COVID-19ワクチンの重篤な有害性 | システマティックレビュー
Serious harms of the COVID-19 vaccines: a systematic review

強調オフ

COVIDワクチンの有害事象

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www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.12.06.22283145v1.full

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Peter C Gøtzsche,Maryanne Demasi

doi:doi.org/10.1101/2022.12.06.22283145

概要

はじめに

COVID-19ワクチンの重大な有害性は、公表されている試験報告書では十分に報告されていない.

方法

COVID-19ワクチンに関連する重篤な有害事象(SAE)に関するデータを有する論文の系統的レビューを行った。

結果

18件のシステマティックレビュー、14件の無作為化試験、および対照群を持つその他の34件の研究を対象とした。ほとんどの研究は、質が低いものだった。最も信頼できるものは、mRNAワクチンの2つの重要な無作為化試験に関する規制データのシステマティックレビューだった。この研究では、特に注目すべき有害事象は、プラセボよりもワクチンの方が有意に多く、その過剰リスクは、入院のリスクとして測定されるベネフィットよりもかなり大きいことがわかった。アデノウイルスベクターワクチンは静脈血栓症や血小板減少症のリスクを高め、mRNAベースのワクチンは心筋炎のリスクを高め、死亡率は200例あたり約1-2例だった。また、ベル麻痺、ギランバレー症候群、筋無力症、脳卒中などの重篤な神経学的危害の証拠が見つかったが、これらはHPVワクチンでも示唆されているように、自己免疫反応に起因すると思われる。重篤な有害事象、すなわち日常生活を妨げるような有害事象は、無作為化試験において非常に過小評価されている。これらの害は、完全なワクチン接種後のブースター投与に関する研究や、既往感染者へのワクチン接種に関する研究で非常に多くみられた。

考察

COVID-19ワクチンの重大で深刻な害は、インパクトのある医学雑誌において、無視されたり軽視されたり、時には研究スポンサーによって意図的に除外されたりしてきた。この分野はさらなる研究が必要である。当局は、事実上すべての人にワクチン接種とブースター投与を受けることを推奨している。彼らは、小児やすでに自然免疫を獲得している人々のような低リスク群では、利益と害のバランスがマイナスになることを考慮していない。

1.はじめに

SARS-CoV-2感染を予防するワクチンは、COVID-19のパンデミックを抑制するための最も有望なアプローチと考えられていた。米国食品医薬品局(FDA)や欧州医薬品庁(EMA)といった主要な医薬品規制当局は、従来の承認経路よりも有効性と安全性の立証責任が低い加速経路1,2を通じて、2020年12月に最初のCOVID-19ワクチンを緊急または条件付きで承認した。3ファイザー、モデルナ、アストラゼネカの3社の主要臨床試験において、COVID-19の重症例が対照群の49例に対し、ワクチン群では1例しか発生していないことから、感染や重症化の予防に高い効果があるとの印象を受けた。4-6政府は、従来の臨床試験のどの段階も完了する前に、また中長期的な有害性が解明される前に、直ちに国民全体のワクチン接種キャンペーンを開始した。

製薬業界にはデータを改ざんし、害を意図的に隠してきた歴史があるため、臨床試験データの信頼性について重大な懸念が提起されている。7私たちは、COVID-19ワクチンの公表された試験報告書から、泪の害が意図的に省かれていることを記録している。8,9しかし、他の種類の研究、主にファーマコビジランス研究からのデータは、血栓症、心筋炎、ギランバレー症候群をCOVID-19ワクチン接種と関連付けている。10

ワクチンメーカーも医薬品規制当局も、独立研究者にCOVID-19ワクチンの生の試験データへのアクセスを認めていない。11透明性擁護団体がアクセスを求めてFDAを訴えたところ、裁判所はFDAに規制文書の公開を命じたが、生データは公開しなかった。12

COVID-19ワクチンの全種類について発表された研究を系統的にレビューし、重篤な有害事象のリスクを分析した。

2. 方法

COVID-19ワクチンに関連する重篤な有害事象(有害事象)に関するデータを含むシステマティックレビューと観察研究を実施した。欧州医薬品庁によると、有害事象とは、死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を要する、持続的または重大な障害または能力喪失に至る、または出生時障害となる有害事象のことを指す。

臨床試験では、薬害を軽度、中等度、重度に分けることが多く、重度とは通常の活動ができなくなることを指す。

プロトコルに、作業量が過多になった場合、方法論の厳密さや患者数によってレビューや研究の組み入れを制限する可能性があることを記した。そのため、特殊なグループ、例えば炎症性腸疾患患者や妊婦を対象とした研究、アンケートに基づく研究、比較対照群を持たない研究、参加者が1000人未満の無作為化試験や比較コホート研究などは除外した。また、少なくとも1年以上継続する有害事象をレビューするという目的を放棄する必要があった。

2.1検索戦略および研究の選択

2022年4月4日にPubMedを以下の戦略で検索した:(COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND(vaccin*) AND(safety OR adverse event*OR harm*).

