチン治療(IVM)治療を実施している他の州の例を挙げると、Arequipa、Amazonas、Ucayaliでは、11月の血清陽性率は20%、26%、40%であったが、過剰死亡のピークから30日後の減少率は65%、84%、87%であった。
人口密度の交絡影響を考慮すると、リマは面積当たりの人口密度が10,577人/km2,100人とペルーで最も高いにもかかわらず、他の都市の人口密度はそれほど低くない。ラ・リベルタッド州の州都トゥルヒーリョの1km2当たりの人口は9,431人であるが、ピウラ市は8,216人、クスコ市は8,195人となっている。同じ世帯に住む人については 2017年の人口動態調査によると、リマの5人以上の世帯が全体の27%を占め、ロレートでは42%、ウカヤリでは36%であった（表S4）101 。
デューク大学のミゲル・ニコルリス教授が主導した未発表の研究では、デング熱の原因となるデングウイルスによる交差免疫が、南米の一部の地域で予想されていた死亡率よりも低いことを説明できる可能性があると提案している102 。しかし、ペルーでは、過去20年間デング熱患者が発生していないMoqueguaや、ペルーのデング熱の震源地であるLoretoなどのペルーの州でCOVID-19の同時発生が観測されているため、この理論は崩れている103,104。しかし、図S10に示されているように、人口の大部分を占めるほとんどの地区では、死亡者数が2020年5月下旬頃にピークを迎え、その後3ヵ月間の平準化というパターンが見られる。
ペルーにおけるイベルメクチン治療による死亡率の減少に関するこれらのデータは、メキシコの1つの州、チアパスの経験と類似している。チアパスでは 2020年7月初旬から、600人の保健ワーカーが地域社会に出向き、COVID-19症例を特定し、COVID-19治療のために再利用された他の既存の薬剤とともにイベルメクチンを配布した105 。7月1日のチアパスの住民10万人当たりのCOVID-19症例死亡者数は7日移動平均で0.31人であったのに対し、メキシコシティは1.32人、メキシコの全国平均は0.51人であった106,107。12月1日までの7日移動平均値は、チアパスが0,メキシコが0.46となっている。2020年10月1日から 12月31日までの人口10万人当たりの累計死亡者数は、チアパスが2人、メキシコシティが97人、メキシコの全国平均は44.106,107人であった。
COVID-19の予防と治療の選択肢に関する公私の判断
COVID-19パンデミックの撲滅は、効果的な治療法だけでなく、公衆衛生当局者と国民の健全な意思決定にかかっている。そのような顕著な例を考えると、このウイルスに対する予防接種の成功の基礎は、ファイザー・バイオンテックとモデルナによって開発されたようなワクチンの臨床試験を迅速化するための国家的な決定によって築かれた。これらのワクチンを集団全体に普及させるための科学的基盤は、大規模な無作為化臨床試験から得られた有効率がそれぞれ95%と94.5%であることによって実証された108。
しかし、この介入が実際に成功するかどうかは、ワクチン接種を受ける人の十分な割合の決定にかかっている。特定の治療法の選択肢については、臨床試験の有意な結果に基づいて、その展開を迅速化する決定が適切であると考えられる。例えば、ファイザー・バイオンテック社のワクチンは、無作為化二重盲検臨床試験において、ワクチン接種対象者21,720人対対照者21,728人のCOVID-19症例が95%減少したことに基づいて、米国、英国、カナダで導入された。COVID-19の症例は被験者によって自己報告され、RT-PCR検査は報告された症例のみを対象としたフォローアップ検査であったため、注射部位に痛みを感じた被験者110は、自分が守られていると感じ、境界症状を報告する可能性が低かったのかもしれない111。また、自己申告バイアスの影響を受けない重症例の差がそれぞれ1対9109であったことからも、ワクチンの有効性が確認された。
今思えば、ここで報告された結果を考えると、5月8日のペルーにおけるCOVID-19の大量イベルメクチン治療(IVM)治療の承認は、同様に公衆衛生上の健全な決定であったと言える。国内の25州のうち24州で、そしてリマでは遅ればせながら、イベルメクチン治療後、過剰な全死因死亡とCOVID-19症例死亡の両方が、独立して追跡調査された結果、急激に減少した。国のプログラムによりイベルメクチンの大部分が短期間に配布された9つの州では、30日間で平均74%の死亡者数の急激な減少が、それぞれのイベルメクチン配布日から 11日以内に始まった。これらの死亡率の急激な低下は、イベルメクチン治療が200μg/kgという低用量で行われたにもかかわらず発生した2が、COVID-19の死亡率のより大きな低下は、高用量17-19 vs. 低用量16の臨床試験で観察されている。COVID-19に関連した死亡率について2つの独立した追跡数値を用いて本解析を行うことで、上述の自己報告のバイアスを含む症例発生率データの問題は回避された。
5月8日にペルーでCOVID-19のイベルメクチン治療が承認されて以来、COVID-19のイベルメクチン治療の11の臨床試験12,16-25の結果が出てきており、そのうち3つは無作為化対照試験17,19,20であり、ペルーで達成された死亡率の減少率と一致している。これらの研究では、高用量で死亡率が約10倍に減少したことが示されており、17-19,イベルメクチン予防に関する無作為化対照試験でも同様の効果が得られている26が、このような無作為化試験をさらに実施することは倫理的に疑問である。ペルーの25州でCOVID-19パンデミックが発生した際のイベルメクチンによる救命のための介入は、次に別の国の集団でも再現されるべきである。このような取り組みは、完全なワクチン配備を補完するものであり、安全性を考慮すると特に適切である。ペルーで使用されたイベルメクチンの投与量は200μg/kg2であったが、2,000μg/kgの投与量は2つの臨床研究112,113およびレビューされた他の研究で良好な忍容性を示した114 。ペルーでは治療後30日以内に死亡率低下の明確な兆候が現れたため、このような治療プログラムの進捗状況を迅速に評価することができる。
