イベルメクチン後の重篤な神経学的有害事象 オンコセルカ症の適応を超えて発生するか?

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コロナウイルス イベルメクチン

Serious Neurological Adverse Events after Ivermectin—Do They Occur beyond the Indication of Onchocerciasis?

オンラインで公開2017年12月4日

レベッカ・E・チャンドラー

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5929173/

https://www.healio.com/news/primary-care/20200602/new-trial-evaluates-potential-covid19-treatments-in-highrisk-patients

要約

アフリカのオンコセルカ症(Oncocerciasis volvulus)に対する大規模なコミュニティベースのイベルメクチン治療キャンペーンでは、重篤な神経学的有害事象が報告されている。これらのイベントのメカニズムは文献で議論されており、主に、ロアロアとの同時感染の役割と、イベルメクチンの中枢神経系への浸透を可能にするヒトのmdr-1遺伝子変異体の存在に焦点が当てられている。

イベルメクチンをオンコセルカ症の適応外で使用した場合に発生した重篤な神経学的有害事象の症例シリーズが、副作用が疑われる薬物反応の国際的なデータベースであるVigiBaseで確認されている。イベルメクチンが複数の適応症で処方されている複数の国から48例が報告されており、臨床レビューでは、より可能性の高い説明やその他の除外基準がある20例が除外されている。残りの28例では、1例では脳組織内にイベルメクチンが存在し、3例では反復曝露で症状が再発したことなど、イベルメクチンの因果関係を支持する証拠がある。

このシリーズは、オンコセルカ症の治療にイベルメクチンを使用して観察された重篤な神経学的有害事象が、高負荷のロア糸状虫症感染を併発していることで完全に説明できるわけではないことを示唆している。ただし、寄生虫感染症の治療に成功したイベルメクチンの販売後の広範な経験と比較すると、報告された症例数は、このようなイベントはまれである可能性が高いことも示唆される。

しかし、個人レベルの危険因子を解明することは、害を最小限に抑えることができる治療法の決定に貢献する可能性がある。薬物-薬物相互作用の可能性をさらに調査し、mdr-1遺伝子の多型を探索することが推奨される。

はじめに

イベルメクチンは、アベルメクチンの一種であるイベルメクチンの仲間であり、高活性の広汎な抗寄生虫剤である。イベルメクチンは、ストロンギロイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)およびオンコセルカ症(Onchocerca volvulus)の治療に使用される1。疥癬の治療においては、一部の国(欧州内)では第一選択薬として、その他の国(オーストラリアなど)では第二選択薬として承認されているほか、免疫不全患者や施設に入院している患者、外用薬が効かない場合(米国)などの特殊な状況下でのみ推奨されている2-4。5 イベルメクチンは、P-糖タンパク質のドラッグポンプ(mdr-1)によって排除されているため、ヒトでは血液脳関門を容易に通過しないと考えられている6 。

重篤な神経学的有害事象が最初に報告されたのは、アフリカの公衆衛生プログラムにおいて、地域に根ざしたイベルメクチン治療によるオンコセルカ症の撲滅を目的としたもので、カメルーンとコンゴ民主共和国では、別のフィラリア種であるロアロアの高密度を同時に保有していた人の脳症と昏睡の症例が報告されている。9,10 これらのイベントのメカニズムは、文献で議論されていたが、主に、L. loa の高負荷感染と、イベルメクチンの中枢神経系(CNS)への浸透を可能にするヒトの mdr-1 遺伝子変異の存在に焦点を当てている11,12。

WHOの国際医薬品モニタリングプログラムのために、個々の症例安全性報告(有害事象報告)のグローバルデータベースであるVigiBaseの統計的シグナル検出スクリーニングを定期的に実施している。アフリカ、アジア、ラテンアメリカ、カリブ海諸国からの報告に敏感に反応するように設計されたスクリーニングでは、コンゴ民主共和国からの重篤な失調症の報告が確認され、その内容は次のように述べられている。”この患者は…これらの状態(脳症)を自覚している。較正された厚血塗抹にミクロフィラリアがなかったことに気づくのは非常に驚くべきことである。血液塗抹にL. loaの高密度の証拠の欠如は、イベルメクチン後の重篤な神経学的有害事象に関する文献に挑戦しているように見えたため、イベルメクチンのオンコセルカ症への使用の適応を超えて、そのような事象に関するすべての報告を見直すきっかけとなった。

