血清アルブミン/グロブリン比はホメオスタシスの反映を介した認知機能低下と関連している ネステッド症例対照研究

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認知症の検査・診断

Serum albumin to globulin ratio is related to cognitive decline via reflection of homeostasis: a nested case-control study

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5146886/

記事のコンテンツ

要旨

背景

最近の研究では、加齢、遺伝、炎症、脂質異常症、糖尿病、感染症など、いくつかの病態因子が認知機能低下(CD)リスクに影響を与えることが示唆されている。しかし、決定的な原因候補は同定されていない。本研究では、特定の血清パラメータが認知機能低下を予測するかどうかを評価した。

方法

151人の参加者がMini-Mental State Examination(MMSE)を用いて認知機能低下の評価を受け、34人の参加者が認知機能低下を呈していることが確認された。

結果

認知機能低下リスクを予測する危険因子のうち、ヘリコバクター・ピロリの血清陽性は認知機能低下リスクを有意に予測し、白質病変や動脈硬化などの古典的危険因子よりも高かった[調整オッズ比(OR)=4.786,95%信頼区間(CI)=1.710-13.39]。多変量解析では、アルブミン対グロブリン(A/G)比が認知機能低下リスクを有意に低下させる唯一の因子であることが示された(OR = 0.092,95%CI = 0.010-0.887)。A/G比はまた、MMSEスコアと正の相関があり、ホメオスタティック因子(すなわち、非高密度リポ蛋白、ヘモグロビンA1c、高感受性C反応性蛋白)の破綻と負の相関があった。

結論

今回の研究結果は、A/G比が認知機能の低下と関連しており、ホメオスタティックな変化を反映している可能性を示唆している。

キーワード

アルブミン/グロブリン比、認知機能低下、ヘリコバクター・ピロリ、恒常性変化、ミニ精神状態検査

背景

医療支援の改善により平均寿命が大幅に延び、その結果、世界的に高齢者の数が大幅に増加している。高齢者の間では、いくつかの形態の記憶障害が観察され、アルツハイマー病[1]やその他の認知症に伴う加齢に伴う認知機能の低下を予測することができる。記憶障害の発生率は、年齢、性別、評価された認知課題の種類、教育、感情状態などのいくつかの要因に基づいて変化する [2]。これまでの報告では、認知機能低下(認知機能低下)のいくつかの原因が指摘されている。例えば、感染は直接的な低下と間接的な低下の両方を引き起こす可能性がある。最近ではヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)感染と認知機能低下(アルツハイマー病)との関連が指摘されている[3]が、その他の感染症(クラミジア肺炎(C. pneumoniaeサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス1型など)も認知機能低下(アルツハイマー病)の発現に影響を及ぼす可能性がある[4]。さらに、アポリポ蛋白E(ApoE)対立遺伝子4の炎症を介した損傷は、認知機能障害のもっともらしいマーカーを示唆しており、おそらくウイルス複製の増加によるものであり、最終的にはアルツハイマー病につながる可能性がある[5]。この関係に影響を与える一つの方法は、生理的認知症の危険因子を軽減するのに役立つ危険因子(例えば、糖尿病、コレステロール、高血圧、脳卒中、喫煙など)をコントロールすることである[6]。一般的な要因としては、慢性的・全身的な炎症が挙げられるが、これはいくつかの炎症性サイトカインのレベルを上昇させ、認知機能低下の進行を促進させる。慢性および全身性の炎症はまた、アテローム性動脈硬化症を誘発する [8] およびアテローム性動脈硬化が促進する認知機能障害を誘発する [9]。

認知機能低下はまだ認められていないが、認知症発症のリスクが高いと考えられる人を特定することに関心が高まっている。これは、認知機能障害は進行期よりも早期の方が治療効果が高いからである。認知症の発症率が大幅に増加しているため、前兆の可能性のある人の早期発見、診断、治療、修正可能な危険因子のコントロールが非常に重要である。認知症の発症を予測する特定の危険因子についての知見が必要とされている。これらの因子を解明することは、近い将来にアルツハイマー病発症のリスクが最も高いセリアック病患者を特定するのに役立つであろう。