114 ペルーでは治療後30日以内に死亡率の低下が明らかに認められたため、このような治療プログラムの進捗状況を迅速に評価することができた。1980年代初頭、オーストラリアの医師Barry Marshallは、胃潰瘍がH. pyloriという細菌の一種であることを発見した115,116 。彼は、2種類の経口抗生物質とビスマスを数週間投与することで潰瘍を永続的に治癒させる治療法を開発した117 。119 しかし、患者と医師は、潰瘍に対する2つのベストセラー緩和薬120,121をそれぞれ服用したり処方したりする習慣があり、H. pyloriの治療法が臨床治療に広く用いられるようになったのは1990年代後半になってからである115,121。
胃潰瘍に対する証明された治療法が広く臨床応用されるのが数十年遅れたのとは対照的に、第二次世界大戦の緊急な戦場の必要性により、細菌感染症に対するペニシリンの急速な展開が行われた。123,124 ペニシリンを用いた溶連菌感染症の90歳の女性患者の最初の治療が1942年3月に行われた。123,124 ペニシリンの経口投与、静脈内投与、筋肉内投与による15人の患者と局所適用による157人の患者の治療に関する症例シリーズが1943年3月に発表された。1944年6月までには、すべての治療に十分なペニシリンが生産されていた。129,130 しかし、1944年までは、ペニシリンの有効性を検証する無作為化臨床試験は実施されていなかった。
COVID-19の2つの治療法、ワクチンとイベルメクチンは、それぞれ第二次世界大戦中の細菌感染症治療のためのペニシリンよりもはるかに多くの臨床データで裏付けられている。示唆されているイベルメクチンの生物学的メカニズムは、前述の通り、ワクチンによって生成された抗ウイルス抗体の場合と同じである：SARS-CoV-2ウイルススパイクタンパク質との競合的結合である。COVID-19の患者に対する早期のイベルメクチン治療は、ワクチンの完全な配布までの間、および予防接種を減少させている集団の要素のために、死亡率を有意に減少させる可能性がある。また、SARS-CoV-2の英国型はファイザー・バイオンテック社のワクチンで保護されているようであるが、131 最近の研究では、501Y.v2またはB1351として知られる南アフリカ型は、オリジナルのウイルス株132-134よりも現行のワクチンによる保護が5倍から 10倍少ない可能性があり、他の新興型も同様にそのような保護を免れる可能性があることが示されている135,136。SARS-CoV-2 スパイクタンパク質への イベルメクチン 結合の特定の形態は、複数の部位での結合による立体的干渉を伴う可能性があり、このような新興変異株にまたがってその有効性が保存されている可能性が高いかもしれない35。
結論
早期イベルメクチン治療を受けたペルーの24州では、過剰死亡とCOVID-19症例の死亡率は、ピーク時の死亡から30～45日後に急激に低下した。死亡数が減少したのは、Googleで追跡されたコミュニティの移動性に関する6つの指標が同じ期間に上昇したためである。MOTを実施してイベルメクチンが短期間に配布された9つの州では、+30日後の過剰死亡者数は人口加重平均で74%減少した。それぞれの減少は、MOT開始後11日以内に始まった。死亡率低下の原因となりうるいくつかの偶発的な原因は除外された。
総人口3,300万人のペルーの25州におけるCOVID-19のイベルメクチン治療に対する適切な臨床的フォローアップは、そのような追加的な国家的な展開、中間的な、そして本格的なワクチンの展開を補完するものである。上述の通り、ノーベル賞を受賞したこの薬剤は、1987年以来、全世界で37億回投与されているという例外的な実績を背景に、安全性が確認されている。COVID-19の症候性適応症に対して早期にイベルメクチン治療を行うことで、ワクチンによる保護のギャップを埋めることができ、ワクチン生成抗体の開発が待たれる患者の死亡率を大幅に減少させることができる。イベルメクチンはまた、現在のワクチンでは保護の程度が低いかもしれないウイルス変異体、特に南アフリカの変異体に対しても有効である可能性が高い。さらに今の時点では、予防接種とイベルメクチンを積極的に相補的に展開することで、個人の無頓着な行動による感染リスクが持続することを回避しなければならない。広範囲で迅速な検査、接触者追跡、顔面被覆などの公共政策は、これらの治療手段であるワクチン接種とイベルメクチン治療の両方をCOVID-19パンデミックの完全な撲滅に向けて最適に活用することを保証するものである。
謝辞
この原稿を作成するにあたり、Allen Hirsh博士、Jerome Dancis博士、Peter McCullough博士のコメントに感謝する。
参考文献
1. Primer caso de coronavirus en Perú: Los detalles del contagio del piloto | PERU. Gestión. 2020/03/06. gestion.pe/peru/primer-caso-de-coronavirus-en-peru-los-detalles-del-contagio-del-piloto-noticia/?ref=gesr.