研究者1名(MD)が検索結果をタイトルと要旨でスクリーニングし、明らかに対象基準を満たさない論文を除外した。疑わしい記録は、両方の研究者が調査した。次に、報告書の全文を独自に調査し、不一致を話し合いで解決した。

2.2 データ管理・データ抽出

検索結果の管理には Zoteroを、抽出されたデータの扱いには MS ExcelとWordを使用した。データの抽出は研究者1名で行い、疑問点は話し合いで解決した。

有害事象のリスクについて説明し、研究の偏りや交絡因子にも注目した。研究の実施や報告方法には大きな異質性があることが予想されたため、意思決定や研究計画に有用なナラティブレビューを作成することを主目的とした。

3 結果

検索結果は4,637件であった。明らかに無関係と思われる4,074件を除外した。残りの記録を閲覧・熟読した後、さらに479件の記録を除外した。適切な対照群を持たないコホート研究242件、参加者が1000人未満の比較研究36件、他の論文に含まれるデータの報告5件、腸チフスワクチンの研究、対照群に髄膜炎菌ワクチンを用いた小規模研究、単一症例の報告126件、複数症例の報告61件、症例のない報告5件、アンケートに基づく研究2件である。

また、見つかった42件のシステマティックレビューのうち26件を除外した。13件(無作為化試験で得られた10万人以上の患者を対象としたワクチンの「安全性と有効性」に関するものを含む)13は、重篤な有害事象を調査していないか、なかったと報告している;3件は妊娠中;中国の武漢からのものは治療グループごとの有害事象を報告していない;142件は炎症性腸疾患について、1件は眼疾患について;2件はCOVID-19ワクチンについてではない;1件はプロトコルである;1件は剖検研究である。香港のものは、臨床試験と観察研究のデータを組み合わせ、95%信頼区間はワクチンと有害事象の関係を示していないと結論付けており、信頼区間によっては関係がない可能性を除外しており、信頼性に欠けるものであった。16

システマティックレビュー17件、17-33件、無作為化試験34-47件、その他対照群を有する研究31件を対象とした。48-78これらのうち4件は、検索で確認できなかった。システマティックレビュー17件とレジストリ研究2件53,78件は、検索の締め切りの後に発表され、比較研究は同僚から提供されたものであった。66

3.1 一般的な重篤な有害事象

最も方法論的に厳密で、信頼性が高く、関連性の高い研究論文は、米国、スペイン、オーストラリアの研究者が、ファイザー社とモデルナ社によるmRNAワクチンの2つの重要な無作為化試験の規制データを用いて行ったシステマティックレビューである。17

このレビューでは、WHOが採用したブライトン共同研究基準に従って、一般的な有害事象と特別な関心を呼ぶ有害事象(AESI)を分析した。

この試験では、参加者を2年間追跡調査する予定だった。しかし、FDAの緊急使用許可から数週間のうちに、スポンサーは参加者の盲検化を解除し、プラセボ群にもワクチンを投与するようになった。そこでレビューの著者らは、試験開始後約4カ月間の緊急認可の基礎となった中間データセットを使用した。

著者らは、FDAとカナダ保健省のウェブサイトから、雑誌の出版物と有害事象の結果表を収録した。盲検化された表をもとに、2人の臨床医が有害事象がAESIでもあるかどうかを独立して判断した。同一患者に発生した複数の有害事象を考慮するため、標準調整を用いて信頼区間を広げた。

有害事象については、リスク差は接種者1万人あたり13.2人(95%信頼区間-3.2~29.6)、リスク比は1.16(0.97~1.39)であった。

特に注目すべき有害事象については、リスク差が12.5(2.1~22.9)、リスク比が1.43(1.07~1.92)と、それぞれ有意に増加した。最大の過剰リスクは、Brighton分類の凝固障害(36名vs 23名)の間で発生した。心筋炎/心膜炎を発症した患者は6名対6名のみであった。