方法

データソースは、有害事象を記述した報告書が構造化された階層的な形式で記録されているコンピュータ化されたファーマコビジランスシステムであるVigiBaseを使用した。報告書は、WHO国際医薬品モニタリングプログラムに参加している125カ国の各国のファーマコビジランスセンターから受け取っている13。すべての解析は、MedDRA®(Medical Dictionary for Regulatory Activities)のシステム臓器クラス(SOC)とPreferred Termレベルの用語を使用して有害事象データを解析した。

結果

イベルメクチンに関する総報告数は 1,668 件でした。イベルメクチンの有害事象で最も多く報告されたのは、そう痒症(25.3%)頭痛(13.9%)めまい(7.5%)でした。MedDRA SOC「神経障害」の下では、合計 426 件の報告があり、そのうち 156 件が ICH ガイダンスによると「重篤」に分類されている14 。重複報告が1件確認され、分析から除外された。

重篤な報告 155 件のうち 64 件が O. volvulus に対するイベルメクチンの使用について記載されていた。42件の報告には適応症が記載されておらず、1件は “寄生虫感染 “のみが報告されていた。残りの48件の報告は臨床審査を受け、20件の報告はこの分析からさらに除外された。除外理由は、他の臨床症候群(乳酸アシドーシス/循環器崩壊、脳梗塞/脳動脈塞栓症、神経弛緩性悪性症候群、肝炎/肝不全、脳腫瘍、低血圧を伴う肺炎、製品への偶発的曝露など)に関連して報告された神経学的有害事象であった。化学療法を合併する敗血症、多臓器不全、てんかんの既往歴、アルツハイマー病)酒さに対するイベルメクチン外用剤、イベルメクチンの既知の半減期(14日と8)と比較して発症までの時間が延長されていること、イベルメクチンとの関連で症状の発現が不明瞭であることなどが報告されている。

残りの28例の報告は、この症例シリーズに含まれている(表1)。症例は、米国、フランス、日本、オランダ、ドイツ、カナダ、シエラレオネから寄せられた。患者の年齢は25件の報告に含まれ、11歳から97歳までであった。有害事象の報告は男性が14件、女性が13件であり、性別が記載されていない報告は1件であった。適応症として疥癬が10件、肢端皮膚炎(MedDRA用語では、肢端皮膚炎、ノルウェー疥癬、Sarcoptes scabeii蔓延、疥癬、疥癬蔓延)が8件、Wucheria bancroftiによるフィラリア症が5件、ストロンギロイダ症が3件、テニアスが1件、稗粒腫が1件であった。重篤な神経学的有害事象の発現までの期間は数時間から7日間であり,発現までの期間が1日以内であったものは14例であった。報告された重篤な神経学的有害事象の例としては、歩行不能、意識障害や意識レベルの低下、意識消失、痙攣や痙攣、脳症や昏睡、振戦などがあった。報告されているイベルメクチンの投与量は3~24mgであった。ほとんどの症例では、1回の投与または1週間間隔で2回の投与が報告されていた。体重情報はほとんどの症例で提供され、提供されたデータに基づいて過量投与を示唆するものはなかった。9 件の報告では、イベルメクチンを中止した後、さらなる介入なしに症状が消失した陽性の再チャレンジが報告された。3 件の報告では、イベルメクチンへの再曝露で症状が再発した陽性の再チャレンジが報告されており、その中にはイベルメクチンによる 3 回の別々の治療コースで症状を繰り返した 1 件が含まれていた。併用薬は20例で報告されている。そのうち9例では、オキサトミド、ピペロニルブトキシド/エスデパレスリム(外用薬)ダルナビルおよびリトナビル、テルビナフィン、およびアルベンダゾールを含む、イベルメクチンとの併用薬が、記載された副作用について「疑われる」と報告されていた。また,抗うつ薬,抗精神病薬,ベンゾジアゼピン系薬剤,抗痙攣薬など,中枢神経系に作用することが知られている薬剤との併用が報告された症例は8例であったが,いずれも中枢神経系に作用する薬剤の併用が「疑われる」とされた症例はなかった。