2. Resolucion Ministerial #270-2020. Lima, Peru: Ministerio De Salud; May 8, 2020: cdn.www.gob.pe/uploads/document/file/694719/RM_270-2020-MINSA.PDF.
3. Nicolas P, Maia MF, Bassat Q, et al. Safety of oral ivermectin during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Global Health. 2020;8(1):e92-e100.
4. Crump A. Ivermectin: enigmatic multifaceted ‘wonder’ drug continues to surprise and exceed expectations. J Antibiot (Tokyo). 2017;70(5):495-505.
5. Lawrence J, Sodahlon YK, Ogoussan KT, et al. Growth, Challenges, and Solutions over 25 Years of Mectizan and the Impact on Onchocerciasis Control. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(5):e0003507.
6. Badhan R, Zakaria Z, Olafuyi O. The Repurposing of Ivermectin for Malaria: A Prospective Pharmacokinetics-Based Virtual Clinical Trials Assessment of Dosing Regimen Options. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;107(8):2236-2250.
7. Constitución Política Del Perú, 29 de diciembre de 1993. www.congreso.gob.pe/Docs/files/documentos/constitucion1993-01.pdf
8. Caly L, Druce JD, Catton MG, et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178:104787.
9. Offord C. Surgisphere Sows Confusion About Another Unproven COVID-19 Drug. The Scientist. June 16,
2020.www.the-scientist.com/news-opinion/surgisphere-sows-confusion-about-another-unproven-covid19-drug-67635.
10. Momekov G, Momekova D. Ivermectin as a potential COVID-19 treatment from the pharmacokinetic point of view: antiviral levels are not likely attainable with known dosing regimens. Biotechnology & Biotechnological Equipment. 2020;34(1):469-474.
11. Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LRL. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(4):762-765.
12. Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2021;10.1016/j.eclinm.2020.100720.
13. Watanabe Award Ceremony, presentation by Dr. Satoshi Omura, video segment beginning at 50:00. September 11, 2020: www.watanabe-zaidan.or.jp/virtual/.
14. Dr. Satoshi Omura, lecture at the Showa Pharmaceutical University, Tokyo, video segment beginning at 1:07. October 18, 2020: www.youtube.com/watch?v=aETVHbqlDbo&feature=emb_logo.
15. email of December 15, 2020 from Prof. Mori Yagisawa, Kitasato University, Tokyo, to David Scheim and others, cc. Dr. Satoshi Omura, conveying this video greeting from Dr. Omura for a videoconference on ivermection for COVID-19 sponsored by Medincell, December 15-17, 2020.
16. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, et al. Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 (ICON study). CHEST. 2020;doi:10.1016/j.chest.2020.10.009.
17. Hashim HA, Maulood MF, Rasheed AM, et al. Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with
Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq. medRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.10.26.20219345.
18. Elgzazzar A, Hany B, Abo Youssef S, et al. Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic. Research Square. 2020;doi:10.21203/rs.3.rs-100956/v1.
19. Niaee MS, Gheibi H, Namdar P, et al. Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients; A randomized multi-center clinical trial. Research Square. 2020;doi:10.21203/rs.3.rs-109670/v1.
20. Mahmud R. Clinical Trial of Ivermectin Plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection. clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831?view=results. Updated October 9, 2020. Accessed December 2, 2020.
21. Carvallo HE, Hirsch RR, Farinella ME. Safety and Efficacy of the combined use of ivermectin, dexamethasone, enoxaparin and aspirin against COVID-19. medRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.09.10.20191619.
22. Gorial FI, Mashhadani S, Sayaly HM, et al. Effectiveness of Ivermectin as add-on Therapy in COVID-19 Management (Pilot Trial). medRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.07.07.20145979.
23. Alam M, Murshed R, Bhiuyan E, et al. A Case Series of 100 COVID-19 Positive Patients Treated with Combination of Ivermectin and Doxycycline. Journal of Bangladesh College of Physicians and Surgeons. 2020;38.
24. Chowdhury AT, Shahbaz M, Karim R, et al. A comparative study on Ivermectin-Doxycycline and
Hydroxychloroquine-Azithromycintherapy on COVID19 patients. Researchgate. www.researchgate.net/publication/342159343_A_comparative_study_on_Ivermectin-_Doxycycline_and_Hydroxychloroquine-Azithromycin_therapy_on_COVID19_patients. Published 2020. Accessed December 2, 2020;doi:10.13140/RG.2.2.22193.81767/3.
25. Espitia-Hernandez G, Munguia L, Diaz-Chiguer D, et al. Effects of Ivermectin-azithromycin-cholecalciferol combined therapy on COVID-19 infected patients: A proof of concept study. Biomedical Research. 2020;31(5):129-133.