研究者が分類を盲目にしたとはいえ、ある事象を除外し、他の事象を除外するべきだったと批判する声が上がっている。好奇心から、研究者たちはこれに基づいて分析をやり直したが、結果はワクチンにとってわずかに悪いものになっただけだった(Peter Doshi,personal communication)。

モデルナ試験の有害事象は過少報告であった。試験実施計画書に記載されていない理由により、モデルナは有効性の結果を有害事象集計に含め、ファイザーは除外していた。

ファイザー社のワクチンは有害事象を有意に増加させ、リスク差18.0/10,000(1.2~34.9)、リスク比1.36(1.02~1.83)であった。一方、FDAは、有害事象は「治療群間でバランスがとれている」と結論づけた。この相違は、FDAは参加者個人のデータを入手できるため、1つ以上の有害事象を経験した参加者を分析したのに対し、研究者はそうではないため、全有害事象を分析したという事実によって一部説明されるかもしれない。したがって、FDAの分析は、ワクチン群で観察された複数の有害事象の過剰を反映していない。さらに重要なことは、FDAは異なるフォローアップ期間と異なる解析集団を使用し、その結果、有害事象のあった参加者は126対111となったのに対し、研究者は127対93となり、これもFDAのデータを使用したことである。

ファイザー社の試験のフォローアップでは、32人の著者のうち24人がファイザー社の関係者であった。34この追加データが米国でのワクチンの完全承認に貢献したにもかかわらず、New England Journal of Medicine誌の試験報告書には有害事象に関する数値データはなく、”BNT162b2に関連すると研究者が考えた「新たな有害事象はなく」より長い追跡期間中に前回の報告と比較した新しい安全シグナルは観察されなかった」とだけ記載されていた。これは非常に誤解を招くものであった。雑誌の論文では、2回目の投与後6カ月まで安全性を評価すると明記されていたが、ウェブサイト上のサプリメントで発表されたものは、ファイザー社自身のプロトコルや研究報告に違反するものであった。補足資料には、2回目のワクチン接種後1カ月までのデータしか掲載されていなかったのである。つまり、ファイザー社は5カ月分の安全性データを漏らしていたのである。害のあるデータを故意に隠すことは、詐欺とみなされる可能性がある。

ヤンセンのワクチンの試験では、著者20名のうち19名がヤンセン出身者であった。35件の有害事象が21,898人中223人対21,890人中265人に発生し、19人対2人がワクチン接種に関連すると治験責任医師が判断した有害事象を有していた。著者らは、ワクチン接種後28日以内に発生した有害事象のうち、耳鳴り(15 vs 4)、蕁麻疹(13 vs 6)、痙攣(9 vs 4)、肺塞栓症(10 vs 5)、深部静脈血栓症(11 vs 3)のアンバランスさを指摘した。その結果,総死亡は 28対55,リスク比0.51(0.32~0.80),COVID-19関連死亡は 5対22,リスク比0.23(0.09~0.60)と、ワクチンが死亡を減少させたことが確認された。著者らは同じ結果を得たが、分母に人年数を用いており、これは欠陥のあるアプローチである可能性がある。

アストラゼネカのワクチンの試験では、21,587人中101人、10,792人中53人が、ワクチン投与後28日以内に有害事象を発症している36。しかしこの論文では、有害事象は「インフォームドコンセントに署名した時点から730日目まで」記録されることが明記されている。32,379人の患者のうち、2年間入院した患者がいないことはありえないので、試験報告書だけでなく、その補足データからも、多くの有害事象が欠落しているはずだ。死亡例は7対7だが、またもや2年以内ではなく、各ワクチン接種後28日以内のみで、これも不正といえるだろう。それでもまた、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンで

インドで行われたDNAベースのワクチン、ZyCoV-Dの試験も非常に問題があった。この試験では、12〜17歳または60歳以上の患者27,703人を無作為に割り付けた。37補足資料では、高齢者の有害事象はワクチン群に1件、プラセボ群に1件、「合併症のある被験者」では1件対2件と報告されている。本文は全く異なり、無作為化群ごとに分けられていない。15件の有害事象が記載されているが、そのうち7件はCOVID-19陽性であっただけで、有害事象ではなく、さらに害ではなく益の報告に属している。また、各群に1名の死亡例があった。この全く紛らわしい論文はThe Lancetに掲載された。