表1 イベルメクチンによるオンコセルカ症の適応外治療後の重篤な神経学的有害事象を検討した症例シリーズ

表1

オンコセルカ症の適応を超えたイベルメクチンによる治療後の重篤な神経学的有害事象を説明するケースシリーズ

場合 年齢/性別 表示 用量 重量(kg) その他の容疑者(S)または併用(C)薬 報告された有害事象の条件 発症までの時間 追加情報
1 11 / F 疥癬 9mg 40 脳症、昏睡、嘔吐 1日 回復した。積極的なデチャレンジ。意識レベルの低下を呈したが 発熱や低血糖の証拠はなかった グラスゴー昏睡尺度9 ナロキソンは効果なし LP、脳波、MRIは全て陰性 複数の培養と血清検査は陰性
2 28 / M 疥癬 18mg 混乱状態、健忘症、倦怠感、嘔吐 1日 回復した。イベルメクチンの後に過去2回同様の症状が報告されている。錯乱状態を呈したグラスゴー昏睡尺度13 神経学的検査は陰性。
24 / M 疥癬 3mg オキサトミド(S) 錯乱、けいれん性頭痛、倦怠感、転倒 0日 回復した。頭痛、倦怠感、転倒を訴えた。病院に送られた。眠いが目が覚め、痛みに目を見開いた。舌噛み、尿失禁は認められなかった。神経学的検査、CTは正常。神経学的疾患の既往歴なし。
4 18 / M 疥癬の蔓延 15mg 79 立ちくらみ、頭痛、歩くことができない 1日 「患者は頭痛とめまいを発症し、歩くことができなくなった。」ポジティブなデチャレンジ24時間で回復した。
5 32 / F 疥癬 24mg 109 振戦、めまい、粘膜の乾燥、腹痛の低下 8時間
6 14 / M 疥癬 1 DF *、1日あたり1 ピペロニルブトキシド/エスデパレトライム(局所)(S) めまい、異常な泣き声、単麻痺、震え、厳しさ、悪寒 10時間 回復した。ポジティブなデチャレンジ
7 48 / F 疥癬 0日目9mg、7日目9mg 68 ピペロニルブトキシド/エスデパレトライム(局所)(S) 筋力低下、感覚鈍麻、知覚異常 回復した。症状は、イベルメクチンとピペロニルブトキシドの局所投与後に発生した。20〜40分続いた。話すことができなかった。
8 33 / M 疥癬 12mg 65 ダルナビル、リトナビル(両方S) 一般化されたけいれん 1日 回復した。3つの薬すべてによるポジティブなデチャレンジ。患者は12ヶ月前にダルナビルを開始し、8日前にリトナビルを開始した。ヘッドスキャンは正常である。
– / m 疥癬の蔓延 12mg 70 ラニチジン、アマンタジン、トラゾドン、ロラゼパム、ハロペリドール、トプリメート、ヒドロキシジン、リスペリドン(すべてC) 混乱状態、意識不明
10 81 / M 疥癬 3mg 小脳症候群、精神錯乱、MRI異常 1〜2日 薬物離脱、影響は観察されなかった。意識状態の変化、攻撃性、混乱のある患者。検査により、血小板減少症、好酸球増加症、脱水症、腎不全が明らかになった。投与2週間後のMRI異常。
11  58 / F 疥癬 12mg 60 アルプラゾラム、エチゾラム(両方C) 意識が乱れる 0日 ポジティブなデチャレンジ。8日以内に回復した。アルプラゾラムまたはエチゾラムの使用日は提供されていない。
12  51 / M 疥癬 18 mg 0日目、18mg7日目 79 プレガバリン、ラモトリギン、アリピプラゾール、メロキシカム、シンバスタチン、ドキュセート(すべてC) 失語症、失語症、失明、病気の再発 ポジティブな再挑戦
13 54 / F 疥癬 0日目に2つの「ピル」、7日目に2つの「ピル」 68 けいれん、局所的な腫れ、吐き気、頭痛、心拍数の増加、混乱状態
14 81 / M 疥癬 9mg 50 リバスチグミン、メマンチン、ロルノキシカム、トロキシピド(すべてC) 振戦、発熱 0日 ポジティブなデチャレンジ
15  – / – 疥癬 バルプロ酸、レベチラセタム(両方C) 発作、適応外使用 報告された医薬品の使用日は提供されていない。「疑わしい」と報告されたのはイベルメクチンだけである。
16 81 / F 疥癬 0日目12mg、7日目12mg ジゴキシン、レバミピド、クロタミトン、酸化マグネシウム、セナ(すべてC) 意識レベルの低下、嘔吐、窒息、そう痒症の悪化、皮膚の発疹 最後の投与から5日後 意識レベルの低下と窒息のイベントにより、最後の投与から5日後に死亡した。ジゴキシンは死亡の1日前に開始された。
17  56 / F 疥癬 12mg 55 テルビナフィン(S)デクスランソプラゾール、ミルナシプラン、ガバペンチン、プロメタジン、メロキシカム、トラザドン、レボチロキシン、プロプラノロール、リシノプリル、プレジノース、アザチオプリン、ジアゼパム、ノルトリプチリン、ランソプラゾール、アモキシシリン、フロセミド、ヒドロクロロキン 失語症、体性妄想異常便、脱毛症、口渇、呼吸困難、耳の感染症、紅潮、胃腸運動障害、頭痛、心拍数の増加、唇の腫れ、筋骨格系の不快感、口腔の不快感、赤血球数の減少、舌の腫れ、尿の色の異常、尿臭異常、体重減少、赤血球数減少 失語症および身体的妄想の場合は2〜5日 薬物離脱、影響は観察されない
18 97 / F 疥癬 0日目9mg、7日目9mg 47 フェブキソスタット、フロセミド、ランソプラゾール、センノシドa + b、酸化マグネシウム、カルボシステイン、エチゾラム(すべてC) 意識レベルの低下、意識喪失、嘔吐 1回目の投与から6日後および2回目の投与から5日後 回復した。ポジティブなデチャレンジ
19 64 / M 糞線虫症 12mg経口および皮下 57 昏睡、神経毒性 薬物離脱、致命的な結果