26. Shouman W. Use of Ivermectin as a Prophylactic Option in Asymptomatic Family Close Contacts with
Patients of COVID-19 (NCT number: 04422561). clinicaltrials.gov/ProvidedDocs/61/NCT04422561/Prot_SAP_000.pdf. Published 2020. Updated May 31, 2020. Accessed December 2, 2020.
27. Dayer M. Coronavirus (2019-nCoV) Deactivation via Spike Glycoprotein Shielding by Old Drugs, Bioinformatic Study. Preprints.org. 2020;doi:10.20944/preprints202005.0020.v1.
28. Maurya D. A Combination of Ivermectin and Doxycycline Possibly Blocks the Viral Entry and Modulate the Innate Immune Response in COVID-19 Patients. ChemRxiv. 2020;doi:10.26434/chemrxiv.12630539.v1.
29. Hussien MA, Abdelaziz AEM. Molecular docking suggests repurposing of brincidofovir as a potential drug targeting SARS-CoV-2 ACE2 receptor and main protease. Network Modeling Analysis in Health Informatics and Bioinformatics. 2020;9(1):56.
30. Suravajhala R, Parashar A, Malik B, et al. Comparative Docking Studies on Curcumin with COVID-19 Proteins. Preprints.org. 2020;doi:10.20944/preprints202005.0439.v2.
31. Nallusamy S, Mannu J, Ravikumar C, et al. Shortlisting Phytochemicals Exhibiting Inhibitory Activity against Major Proteins of SARS-CoV-2 through Virtual Screening. Research Square. 2020;doi:10.21203/rs.3.rs-31834/v1.
32. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. In Vivo. 2020;34(5):3023-3026.
33. Kalhor H, Sadeghi S, Abolhasani H, et al. Repurposing of the approved small molecule drugs in order to inhibit SARS-CoV-2 S protein and human ACE2 interaction through virtual screening approaches. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2020;10.1080/07391102.2020.1824816:1-16.
34. Dai L, Gao GF. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nature Reviews Immunology. 2020;10.1038/s41577-020-00480-0.
35. Scheim D. From cold to killer: How SARS-CoV-2 evolved without hemagglutinin esterase to agglutinate, then clot blood cells in pulmonary and systemic microvasculature. SSRN. ssrn.com/abstract=3706347. Published 2020. Accessed November 23, 2020.
36. Modrof J, Kerschbaum A, Farcet MR, et al. SARS-CoV-2 and the safety margins of cell-based biological medicinal products. Biologicals. 2020;68:122-124.
37. Lam LM, Murphy SJ, Kuri-Cervantes L, et al. Erythrocytes Reveal Complement Activation in Patients with COVID-19. medRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.05.20.20104398.
38. Baker AN, Richards S-J, Guy CS, et al. The SARS-COV-2 Spike Protein Binds Sialic Acids and Enables Rapid Detection in a Lateral Flow Point of Care Diagnostic Device. ACS Central Science. 2020;6(11):2046-2052.
39. Mazzetti informa que se retirará hidroxicloroquina de guía de tratamiento covid-19. Andina, Agencia Peruana de Noticias. 2020/09/08. andina.pe/agencia/noticia-mazzetti-informa-se-retirara-hidroxicloroquina-guia-tratamiento-covid19-813028.aspx.
40. Carillo Rojas J, Chavez Amaya C. Grupo de médicos recomiendan descontinuar uso no supervisado de hidroxicloroquina e ivermectina. Ojo Publico. 2020/06/20. ojo-publico.com/1909/medicos-piden-cautela-en-uso-de-hidroxicloroquina-e-ivermectina.
41. IETSI. Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación; 2020: www.essalud.gob.pe/ietsi/eval_prod_farm_otros_covid19_report.html.
42. Era insostenible: Minsa actualiza su guía de tratamiento Covid-19 y retira a hidroxicloroquina, azitromicina e ivermectina. La Mula. 2020/10/12. …redaccion.lamula.pe/2020/10/12/por-que-despidieron-a-la-jefa-del-instituto-que-realizo-investigacion-sobre-hidroxicloroquina-ivermectina-y-azitromicina/jorgepau.
43. Gobierno inicia Operación TAYTA para proteger a la población vulnerable ante COVID-19 en zonas de riesgo.
Lima, Peru: Ministerio de Defensa de Peru; 2020/06/01: www.gob.pe/institucion/mindef/noticias/168091-gobierno-inicia-operacion-tayta-para-proteger-a-la-poblacion-vulnerable-ante-covid-19-en-zonas-de-riesgo.
44. Alcalde de Lima debe convocar a empresariado y gobierno para aplicar cercos familiares masivos; Lampadia. Lampadia. 2020/08/31. www.lampadia.com/analisis/gobernanza/alcalde-de-lima-debe-convocar-a-empresariado-y-gobierno-para-aplicar-cercos-familiares-masivos/.
45. Yumbato A. Coronavirus en Perú: conoce cómo funciona la Operación Tayta. RPP. 2020/08/12. rpp.pe/peru/actualidad/coronavirus-en-peru-conoce-como-funciona-la-operacion-tayta-noticia-1286058.