New England Journal of Medicineに掲載された英国での組み換えナノ粒子ワクチン(NVX-CoV2373)の臨床試験では、ワクチン群7,569人中有害事象が41人、プラセボ群7,570人中41人だったそうだ。38しかし、別の表では、44対44の有害事象という数字になっている。

同じくNVX-CoV2373ワクチンを対象とした米国・メキシコの臨床試験では、ワクチン群では19,729人中228人に、プラセボ群では9,853人中128人に有害事象が発生したことが補足説明で示されている。397日以内の治療上緊急の全身性有害事象グレード4(生命を脅かすもの)は、初回投与後17対5,2回目投与後21対5と、ワクチン群でより多く見られた。なお、本文中ではグレード4の事象については触れられていない。本試験はNew England Journal of Medicineに掲載された。

シノバック社の不活化SARS-CoV-2全ウイルスワクチンのインドネシアでの試験では、1620人を無作為化した:40“ワクチン製品とは関係ない分類の重篤な有害事象(有害事象)が全被験者に9件発生した(有害事象5件)”とある。この意味不明な文章は、Vaccineに掲載された。

組換え蛋白質サブユニットワクチン(MVC-COV1901)の台湾での試験では、論文中に「試験介入に関連する重篤な有害事象はないと考えられる」と記載されているだけでデータはなかった41しかし、補足として、ワクチンでは3295人中18人、プラセボでは549人中1人に有害事象が発生している。グレード3以上の非要求有害事象は93名対11名で発生した。グレード3は定義されていないが、一般的には、食事や着替えといった基本的なことができなくなるような深刻なものと定義されている。本試験は、Lancet Respiratory Medicine誌に掲載された。

インドで行われたアストラゼネカ社製ワクチンの試験では、900人中12人が有害事象を起こし、プラセボでは300人中2人が有害事象を起こした。42

主に発表された臨床試験のシステマティックレビューは質が低く、他の結果も見られた。インドで行われた研究では、無作為化試験と非無作為化試験の両方が含まれ、アストラゼネカ社製ワクチンの投与群で、0.7%、対照群で、0.8%と、有害事象の増加は認められなかった。18著者らは、検索戦略「(COVID-19ワクチン)」で196件の記録が検索されたと述べているが、同時期に繰り返したところ、3,371件の記録が検索された。また、一部のデータには誤りがあった。表では、ファイザーの主要臨床試験5での有害事象は4件のみであったが、本文では126件対111件と記述している。

中国の研究では、有害事象のリスクは増加せず、リスク比0.94(0.71~1.25)、ベクターベースのワクチンはリスクを減少させ、リスク比0.79(0.63~0.99)となっている。19

また、別の中国のレビューでは、臓器クラス別に分けられたデータが付録として掲載されているのみで、統計的な推定は行われていない。20

インドネシアからのレビューでは、有害事象に関する要約データは示されていない。21

25の無作為化試験と105,527人の患者を対象としたカナダのレビューでは、ワクチンで3回、プラセボで1回のアナフィラキシーショックがあったことだけが言及されている。22

米国の老人ホーム入居者の登録研究では、初回接種後の7日間死亡率は未接種者より低く、リスク比0.34(0.22~0.54)だったが、入院には差がなくリスク比0.95(0.72~1.24)だったと報告されている。48これらの結果は、研究者が11の交絡因子で調整したため、信頼性が低い(考察を参照)。

3.2 血栓症

ほとんどのシステマティックレビューは質が低かった。前述のカナダの無作為化試験のレビューでは、アストラゼネカのワクチンに関する結果のセクションで37の血栓について述べているが、それは試験からではなく、1700万人のワクチン接種者から得られたものであり、10万人あたり0.2人の症例である22

韓国で行われた非ランダム化研究のシステマティックレビューでは、アデノウイルスベクターワクチン後に血小板減少症を伴うワクチン関連血栓症を発症した664名の患者を同定した。23平均年齢は46歳で、70%が女性、91%が血小板第4因子に対する抗体を持ち、32%が死亡した。アストラゼネカのワクチン後の静脈血栓症のプールされた発生率は、10万回接種あたり28(12-52)であり、カナダの研究より130高いものだった。アストラゼネカ社ワクチン後の脳静脈血栓症のプール発生率は、10万人年あたり23対0.9と、バックグラウンド率よりはるかに高かった。