したがって、本研究の目的は、磁気共鳴画像法(MRI)や動脈硬化のマーカーとしての脈波伝播速度など、日常の健康診断で一般的に測定される特定の血清パラメータが、認知機能低下発症の実行可能な予測因子となり得るかどうかを評価することであった。

方法

研究参加者

本研究は、京都市産業保健協会で実施された自己記入式の問診票と血液検査を含む健康診断で構成されている。2003年から 2004年にかけて、488人の日本人参加者がベースライン疫学調査を完了した [11]。基本的認知機能は、2006年から 2008年までに273人の参加者について、2012年から 2014年までに290人の参加者について評価した。2006-2008年に認知機能が正常であった151人の参加者(男性101人、女性50人)は、2006-2008年と2012-2014年の両期間に追跡調査に参加した。選択バイアスを避けるために、これら151人の患者全員を本研究に参加させた。研究計画書は京都府立医科大学の倫理委員会の承認を得た(G-144)。研究の目的を説明した後、参加者全員から書面によるインフォームドコンセントを得た。

認知検査

ミニ精神状態検査(Mini-Mental State Examination、MMSE)は、短時間ではあるが普遍的な認知状態の30点測定である [12]。MMSEは、さまざまな認知領域をカバーする認知機能低下の認知スクリーニング検査として最も広く使用されている検査法の1つである。具体的には、MMSEは認知障害の重症度を推定し、認知状態の縦断的変化を評価するために使用される。訓練を受けた神経内科医または神経心理学者が、以前に述べたようにMMSEスコアを決定した [13]。スコアが27以下の場合は認知障害を反映していると考えられる [14]。2006-2008年のMMSEスコアが28-30点、2012-2014年のMMSEスコアが24-27点であったため、認知機能低下群に適した34人を同定することができた。同様に、2006-2008年には28-30点、2012-2014年には24-27点であった参加者117名を対照群と定義した。2つの認知評価の間の時間は、対照群(平均=5.74)と認知機能低下群(平均=5.76)で有意差はなかった。

言語流暢性テストは、認知機能の評価のための確立された方法である[15]。また、参加者全員が言語流暢性テストを完了した。この課題では、以前の報告と同様に、参加者は、TaとKaで始まる単語を思い出すことができるだけ多くの単語を提供するように求められた [13]。

医療情報と血液生化学

本研究では、自己記入式質問票(教育レベル、ベースライン時および2012-2014年のアナムネシス、投薬、抑うつ症状の頻度、喫煙、飲酒習慣)により得られた医療情報を評価した。日常生活の機器的活動(手段的日常生活動作(I日常生活動作))および代謝等価値(METs)は、以前に報告されたように評価された [16,17]。スコアリングガイドラインでは、教育年数が13年未満の人に追加点を加えることが推奨されている[18]。さらに、血液化学データ[トリグリセリド、総コレステロール、高密度リポ蛋白コレステロール(HDL-C非HDL-C、総蛋白、アルブミン、A/G比、クレアチニン、尿酸、ヘモグロビンA1c(HbA1c高感度C反応性蛋白(hsCRPおよびC. pneumoniaに対する抗体、H. pylori抗体]を評価した。また,IgG指数が1.1以上,IgA指数が1.1以上の場合をC.pneumoniae陽性の基準とし,ELISA VALUEのカットオフポイントが2.3以上の場合をH.pylori陽性の基準とした[20].健康診断では、体重、身長、収縮期血圧と拡張期血圧を測定した。アナムネシスと薬歴は質問紙を用いて評価した。高血圧とは、安静時収縮期血圧が140mmHg以上、または高血圧の治療を受けている状態とした。糖尿病はHbA1cが6.5%以上、脂質異常症はトリグリセリドが150以上またはHDLが40以下と定義した。さらに、動脈硬化の潜在的なマーカーである脈波伝播速度[21]を2006~2008年と2012~2014年に測定した。