46. Ivermectina: Testimonios de personas que utilizaron este medicamento en tiempo de coronavirus; VIDEO. Infórmate Perú. 2020/05/25. informateperu.pe/peru/ivermectina-testimonios-de-personas-que-utilizaron-este-medicamento-en-tiempo-de-coronavirus-video/.
47. Yumbato A. Coronavirus en Perú: Experiencia médica funcionó en pacientes peruanos [Audiogalería]. RPP. 2020/04/30. rpp.pe/peru/actualidad/coronavirus-en-peru-tratamiento-experimental-funciono-en-pacientes-peruanos-audiogaleria-noticia-1262296.
48. Se recuperaron: Cinco congresistas de Podemos Perú ya están prácticamente libres del COVID-19. Peru 21. 2020/04/25. peru21.pe/politica/coronavirus-peru-cinco-congresistas-de-podemos-peru-ya-estan-practicamente-libres-del-covid-19-nndc-noticia/.
49. Ímpetu,Pucallpa11demayode2020.Impetu.2020/05/11.
issuu.com/impetu/docs/_mpetu __pucallpa_11_de_mayo_de_2020.
51. Ivermectina: Lo que debes saber sobre este medicamento en tiempo de coronavirus. América Noticias. 2020/05/24. www.americatv.com.pe/noticias/actualidad/ivermectina-lo-que-debes-saber-sobre-este-medicamento-tiempo-coronavirus-n414943.
52. Policía asegura que fármaco lo sacó de cuadro crítico de COVID-19. Panamericana Televisión. 2020/05/18. panamericana.pe/24horas/locales/293793-policia-asegura-farmaco-saco-cuadro-critico-covid-19.
53. Policía asegura que fármaco lo sacó de cuadro crítico de COVID-19: Youtube; 2020/05/18: www.youtube.com/watch?v=2ry_FEu-MF4.
54. Policía filántropo con Covid19 cuenta su testimonio y recuperación gracias a fármaco. Herson Alcántara. hersonalcantara.pe/video-policia-filantropo-con-covid19-cuenta-su-testimonio-y-recuperacion-gracias-a-farmaco/. Published 2020. Updated 2020/05/17. Accessed 12/29/2020.
55. Santa Cruz I. Testimonio del Sub Oficial Darvin Condezo. Facebook. www.facebook.com/watch/?v=2407133186244226. Published 2020. Updated 2020/05/17.
56. Google Trends. trends.google.com/trends/explore?date=2020-04-01%202020-05-31&geo=PE&q=%2Fm%2F047j8m. Published 2020. Updated 2020/05/31. Accessed 12/29/2020.
57. Doctor massé pide al presidente entregar un pack de medicinas para covid-19 a los peruanos: Facebook;
2020/05/17: www.facebook.com/watch/?v=2674791249292976.
58. Leon M. Dr. Fernando Massé sobre la ivermectina: “No mata al COVID-19, pero lo detiene”. MSN News. 2020/07/12. www.msn.com/es-pe/noticias/peru/dr-fernando-mass%C3%A9-sobre-la-ivermectina-no-mata-al-covid-19-pero-lo-detiene/ar-BB16EaE2.
59. COVID-19: Dr. Massé indicó en qué momento es más efectiva consumir ivermectina. EXITOSA NOTICIAS – NOTICIAS DEL PERU Y EL MUNDO. 2020/08/12. exitosanoticias.pe/v1/covid-19-dr-masse-indico-en-que-momento-es-mas-efectiva-consumir-la-ivermectina/.
60. Ivermectina: crece la demanda de fármaco antiparasitario para casos de covid-19. Realidad.pe | Noticias relevantes del Perú | Francisco Sagasti, Elecciones 2021, COVID-19, Reactiva Perú, Arranca Perú, Cuarentena
focalizada. 2020/04/29. realidad.pe/salud/ivermectina-crece-la-demanda-de-farmaco-antiparasitario-para-casos-de-covid-19/.
61. Piura: Detienen a dos personas con más de 200 dosis de ivermectina de contrabando; coronavirus; COVID-19; nnpp; PERU. El Comercio Perú. 2020/06/19. elcomercio.pe/peru/piura-detienen-a-dos-personas-con-mas-de-200-dosis-de-ivermectina-de-contrabando-coronavirus-covid-19-nnpp-noticia/.
62. San Martín de Porres: incautan 20,000 frascos de ivermectina y detienen a 12 personas. Andina. Agencia Peruana de Noticias. 2020/05/27. andina.pe/agencia/noticia-san-martin-porres-incautan-20000-frascos-ivermectina-y-detienen-a-12-personas-799104.aspx.
63. Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades and Instituto Nacional de Salud. covid19.minsa.gob.pe/sala_situacional.asp. Published 2020. Accessed 01/20/2020.
64. Peru bet on cheap COVID antibody tests; it didn’t go well. AP NEWS. 2020/10/07. apnews.com/article/virus-outbreak-pandemics-colombia-health-martin-vizcarra-931ab5fbe3d0bcefad19968695ea3a2a.