米国で行われた症例報告を中心としたシステマティックレビューでは、アストラゼネカ社製ワクチン後に血栓塞栓症を発症した患者144名が確認された。24平均年齢は21歳から68歳で、65%が女性、75%が血小板減少症を有していた。平均発症日数は8日、50%が死亡した。分母は様々であり、レビューの解釈を難しくしている。

パキスタンで行われた症例報告のシステマティックレビューでは、ワクチン接種後に脳静脈洞血栓症を発症した患者80例が確認された25。25症例のうち83%はアデノウイルスベクターワクチンを接種していた。平均年齢は43歳,74%が女性で、56%が血小板第4因子に対する抗体を有していた。平均発症日数は11日で、39%が死亡した。

パキスタンの別の系統的レビューでは、ワクチン接種後に血小板減少症を伴う血栓症を発症した65人の症例が報告されている26。2692%の症例で、患者はアデノウイルスベクターワクチンを受けていた。平均年齢は54歳で、79%が女性、82%が血小板第4因子に対する抗体を有していた。51人の女性のうち36人が生存し、15人が死亡したが、それぞれ80%、62.5%であったなど、一部数値に誤りがあった。平均発症日数は9日であり、37%が死亡した。

カタールのシステマティックレビューには、主に症例報告が含まれているが、5件の観察研究と1件の「多国籍研究」も含まれている27。この9,641語の長大な論文からは、意味のあるデータを抽出することができなかった。

英国の登録データに基づく入院と死亡の自己対照ケースシリーズ研究では、血小板減少症のリスクは、アストラゼネカワクチン後、発生率比1.33(1.19~1.47)、SARS-CoV-2感染後、5.27(4.34~6.40)上昇した。49また、静脈血栓塞栓症では、それぞれ1.10(1.02~1.18)、13.86(12.76~15.05)、脳静脈洞血栓症では、4.01(2.08~7.71)、13.43(1.99~90.59)で、ファイザー社の製品でもリスクが上昇していることが示された(3.58:1.39~9.27)。

動脈血栓塞栓症のリスクは、ファイザー社のワクチンで1.06(1.01~1.10)、感染後で2.02(1.82~2.24)と増加した。また、虚血性脳卒中では、感染症後にそれぞれ1.12(1.04~1.20)、2.00(1.70~2.35)、アストラゼネカワクチン後に他のまれな動脈血栓イベントのリスクが1.21(1.02~1.43)増加した。データを血栓症の懸念が生じる前の時期に打ち切ったとしても差はなく、負のコントロール結果であるセリアック病の発生率も変わらなかった。

スコットランドで行われた全国規模のコホートを用いた研究でも、アストラゼネカ社製ワクチン接種後の血小板減少症のリスク上昇(調整率比5.77(2.41~13.83)が見られ、自己管理ケースシリーズ分析(リスク比1.98(1.29~3.02)で確認された。50

インドの研究者は、Vigibaseを使用して不均衡の分析を行ったが、その方法は疑問であり、コロナワクチンを何と比較したのか説明していない。51彼らは、”IC025の値から、急性心筋梗塞、心停止、循環虚脱は、75歳以上の年齢層で使用されたワクチンと関連していた”と指摘している。

英国の研究では、2020年12月8日から2021年3月18日までのレジストリデータを使用し、この期間に4600万人中21人が初回接種を受けている。52研究者は合計30の交絡因子について推定値を調整し、ワクチン接種の影響を受けにくい対照条件として下肢骨折を使用した。しかし、ワクチン接種後の骨折は有意に少なかった。Discussionでは、6つの限界について言及しているが、骨折については触れておらず、骨折に関するデータがPLoS Medicineに掲載された彼らのデータの信頼性が低いことを意味していることに言及することを避けている。

実際、その通りであった。例えば、著者らは、高齢者(少なくとも70歳以上)の静脈血栓症に対するアストラゼネカのワクチンのハザード比0.58(0.53から0.63)という非常に高い予防効果を報告したが、他の研究では、このワクチンは血栓症を引き起こすことが示されている。全死因死亡率のデータも、例えばファイザー社のワクチン後のハザード比は0.19(0.19〜0.20)と、ありえないものだった。高齢者は他にもいろいろな原因で死亡するので、コロナワクチンで総死亡率が80%も減少するとは考えにくい。