アポリポ蛋白E遺伝子型解析

各参加者の血液サンプルのバフィーコート画分からゲノムDNAを抽出した。ジェノタイピングは、以下のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて行った。ACGAGAGACCATGAAGGAGTTGAAおよびリバース。ACCTGCTCCTTCACCTCGTCCAG。ゲノムDNAの増幅によりPCR産物=514 bpが得られ、これを直接配列またはPCR制限断片長多型解析の対象とした[22]。ApoEアイソフォームは、112および158の位置でシステインおよびアルギニン含量が異なっていた。ApoE-ε2:Cys(TGCCys(TGCApoE-ε3:Cys(TGCArg(CGCApoE-ε4:Arg(CGCArg(CGC)であった。ApoEの状態は、ApoE4アイソフォーム(表現型ε2/4,ε3/4,ε4/4)を持つ参加者はε4キャリア、ApoE4アイソフォームを持たない参加者は非4キャリア(表現型ε2/2,ε2/3,ε3/3)に分類した。

白質および脳室周囲肥大のスコアリング

1.5Tスキャナーを用いて脳MRIを実施した。MRIは脳室周囲の異なるタイプの高輝度信号異常を評価するために行われ、深部白質異常は既報のように深部白質病変(DWL)と脳室周囲高輝度(PVH)として評価された[13]。MRI脳血管病期分類はFazekas分類[23]を用いて行った。

統計解析

連続変数は平均±標準偏差(SD)または中央値[範囲]で表され、カテゴリカルデータは合計およびパーセンテージで表される。群間比較は、連続変数については不対のt検定またはMann-Whitney U検定を用い、カテゴリカル変数(性、ApoE4,教育、抑うつ症状、ベースラインおよび2012-2014年のアナムネシス、C. pneumoniaおよびH. pylori血清陽性、飲酒および喫煙の有病率、DWL、およびPVH)についてはカイ二乗またはフィッシャーの厳密検定を用いて実施した。認知機能低下を従属変数とし、年齢、性別、ApoE4ステータス、教育、喫煙および飲酒習慣、ベースラインのアナムネシスを独立変数としたロジスティック回帰分析を用いて、オッズ比(OR)および95%信頼区間(CI)を算出した。ロジスティック回帰分析からの有意な予測因子は、ステップワイズ前方選択法を用いた多重ロジスティック回帰分析で独立変数とみなされた。血清A/G比がMMSEスコア、脈波伝播速度、hsCRPと関連しているかどうかを確認するために、ロジスティック回帰分析からの有意な変数と同様に、スピアマンの順位相関係数を算出した。すべての統計的検定は両側鎖で行い、p値<0.05の差を統計的に有意とした。すべての統計解析にSPSSソフトウェア(バージョン18.0)を使用した。

結果

参加者の特徴

表1に、対照群と認知機能低下群の間で、体格測定値、血液化学データ、アンケート回答数、各項目の数などの参加者の特徴を示した。平均年齢(±標準偏差:SD)は、対照群が59.4歳(±5.9歳)であったのに対し、認知機能低下群は61.2歳(±4.6歳)であった。両群の体格測定値には有意差はなかった。認知機能低下群では、2006年から 2008年の間に流暢性課題の得点の有意な低下は認められなかったが、2012年から 2014年の間に流暢性課題の得点が有意に低下した。さらに、抑うつ症状、手段的日常生活動作(I日常生活動作)、METsには対照群と認知機能低下群で有意差は認められなかった。ApoE4遺伝子型の分布はHardy-Weinberg均衡であった(対照群:p=0.621,認知機能低下群:p=0.565)。ApoE4対立遺伝子の分布は、コントロール群と認知機能低下群で有意差はなかった。

表1 認知機能低下条件に応じたベースラインおよび追跡調査時の参加者の特徴

原文参照

 

認知機能低下とコントロール参加者の特性の関連性

2006年~2008年および2012年~2014年の両期間における非HDL-C、総蛋白、HbA1c、H. pylori血清陽性、および脈波伝播速度は、認知機能低下群が対照群と比較して有意に高かった(表1)。対照的に、A/G比は認知機能低下群で有意に低かった(表1)。