65. Minsa: Casos confirmados por coronavirus Covid-19 ascienden a 818 297 en el Perú (Comunicado N°258).
Lima, Peru: Ministerio de Salud de Peru; 2020/10/01 2020: www.gob.pe/institucion/minsa/noticias/305443-minsa-casos-confirmados-por-coronavirus-covid-19-ascienden-a-818-297-en-el-peru-comunicado-n-258.
66. Peru: PM announces new COVID-19 prevalence study. Andina. Agencia Peruana de Noticias. 2020/09/26. andina.pe/agencia/noticia-peru-pm-announces-new-covid19-prevalence-study-815370.aspx.
67. Covid-19: segundo informe para actualizar cifra de fallecidos se conocerá esta semana. Andina. Agencia Peruana de Noticias. 2020/07/26. andina.pe/agencia/noticia-covid19-segundo-informe-para-actualizar-cifra-fallecidos-se-conocera-esta-semana-807333.aspx.
68. Welsh T. Inequality and corruption: Why Peru is losing its COVID-19 battle. Devex. July 1, 2020. www.devex.com/news/inequality-and-corruption-why-peru-is-losing-its-covid-19-battle-97604.
69. Badr HS, Du H, Marshall M, et al. Association between mobility patterns and COVID-19 transmission in the USA: a mathematical modelling study. The Lancet Infectious Diseases. 2020;20(11):1247-1254.
70. Stokes J, Turner AJ, Anselmi L, et al. The relative effects of non-pharmaceutical interventions on early Covid-19 mortality: natural experiment in 130 countries. medRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.10.05.20206888.
71. Oh J, Lee H-Y, Long KQ, et al. How well does societal mobility restriction help control the COVID-19 pandemic? Evidence from real-time evaluation. medRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.10.29.20222414.
72. Unwin HJT, Mishra S, Bradley VC, et al. State-level tracking of COVID-19 in the United States. Nature Communications. 2020;11(1):6189.
73. Worldometer Coronavirus statistics, Sweden. www.worldometers.info/coronavirus/country/sweden/. Published 2020. Accessed January 3, 2020.
74. Worldometer Coronavirus statistics, US, Georgia. www.worldometers.info/coronavirus/usa/georgia/. Published 2020. Accessed January 3, 2020.
75. Worldometer Coronavirus statistics, US, Florida. www.worldometers.info/coronavirus/usa/florida. Published 2020. Accessed January 3, 2020.
76. Datos Abiertos de COVID-19 | Plataforma Nacional de Datos Abiertos. Secretaría de Gobierno Digital Presidencia del Consejo de Ministros;2020: www.datosabiertos.gob.pe/group/datos-abiertos-de-covid-19.
77. CENARES. Ministerio de Salud de Peru;2020: sol.cenares.minsa.gob.pe:8080/covid19.xhtml.
78. National Death Information System (SINADEF). cloud.minsa.gob.pe/s/NctBnHXDnocgWAg/download. Accessed 12/29/2020.
79. Datos Abiertos de COVID-19; Plataforma Nacional de Datos Abiertos. Secretaría de Gobierno Digital Presidencia del Consejo de Ministros;2020: www.datosabiertos.gob.pe/group/datos-abiertos-de-covid-19?sort_by=changed&f%5B0%5D=field_tags%3A913&f%5B1%5D=field_tags%3A489.
80. JHS COVID-19 Map. Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. coronavirus.jhu.edu/map.html. Published 2020. Updated 2020/11/30. Accessed 12/29/2020.
81. Editora EPdSESA. Covid-19: a más de 22,000 personas atendió Operación Tayta-Yo Me Apunto en Cajamarca. Andina, Agencia Peruana de Noticias. 2020/08/02. andina.pe/agencia/noticia-covid19-a-mas-22000-personas-atendio-operacion-taytayo-me-apunto-cajamarca-808221.aspx.
82. Moquegua: llegan otros 45 médicos desde Lima para reforzar lucha contra el coronavirus. Editorial La
Republica. 2020/08/05/. larepublica.pe/sociedad/2020/08/05/moquegua-llegan-otros-45-medicos-desde-lima-para-reforzar-lucha-contra-el-coronavirus-ivermectina-lrsd/.
83. Equipo del Ministerio de Salud realiza Operación Tayta y brinda asistencia técnica en Moquegua. Ministerio de Salud; 2020/08/06: www.gob.pe/institucion/minsa/noticias/286591-equipo-del-ministerio-de-salud-realiza-operacion-tayta-y-brinda-asistencia-tecnica-en-moquegua.
84. Llantoy C. Mediante empadronamiento ejecutado por 60 brigadistas de la mph y “amachay”. Peru:
Municipalidad Provincial de Huancayo; 2020/08/06: …www.munihuancayo.gob.pe/portal/s2/noticias-1/593-mediante-empadronamiento-ejecutado-por-60-brigadistas-de-la-mph-y-amachay-identifican-a-personas-adultas-mayore.
85. Operación Tayta permite fortalecer la atención primaria de casos de COVID-19. Ministro de Defensa; 2020/08/15: www.gob.pe/institucion/mindef/noticias/294084-ministro-de-defensa-operacion-tayta-permite-fortalecer-la-atencion-primaria-de-casos-de-covid-19.