欧州と米国の登録研究において、92の陰性対照転帰を用いて傾向スコアマッチングとキャリブレーションを行い、成人における発生率比を推定した。53統計手法は非常に複雑で、9つの交絡因子を含んでいた。ファイザー社のワクチンと比較して、アストラゼネカ社のワクチンは血小板減少症のリスクを増加させ、発生率比1.33(1.18~1.50)、リスク差8.21(3.59~12.82)/10万人の受信者数だった。この論文は、さまざまな種類の血栓症のデータが膨大であること、国ごとのデータが一貫していないこと、特に米国のOpen Claimsデータベースで系統的な誤りがあったこと、予防接種の実施方法が異なることなどから解釈が困難であった。心筋梗塞の増加は見られなかった。

デンマークの前線作業員のレジストリ研究では、2020年12月27日から2021年4月13日までのデータが含まれていた54。人々は自分自身のコントロールであるにもかかわらず、アウトカムは10の交絡因子で調整されていた。アストラゼネカワクチンは深部静脈血栓症のリスクを高め、リスク差は10万接種あたり8.4(0.2~16.5)であった。ファイザー社のワクチンは死亡リスクを低下させたが、アストラゼネカ社のワクチンは低下させず、リスク差はそれぞれ-4.2(-8.2→-0.1)および-1.6(-7.2→4.0)であった。これらの結果は、無作為化試験の結果とは正反対で、アストラゼネカのワクチンは死亡率を低下させ、リスク比0.37(0.19~0.70)、ファイザーのワクチンは低下させず、リスク比1.03(0.63~1.71)であった。79このことは、多くの交絡因子で調整された解析では、人を対照とする利点が損なわれる可能性を示唆している。

イタリアの研究者は、EudraVigilance Europeanデータベースを用いて、アストラゼネア、ヤンセン、ファイザーのワクチンを、心血管、神経、肺のイベントに関して比較した。55彼らの論文は解釈不能である。彼らは、重篤な有害事象を有害事象と略して誤って話しているが、これは単に重篤であるよりも悪い事象である。交絡因子の問題は彼らの10,856語の論文にさえ出てこない。半数以上の接種者の年齢が不明であり、信頼区間のない大きなハザード比を提示している。

一部同じ著者による同様の研究では、65歳以上の人の脳静脈血栓症、脾静脈血栓症、血小板減少症、その他の出血事象のリスク比は、アストラゼネカ社製ワクチンの方がファイザー社製ワクチンより2~7倍高く、信頼区間の幅は狭かった。56使用したデータは、アストラゼネカ社製ワクチンが血栓を引き起こすという懸念が生じる前の、2021年4月16日までにデータバンクに追加されたものである。

著者らは、EMAが血栓および血小板減少症に関連する有害事象をワクチン100万回投与あたり1件しか報告していないのに対し、2つのワクチンではそれぞれ151件と36件が見つかり、これに関連して13人と4人が死亡した可能性があると指摘した。また、「神経系障害」、「胃腸障害」、「筋骨格系および結合組織障害」のカテゴリーの有害事象は、アストラゼネカのワクチンではファイザーのワクチンの9倍の頻度で発生したと報告したが、信頼区間は記載されていない。それでもまた、重大な事象をシビアイベントと呼んだ。

75歳以上を対象としたフランスの登録研究では、ファイザー社製ワクチンの各投与後の最初の2週間は、「いかなる転帰においても有意なリスクの増加は認められなかった」57と記している。実際に、虚血性脳卒中の相対発症率は0.90(0.84〜0.98)、肺塞栓症では、最初の投与後にリスクが減少したことがわかった。

米国とインドの著者によるレジストリ研究は、深刻な誤解を招くものであった。58タイトルは「大規模な複数州の医療システムにおいて、脳静脈洞血栓症はCOVID-19ワクチンにも非コロナワクチンにも有意な関連はない」と断定的であるが、この研究は圧倒的にパワー不足で何も検出できないものであった。ファイザー社のワクチンでは3例しかなく、モデルナ社のワクチンでは1例もなかった。要旨も全く誤解を招くものだった。数値データはなく、「有意な関連はない」という記述のみだった。