認知機能低下と有意に関連する変数を決定するために、年齢、性別、ApoE4ステータス、教育、喫煙および飲酒習慣、アナムネシスで調整したロジスティック回帰分析を行った。この分析で選択された変数は、MRI評価、ボディマスインデックス(BMI収縮期血圧(SBP拡張期血圧(DBP中性脂肪、総コレステロール、HDL、非HDL、総蛋白、アルブミン、A/G比、クレアチニン、尿酸、HbA1c、hsCRP、C. pneumoniaeおよびH. pylori血清陽性、脈波伝播速度、教育、およびApoE4ステータスであった(表2および3)3)。画像診断の観点から(表22回目のフォローアップ時にFazekas分類で評価したDWLグレード1,2のオッズは、認知機能低下群で有意に高い値を示した。表3に示すように、非HDL-C、A/G比、HbA1c、H. pylori血清陽性は認知機能低下の予測因子であった。

表2 認知機能低下条件に応じたロジスティック回帰分析

原文参照

表3 認知機能低下条件に応じたロジスティック回帰分析

原文参照


次に、非HDL-C、A/G比、HbA1c、H.ピロリ菌血清陽性というすべての有意な変数を同時に考慮して多変量解析を行った(表4)。ステップワイズフォワード選択法に基づいて、A/G比は低いOR(OR = 0.092,95%CI = 0.010-0.887)で有意に予測され、H.ピロリ菌血清陽性は高いOR(OR = 4.468,95%CI = 1.535-13.00)で有意に予測された。したがって、A/G比はMMSEスコア(2006~2008年と2012~2014年の両期間)と有意に正の相関を示し、非HDL-C、HbA1c、hsCRPとは負の相関を示した(表5)。

表4 認知機能低下条件に基づくステップワイズ前方選択を用いた多重ロジスティック回帰分析

原文参照

表5 A/G比と多変量解析に用いられた変数との間の相関

原文参照

議論

認知機能障害の原因は特定されていないが,最近の研究では,加齢,遺伝,炎症,脂質異常症,糖尿病,感染症などのいくつかの病態因子が有力な候補となることが示唆されている.本研究では、H.ピロリ菌の血清陽性率が認知機能低下の重症化に関連する傾向があることを明らかにした。さらに、本研究では初めて認知機能低下発症率とA/G比の関係を明らかにした。

脳内のコレステロール代謝とアミロイドプラークの形成との間には、メカニズム的な関連性があることが明らかになってきている。脳内コレステロールの過剰は、アミロイド前駆体タンパク質からのβアミロイドの形成および沈着の増加と関連している。実際、本研究では非HDL-Cは認知機能低下発症と関連していた。コレステロールを低下させるスタチンは、アルツハイマー病研究の焦点となっている[24]。さらに、脳組織内のコレステロール代謝の重要なポイントに関連する遺伝的多型は、アルツハイマー病のリスクと病因に寄与する可能性がある。最近のメタ解析では、認知障害からアルツハイマー病型認知症への進行に対するApoE4対立遺伝子の正の予測値が示された[25]。ApoE4が認知機能低下からアルツハイマー病への進行の主な予測因子であることを示唆する説得力のある証拠はあるが、ApoE4は認知機能低下発症の危険因子ではないかもしれない。例えば、今回の所見では、ApoE4の状態は認知機能低下発症とは関連していないことが明らかになった。

認知障害は、1つまたは複数の認知領域に影響を及ぼす軽度の障害を呈することがある。白質病変の大きさや位置、虚血性脳卒中や出血性脳卒中は、これらの患者では様々な臨床症状と関連している[26]。認知機能低下の発症率と脳血管病変の発生との関連について、認知機能低下群ではMMSEスコアの低下だけでなく、DWL Fazekasグレードの進行も認められた。一般に,白質病変は血管,認知機能障害の重要なマーカーである。本研究では、DWLとPVHは認知機能低下発症の予測因子ではなかったが、認知機能低下群はDWLグレードの進行を示した。