巨細胞性動脈炎のプレドニゾンを服用している患者のStrongyloidesstercoralis感染に対してTxが開始された。患者はs / p大動脈弁置換術でした。剖検時に脳組織で測定されたイベルメクチンレベル(30 ng / g)。mdr-1に最も一般的な多型はない。

20  59 / F 糞線虫症線虫症 0日目21mg、1日目21mg 100 レボチロキシン、オロパタジン、ビタミン、オメガ-3,メラトニン、アスコルビン酸、フォルモテロール/ブデソニドドキシサイクリン、クエン酸カリウム、ピオグリタゾン、プロバイオティクス、ビタミンD、プラステロン、プロゲステロン、コレセベラム、モンテルカスト。デスベンラファキシン(すべてC) 顎の痛み、震え胸痛、冷え性の痛み、頻脈、呼吸困難、意識喪失、四肢の痛み、異常な思考、末梢の冷たさ、傾眠、めまい、無力症、異常感、動悸、麻痺、倦怠感、血中カリウムの減少、嚥下障害、便秘、筋肉のけいれん、鎮静、めまい、重さの感覚、冷たさ、気分の変化、酔っ払い、中咽頭の痛み、コクサッキーウイルス検査陽性、薬物投与の不適切なスケジュール、矯正低血圧、神経痛、不安定性の影響、高血圧、喘息、混乱状態、咳、nystagmus、頭痛、動悸、傾眠 1〜2日 薬物離脱、影響は観察されなかった。
21 – / m 糞線虫症 0日目18mg、1日目18mg 86 生活の質の低下、睡眠障害
22 28 / M バンクロフト糸状虫によるフィラリア症 12mg アルベンダゾール(S)ジクロフェナク、アモキシシリン(両方C) 無意識 0日 回復した。胃洗浄。回虫症の併用治療を受けた患者
23 36 / M バンクロフト糸状虫によるフィラリア症 12mg アルベンダゾール(S) 頭痛、嘔吐、下痢、腹部不快感 1日 回虫症の治療を併用した回復患者
24 43 / F バンクロフト糸状虫によるフィラリア症 9mg アルベンダゾール(S) 頭痛、めまい、嘔吐 2日 回虫症の治療を併用した回復患者
25 11 / F バンクロフト糸状虫によるフィラリア症 9mg アルベンダゾール(S) 頭痛、めまい、嘔吐 0日 回虫症の治療を併用した回復患者
26 72 / M バンクロフト糸状虫によるフィラリア症 12mg アルベンダゾール(S) 頭痛、腹部不快感、かゆみを伴う嘔吐、浮腫 0日 回虫症の治療を併用した回復患者
27 – / f 蠅蛆症 12mg 発作、適応外使用 回復しなかった
28 75 / F 条虫症 6mg 59 リシノプリル、アムロジピン、メトプロロール、クロピドグレル(すべてC) 無力症、めまい、呼吸困難、知覚異常、視力低下 0日 後遺症で回復