イタリアの研究者は、2021年の最初の6カ月間にEudraVigilanceデータベースに報告された脳静脈血栓症のデータを使用した59。ワクチンの初回投与を受けた100万人当たりの報告率は、アストラゼネカで21.6(20.2~23.1)、ヤンセンで11.5(9.6~13.7)、モデルナで5.6(4.7~6.6)、ファイザーでは1.9(1.7~2.1)だった。脳静脈血栓症は4種類のワクチンすべてで血小板減少症と同時に発生し、4種類のワクチンすべてで、最も高い推定バックグラウンド発生率を用いても、観察値と期待値の比が有意に増加した。この研究の2つの限界は、様々な年齢層でのワクチンの使用がヨーロッパ全体で同じではなかったことと、観察期間の半分が、アデノウイルスベクターワクチンによる血栓の可能性についてEMAが懸念を表明した後であったことである。80

インドで行われた研究では、急性冠症候群の患者89人について報告され、そのうち37人はワクチン接種歴があった。60この論文に基づいて、ワクチンの害の可能性について何かを結論づけることはできない。

3.3 心筋炎と心膜炎

インドで行われたシステマティックレビューでは、心筋炎患者2184人が対象となった。28平均年齢は 26歳で、73%が男性、99%がmRNAベースのワクチンを接種していた。平均発症日数は4日であった。この論文は理解しにくい。例えば、1339人の患者がdefinite,probable or possible myocarditisであったが、心筋炎の患者は845人多く、集中治療室に入院した患者の割合は分母が1169人しかいないことから導き出されている。データが得られた1317人のうち、6人の患者が死亡した。これは200人に1人の割合であり、著者らは “only “と呼んでいる。

シンガポールで行われたシステマティックレビューでは、5つのワクチン安全性サーベイランスデータベースに基づく発表論文と、COVID-19ワクチン関連心筋炎の可能性がある52症例、合計200症例が報告されている。29著者は1つの論文でカバーしようとしすぎたため、読みにくくなっており、発見された内容は新しいものではなく、他の著者によってより良く説明されているものであった。

欧州の著者によるシステマティックレビューでは129例が含まれているが30、リスク評価には使用できない。

mRNAワクチン接種後の心筋炎に関するシステマティックレビューでは、症例報告やケースシリーズに基づく69例のデータが含まれている。31平均年齢は 21歳で、93%が男性、89%が2回目の接種後に症状を発症した。患者はワクチン接種後中央値で3日目に入院した。

中国における小児および青年を対象としたシステマティックレビューでは、無作為化試験、観察研究、症例報告の両方が含まれた。32著者らは「含まれる研究から27例の基本情報をまとめた」もので、リスク評価を行うことはできなかった。

英国の登録データに基づく入院と死亡の自己対照ケースシリーズ研究では、アストラゼネカワクチンとmRNAワクチンは心筋炎のリスクを高め、発生率比は1.33~1.72で、SARS-CoV-2感染後のリスク11.14.61より低くなっている。

著者らは同様の研究で結果を確認し、モデルナのワクチン2回目投与後の増加とは別に、心不全のリスクの減少を認めた、発生率比1.93(1-7⎘日で1.25から2.96)。62脳炎、髄膜炎、脊髄炎のリスクは、アストラゼネカ社、ファイザー社のワクチンではそれぞれ1.07(0.87~1.31)、1.14(0.86~1.51)と増加は見られなかったが、感染では2.07(1.78~4.11)とリスクが増加している。

WHOのファーマコビジランスデータベースであるVigiBaseに報告されたmRNAワクチン後の心筋炎および心膜炎のフランスの不釣合い研究は、2021年6月30日までのデータを含んでいた63高齢者と比較して、心筋炎は若年層で非常によく報告された;報告オッズ比(ROR)は青年で、22.3(19.2 to 25.9)および18-29歳で、6.6(5.9 to 7.5)であった。また、心筋炎は男性に非常に多く、ROR 9.4(8.3 to 10.6)であった。発症までの期間の中央値は、心筋炎で3日,心膜炎で8日であり、21%が生命を脅かされ、1%が死亡した。心筋炎の推定発生率は、米国では完全接種者10万人あたり、3.6人(3.3~3.9),若年成人では 7.8人(6.9~8.9人)であった。

ワクチン有害事象報告システム(VAERS)を用いた米国の研究では、2020年12月から2021年8月の間に報告されたmRNAワクチン後の心筋炎患者の年齢中央値は21歳であり、82%が男性であったことが明らかになった。64若い男性の発症率は中年男性の10倍以上であり、82%が2回目の接種後に発症していた。若年成人における報告率は、予想される背景率の30倍であった。グルココルチコイドは12%の患者に使用されたが、最も一般的な治療法は非ステロイド性抗炎症薬で、87%の患者に使用された。これらの薬剤は、その名前とは裏腹に、抗炎症作用がなく81-83、心臓発作や死亡のリスクを増加させるので、これは驚くべきことである。7