最近の研究では、H. pylori感染が認知機能障害につながることが示されている[3]。H. pylori感染は、神経変性病変、特に神経原線維のもつれや虚血性病変を介した神経細胞の喪失を増加させ、認知機能障害に影響を及ぼす可能性が高いと考えられる。また、長年にわたって進化するH. pylori感染は、慢性胃炎や形質的炎症を引き起こし、脳血管障害や神経変性の増悪の原因となる慢性炎症モデルを誘導する可能性がある[3]。さらに、H.ピロリ菌の除菌が達成された場合、患者の認知状態や機能状態の改善に有益であり、おそらくアルツハイマー病の進行性を変える可能性がある[27]。さらに、慢性炎症は、メタボリックシンドロームと認知機能低下の間の関連の基礎的な要因であるかもしれない[28]。本研究では、炎症、ホメオスタシス因子(例えば、コレステロール代謝異常(脂質異常症HbA1c(糖尿病H.ピロリ菌陽性(感染症)など)の障害と認知機能との関係を示唆している。さらに、炎症は動脈硬化性プラークの発生と進行を促進する可能性もあり[8]、これは認知機能障害と動脈硬化との関連性を示唆するエビデンスと一致している[9]。しかし、本研究では、2006-2008年の脈波伝播速度は認知機能低下の予測には至らなかった。言い換えれば、ホメオスタシス因子の破綻自体が、動脈硬化よりも認知機能低下発症の有用な予測因子であった。

予防の観点からは、アルブミンは抗酸化物質としての役割を果たし、毒素を排除し、アミロイドβペプチドフィブリルの形成を抑制する。いくつかの研究では、アルブミン値の低さが認知障害や認知症のリスクと関連していることが示唆されている[29, 30]。しかし、本研究では、認知機能低下発症率はA/G比と関連しているが、アルブミンは関連していないことが観察された。実際、アルブミン値は対照群と認知機能低下群で差がなかった。さらに、総蛋白量は認知機能低下発症のリスクを示す傾向があり、対照群と認知機能低下群ではアルブミン量に差はなかったが、認知機能低下群ではグロブリン量が増加していることが示唆された。すなわち、慢性炎症時にグロブリン値が上昇しているため、A/G比が低下している可能性がある。同様に、血清グロブリンの増加は癌、リウマチ性疾患、慢性肝疾患、ネフローゼ症候群、糖尿病と関連しており、アルブミンの減少は慢性感染症、慢性肝疾患、ネフローゼ症候群と関連している[31, 32]。このように、アルブミンやグロブリンの修飾は、ホメオスタシスの崩壊と関連しているように思われる。本研究では、A/G比もMMSEスコアと有意かつ正の相関があり、コレステロール代謝、HbA1c、hsCRPと負の相関があった。これらの因子は、我々のステップワイズ回帰分析に基づいて、認知機能低下発症率との関連で減少した。まとめると、A/G比はホメオスタシスの崩壊によって引き起こされる認知機能低下の発生率の非常に信頼性の高い指標である可能性がある。

いくつかの研究の限界に注意すべきである。第一に、認知機能低下群の参加者の数が比較的少なかった。そのため、男性と女性のデータを別々に分析しても、統計的な力が弱いため有用ではないだろう。また、男性と女性の割合や教育レベルの違いはあるものの、これらの変数を調整した上でロジスティック回帰分析を行った。統計的検出力の低い研究では真の効果を検出する可能性は低くなるが、サンプル数の少ないネステッド症例対照研究はまだ広く行われており、候補となるターゲットを特定するために用いることができる。第二に、我々は血清抗体検出を介してH. pylori感染症を診断したが、ゴールドスタンダードは胃検査である。この血清検査の第一の限界は、現在の感染と古い感染を区別できないことである。しかしながら、H. pyloriは体液性および細胞性免疫応答を誘導し、神経組織の損傷に影響を与えたり、永続させたりする可能性がある [33]。この病原体は、内皮障害や神経変性に関与している血管障害を誘発することで、アルツハイマー病の病態生理に影響を及ぼす可能性がある。全体的に、今回の研究と先行研究の結果から、現在のH.ピロリ菌感染症と古いH.ピロリ菌感染症の両方が神経組織障害を誘導して認知機能低下に寄与していることが示唆された。もう一つの問題は、A/G比や他の生物学的マーカーが、ベースライン調査時に一度だけしか測定されなかったことである。逆に、認知機能のデータはベースラインと追跡調査の両方で得られた。したがって、A/G比が認知機能低下の発生率とどのように関連しているかをよりよく評価するためには、より大規模なプロスペクティブ試験が必要である。

結論

今回の研究では、日常的に行われている臨床検査の一部であるA/G比が、恒常性因子の変化を反映している可能性があることが観察された。今後の研究により、A/G比の変更が認知機能低下スクリーニングの予測のための新規かつ効果的な戦略につながることが期待される。