EEG =脳波; LP =腰椎穿刺; MRI =磁気共鳴画像法。

* DF =剤形; イベルメクチンの場合、1つの剤形= 3g。
中枢神経系への影響を伴う併用薬の症例。

致死的転帰が報告された患者は2例である。1 人はイベルメクチン投与 5 日後に窒息死した(症例 16)。もう1人の致死的な症例は以前にも報告されており、脳組織中のイベルメクチンの存在が記録されている。”巨大細胞性動脈炎の既往歴があり、プレドニゾンで治療を受けていた64歳の男性が、大動脈弁置換術後に多臓器不全を合併した敗血症を発症した。喀痰培養の結果,S. stercoralisが検出された。S. stercoralis hypinfection syndromeと診断され,イベルメクチン12mgを48時間ごとに投与された。彼は3回の経口投与と2回の皮下投与を受けた。臨床的にも微生物学的にも改善したにもかかわらず,患者は植物状態のままで,25日目に死亡した。剖検の結果、最後の投与から 14日後に脳組織中のイベルメクチン濃度が上昇していることが明らかになった」15(症例19)。

考察

副作用が疑われる薬物反応のグローバルなデータベースから、イベルメクチンの O. volvulus に対する適応を超えた使用に伴う重篤な神経学的有害事象を記載した一連の症例を同定した。1例では脳組織中にイベルメクチンが検出され、3例ではイベルメクチンへの反復曝露で症状が再発したことから、イベルメクチンの因果関係を支持する証拠が得られた。この一連の症例は、オンコセルカ症の治療にイベルメクチンを使用した場合に観察された重篤な神経学的有害事象を、高負荷のロア糸状虫症症の併発によって完全に説明することはできないことを示唆している。

イベルメクチンは、薬物輸送性のp糖タンパク質の存在により、脊椎動物の血液脳関門への浸透性が悪いことが知られている6 。しかしながら、p糖タンパク質をコードする遺伝子mdr-1をノックアウトしたマウスを用いた研究では、脳内のイベルメクチン濃度が正常マウスの90倍に達した16 。さらに、コリーなどの特定の犬種はイベルメクチンの神経毒性に敏感であることが獣医学の世界ではよく知られており、これらの犬種では mdr-1 遺伝子の機能が失われているため、イベルメクチンが脳内に蓄積される17 。

イベルメクチン投与後の脳症、錯乱、昏睡、昏睡などの重篤な神経学的事象は、当初、アフリカ諸国での 回旋糸状虫(O. volvulus) の治療キャンペーンで観察されていた。9,10 さらに、高齢者の疥癬患者に対するイベルメクチンの使用の安全性に関する懸念が発表されている18,19。著者らは、FDA(アメリカ食品医薬局)が承認した最高用量である200μg/kgの10倍までの用量では、中枢神経系毒性の証拠がないことを報告している。しかし、研究対象者は合計 68 人に限定されており、そのうちのほぼ 90%がヒスパニック系の患者であった。

イベルメクチンの製品ラベルには、めまい(2.8%)傾眠(0.9%)めまい(0.9%)振戦(0.9%)という神経学的事象がストロンギロイジダ症の治療を目的としたヒト臨床試験で観察され、少なくともイベルメクチンに関連している可能性があると評価されているが、オンコセルカ症を目的とした臨床試験では薬剤に関連した頭痛(0.2%)が観察されていることが記載されている。さらに、オンコセルカ症とロア糸状虫症の併発感染及びイベルメクチンの動物用製剤による偶発的な中毒の際には、重篤な神経学的有害事象が発生する可能性があることを警告している1。本症例シリーズの被験者が経験した有害事象の一部は臨床試験で認められたもの(めまい、頭痛)であるが、他にもイベルメクチンの脳への浸透を示唆するような、意識消失・意識レベルの低下、衰弱、振戦、嘔吐、昏睡など、より重篤な性質の事象が認められた。