86. Puno: Desde mañana implementarán la operación Tayta liderado por el Ejército peruano. Radio Onda Azul.
2020/08/13. radioondaazul.com/puno-desde-manana-implementaran-la-operacion-tayta-liderado-por-el-ejercito-peruano/.
87. Operación tayta llegó a huánuco para fortalecer lucha contra COVID-19. Gobierno Regional de Huánuco; 2020/08/12 2020: www.gob.pe/institucion/regionhuanuco/noticias/288607-operacion-tayta-llego-a-huanuco-para-fortalecer-lucha-contra-covid-19.
88. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci). 2020;49(1): English translation at drive.google.com/file/d/16LiM_12WXNIfITXjXLP33loBsLwydjqkR/view?usp=sharing.
89. Gobierno entrega a Huancavelica más de 17 000 unidades de EPP y medicamentos para luchar contra el
Covid-19. Ministerio de la Producción; 2020/08/27 2020:
90. Inician plan mega tayta 2020 en ayacucho para diagnosticar, tratar, aislar y asistir con alimentos a los casos
positivos. Gobierno Regional de Ayacucho; 2020/08/20: …www.gob.pe/institucion/regionayacucho/noticias/294735-inician-plan-mega-tayta-2020-en-ayacucho-para-diagnosticar-tratar-aislar-y-asistir-con-alimentos-a-los-cas.
91. Covid-19: inició operación Tayta con aplicación de 3,000 pruebas de descarte. EXITOSA NOTICIAS. 2020/08/20. exitosanoticias.pe/v1/covid-19-tayta-pruebas-descarte/.
92. Junín: gobierno regional elabora ivermectina para tratamiento temprano de covid-19. Andina, Agencia Peruana de Noticias. 2020/07/22. andina.pe/agencia/noticia-junin-gobierno-regional-elabora-ivermectina-para-tratamiento-temprano-covid19-806868.aspx.
93. Hospital Unanue mantiene producción regular de ivermectina. Gobierno Regional de Tacna; 2020/08/06/ 2020: www.regiontacna.gob.pe/visor/noticia/NO00007764.
94. Más de 500 adultos mayores son atendidos por el Mimp durante Operación Tayta en Pasco. Andina.
2020/07/30. andina.pe/agencia/noticia-mas-500-adultos-mayores-son-atendidos-por-mimp-durante-operacion-tayta-pasco-807916.aspx.
95. Resolucion Gerencial, No. 133-2020-HMPP-A/GM. Gerencia Municipal, Provincial de Pasco; 2020/08/05: www.munipasco.gob.pe/admin/files/1669x9xf7f741e17z7417z7ze17a79xf79xf78179x9xa73670E4 g3670E4g3670E4g0E4g.pdf.
96. Resolucion Gerencial, No. 154-2020-HMPP-A/GM. Gerencia Municipal, Provincial de Pasco; 2020/08/25: www.munipasco.gob.pe/admin/files/6274g4g0E4g0E3E2E4g8g4g2E5g4g6g4g6g3E4g4g5g828v893 s28v893s28v8938v8938.pdf.
97. Google COVID-19 Community Mobility Reports. www.google.com/covid19/mobility/. Accessed 1/10/2020.
98. Juscamayta-López E, Tarazona D, Valdivia F, et al. Phylogenomics reveals multiple introductions and early spread of SARS-CoV-2 into Peru. bioRxiv. 2020;doi:10.1101/2020.09.14.296814.
99. Covid-19: seroprevalencia en la ciudad de Iquitos es de 75 por ciento. Andina. Agencia Peruana de Noticias. 2020/09/25. andina.pe/agencia/noticia-covid19-seroprevalencia-la-ciudad-iquitos-es-75-ciento-815197.aspx.
100. European Comission, Global Human Settlement, Urban centres database 2018 visualisation; Urban Centre Database UCDB R2019A. 2020/11/30: ghsl.jrc.ec.europa.eu/ucdb2018visual.php#HDC=528.
101. Instituto Nacional de Estadística e Informática (INEI), Censos Nacionales. 2017: www.inei.gob.pe/media/MenuRecursivo/publicaciones_digitales/Est/Lib1539/cap06.pdf.
102. Fonseca P. Exclusive: Study suggests dengue may provide some immunity against COVID-19. Reuters. September 21, 2020. www.reuters.com/article/health-coronavirus-brazil-study-exclusiv-idUSKCN26C272.
103. Ministerio de Salud, Centro Nacional de Epidemiologia, Prevencion y Control de Enfermedades, Sala de situación de salud. Ministerio de Salud, Centro Nacional de Epidemiologia, Prevencion y Control de Enfermedades. www.dge.gob.pe/portal/docs/vigilancia/sala/2020/SE13/dengue.pdf. Published 2020. Accessed 12/29/2020.
104. Cabezas C, Fiestas V, García-Mendoza M, et al. Dengue en el Perú: a un cuarto de siglo de su reemergencia. Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica. 2015;32(1):146-156.