この症例シリーズの臨床レビューでは、主に3つの重要な交絡因子に焦点が当てられている:既知の中枢神経系への影響を持つ薬剤の併用、過量投与、および血液脳関門の二次的な障害の証拠である。多くの症例では、抗ヒスタミン薬(症例3)抗うつ薬/抗精神病薬(症例9,20)抗不安薬、抗てんかん薬(症例9,11,12,15,17)などの中枢神経系作用が知られている薬剤の併用が報告されている。報告された有害事象の潜在的な原因として、併用薬が「疑われる」と報告されたのは症例3のみであった。その他の症例については、「疑われる」とされなかった薬剤の治療経過に関する情報が不足しているため、さらなる評価が複雑になっている。しかし、ある症例(症例11)では、イベルメクチンの投与を中止すると症状が消失した(”positive dechallenge”)が、別の症例(症例12)では、イベルメクチンの反復投与で症状が再発した(”positive rechallenge”)。5例では、頭痛とめまいの両方の副作用の可能性があるとパッケージに記載されているアルベンダゾールの併用が指摘された(症例22~26);すべての症例でアルベンダゾールも「疑われる」とされていた。しかし、症例22では、報告された「意識不明」という有害事象は、この追加の抗寄生虫剤による予想される事象ではなかった。症例報告書に記載されている推奨用量と体重データを確認したところ、いずれの症例においても過量投与の証拠はなかった。敗血症や悪性腫瘍などの明らかな血液脳関門障害の証拠があるため、最終的な症例リストからは除外されたが、ストロンギロイジ症(症例19)のようにイベルメクチンの適応症により血液脳関門が弱くなった症例がシリーズの中に残っている可能性がある。

最終的な症例シリーズに含まれる症例の多くは、薬物-薬物相互作用に関連している可能性がある。CYP3A4酵素の基質となる薬物は、しばしばP-糖タンパク質輸送の基質でもあるため、イベルメクチンの併用により血液脳関門からの吸収が増加するリスクがあるかもしれない。21 ここで発表されたいくつかの症例では、スタチン系薬剤(症例12)、HIVプロテアーゼ阻害剤(症例8)、カルシウム拮抗剤(症例28)、ベンゾジアゼピン系薬剤(症例9、11、17、18)などの薬剤との併用が報告されている。最近の出版物では、イベルメクチンと多くの抗レトロウイルス剤とのin vitro相互作用の証拠が報告されている。

22 イベルメクチンの現在のラベルには、CYP3A4基質との併用投与に関する警告が記載されていない。mdr-1遺伝子には50以上の自然発生一塩基多型(SNP)が同定されており、これらのSNPの大部分はサイレントであり、機能喪失をもたらす突然変異の現在の証拠はない。かし、異なるP-糖タンパク質のハプロタイプを構成するこれらのSNPの様々な組み合わせにより、mdr-1の発現が低下することが明らかにされている23。重篤な有害事象を経験した患者のうち2例では、薬物動態の変化に関連するハプロタイプがホモ接合体として認められたが、対照患者では1例も認められなかった。我々のシリーズの1例では、mdr-1発現低下に関連する最も一般的な多型を調査したところ、いずれも存在しなかったが、詳細は明らかにされていない15。

自然発生的有害事象報告の限界は、任意の情報源と規制された情報源の両方からの報告であること、報告された薬剤が事象の原因となった疑いが存在するかどうか、報告に含まれる情報量が可変であることである。これらのタイプのデータベースにおける「シグナル」の検出は、因果関係の証拠ではなく、仮説を生み出すことを目的としている。

結論として、重篤な神経学的有害事象がイベルメクチンにより、高負荷のロア糸状虫症感染を合併したロア糸状虫の治療を超えて発生する可能性があるという証拠がある。考えられる説明としては、CYP3A4を阻害する薬剤の併用やmdr-1遺伝子の多型などが挙げられる。寄生虫感染症の治療に成功したイベルメクチンの販売後の広範な経験と比較すると、報告された症例の総数は、このようなイベントはおそらくまれであることを示唆している。しかし、個人レベルでの危険因子の解明は、害を最小限に抑えることができる治療法の決定に貢献する可能性がある。薬物相互作用の可能性をさらに調査し、mdr-1遺伝子の多型を探索することが推奨される。