105. Luna C. Repartirán 10 mil kits con Ivermectina para combatir Covid-19 en Tuxtla. El Sie7e de Chiapas.
2020/07/03. www.sie7edechiapas.com/post/repartirán-10-mil-kits-con-ivermectina-para-combatir-covid-19-en-tuxtla.
106. IHME | COVID-19 Projections. Institute for Health Metrics and Evaluation. covid19.healthdata.org/mexico/chiapas?view=daily-deaths&tab=compare. Published 2020. Updated 2020/11/30. Accessed 1-4-2020.
107. Datos Abiertos Dirección General de Epidemiología. Secretaria de Salud de México. www.gob.mx/salud/documentos/datos-abiertos-152127. Accessed 2021-01-06.
108. Wendler D, Ochoa J, Millum J, et al. COVID-19 vaccine trial ethics once we have efficacious vaccines. Science. 2020;370(6522):1277-1279.
109. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2034577.
110. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine (study protocol). N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2034577. Suppl., study protocol, pp. 191-192.
111. The authors are indebted for this analysis to Dr. Peter McCullough, who communicated these observations in an email of December 14, 2020 to Jennifer Hibberd.
112. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42(10):1122-1133.
113. Krolewiecki A, Lifschitz A, Moragas M, et al. Antiviral effect of high-dose ivermectin in adults with COVID-19: a pilot randomised, controlled, open label, multicentre trial. SSRN. ssrn.com/abstract=3714649. Published 2020. Accessed November 23, 2020.
114. Scheim D. Ivermectin for COVID-19 treatment: clinical response at quasi-threshold doses via hypothesized alleviation of CD147-mediated vascular occlusion. SSRN. ssrn.com/abstract=3636557. Published 2020. Accessed December 2, 2020.
115. O’Donohue WT, Lilienfeld SO. Professional issues and evidence-based practice: The quality problem in
behavioral health care. In. Handbook of evidence-based practice in clinical psychology, Vol 1: Child and
adolescent disorders.;10.1002/9781118156391.ebcp001003. Hoboken, NJ, US: John Wiley & Sons, Inc.;2012:51-72.
116. Barry Marshall, Nobel Prize biography. 2005: www.nobelprize.org/prizes/medicine/2005/marshall/biographical/.
117. Marshall B. Helicobacter Connections; Nobel Prize Lecture. December 8, 2005:
www.nobelprize.org/uploads/2018/06/marshall-lecture.pdf.
118. Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR, et al. Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori. Lancet. 1988;2(8626-8627):1437-1442.
119. George LL, Borody TJ, Andrews P, et al. Cure of duodenal ulcer after eradication of Helicobacter pylori. Med J Aust. 1990;153(3):145-149.
120. Corsig A, Soloway T, Stanaro R. Glaxo Holdings PLC: Zantac. In: Thomas R, ed. New Product Success Stories.
New York: John Wiley & Sons; 1995:242-252.
121. Munnangi S, Sonnenberg A. Time trends of physician visits and treatment patterns of peptic ulcer disease in the United States. Arch Intern Med. 1997;157(13):1489-1494.
122. Australian GPs urged to prescribe ivermectin triple therapy to fight COVID-19. Thepharmaletter. August 8,
2020.www.thepharmaletter.com/article/australian-gps-urged-to-prescribe-ivermectin-triple-therapy-to-fight-covid-19.
123. Arseculeratne SN, Arseculeratne G. A re-appraisal of the conventional history of antibiosis and Penicillin. Mycoses. 2017;60(5):343-347.
124. Bennett JW, Chung K-T. Alexander Fleming and the discovery of penicillin. In: Advances in Applied Microbiology. Vol 49. Academic Press; 2001:163-184.
125. Florey ME, Adelaide MB, Florey HW, et al. General and local administration of penicillin. The Lancet. 1943;241(6239):387-397.
126. Lyons C. Penicillin therapy of surgical infections in the US Army: A report. Journal of the American Medical Association. 1943;123(16):1007-1018.
127. Keefer CS, Blake FG, Marshall EK, Jr., et al. Penicillin in the treatment of infections; 500 cases. Journal of the American Medical Association. 1943;122(18):1217-1224.
128. Ligon BL. Penicillin: its discovery and early development. Seminars in Pediatric Infectious Diseases. 2004;15(1):52-57.
129. Kingston W. Antibiotics, invention and innovation. Research Policy. 2000;29(6):679-710.
130. Richards AN. Production of Penicillin in the United States (1941–1946). Nature. 1964;201(4918):441-445.
131. Muik A, Wallisch A-K, Sänger B, et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera. bioRxiv. 2021;doi:10.1101/2021.01.18.426984.
132. Wibmer CK, Ayres F, Hermanus T, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. bioRxiv. 2021;doi:10.1101/2021.01.18.427166.
133. Greaney AJ, Loes AN, Crawford KHD, et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv. 2021;doi:10.1101/2020.12.31.425021.
134. Wu K, Werner AP, Moliva JI, et al. mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. bioRxiv. 2021;10.1101/2021.01.25.427948:2021.2001.2025.427948.
135. Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. eLife. 2020;9:e61312.
136. Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, et al. Complete Mapping of Mutations to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain that Escape Antibody Recognition. Cell Host & Microbe. 2021;29(1):44-57.e49.