米国と中国の著者による別の米国VAERS研究では、観察期間が同じであるにもかかわらず、異なる結果が得られている。65青年における有害事象発生率は、前者の研究の3倍であったが、これは心膜炎も含まれることと、報告に7日間の制限がないことで説明できない。ほとんどの症例は最初の2,3日以内に発症し、心筋炎は心膜炎の約10倍の頻度で診断される65リスクは、ファイザー社製ワクチンのROR 5.4(4.1 to 7.0)が、モデルナ社製ワクチンのROR 2.9(2.2 to 3.8)よりも大きかったが、著者らが指摘するように、リスクが最も高い未成年への使用はファイザー社のワクチンだけが承認されており、他の年齢層ではリスクは同程度であった。

著者らは、ヤンセンのワクチンは「心筋炎/心膜炎のシグナルとは関連がなかった」と書いている。この記述は極めて誤解を招きやすい。第一に、このワクチンを受けた人が少ないにもかかわらず、推定値はROR 1.39(0.99 to 1.97)と統計的に有意に近く、これは確実にシグナルといえる。第二に、ヤンセンのワクチンは成人に対してのみ承認されたものである。第三に、著者らは、mRNAワクチンの方がウイルスベクターワクチンより発症率が高いと書いているが、これらの発症率は、5.98(5.73~6.25)対5.64(4.46~7.04)/100万人と、同程度であり、ジャンセンのワクチンの信頼区間がmRNAワクチンの信頼区間を全て含んでいると報告していることである。著者がヤンセンに関連した利益相反があるかどうか調べたが、ないと宣言している。

3.4 炎症性ニューロパチー

無作為化試験において、mRNAワクチン接種者ではベル麻痺が7例、プラセボ接種者では1例発生し(P=0.07)、発生率はバックグラウンド率の3.5-7倍であった。69

このシグナルは、英国の登録データに基づく入院患者の自己管理ケースシリーズ研究でも見出された。66アストラゼネカのワクチンでは、ベル麻痺、発症率比1.29(1.08~1.56)、ギランバレー症候群2.90(2.15~3.92)、筋無力症1.57(1.07~2.30)のリスク上昇が認められた。ファイザー社のワクチンでは、出血性脳卒中のリスクが1.38(1.12~1.71)増加した。SARS-CoV-2感染後も神経学的転帰のリスクは上昇した。アストラゼネカのワクチンを接種した100万人当たりのギラン・バレー症候群の過剰症例は4例、感染後の過剰症例は15例であった。

英国とスペインのプライマリーケア記録からのデータを用いた研究では、自己管理された一連のベル麻痺の症例においてさえ、そのようなシグナルは見つからなかった。67ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、脳脊髄炎のリスクは、ベクターベースのワクチンとmRNAワクチンで、予想されるバックグラウンド率より低いか、ほぼ同じだった。

イスラエルで行われた顔面神経麻痺37例の症例対照研究では、ファイザー社のワクチンとの関連は見られず、オッズ比0.84(0.37~1.90)だった。68

ファイザー社のワクチンに関するイスラエルの登録研究では、ベル麻痺の発生率をバックグラウンドの発生率と比較した。69初回接種後の標準化発生率比は1.36(1.14〜1.61)であった。これは、歴史的対照を持つ研究では弱いシグナルである。予想される症例は十分な精度で決定できないし、時間の経過とともに変化する。2回目の投与では、シグナルはさらに弱く、1.16(0.99から1.36)であった。本研究で最も強い関連が認められた高齢女性では、ベル麻痺の過剰リスクはワクチン接種者10万人あたり5例と推定された。

イスラエルの別の登録研究では、ワクチン接種者と非接種者を7つの要因でマッチングさせ、マッチングが不十分であった社会経済的地位で調整した。70ファイザー社のワクチンは、ベル麻痺(リスク比0.96(0.54~1.70)やギランバレー症候群(1対0例)の発生を増加させなかったが、痺れやしびれ(リスク比1.22(1.08~1.37)はより多く発生した。

Vigibaseを用いた不釣合い解析では、神経性筋萎縮症ではROR 0.23(0.17~0.30)vs 0.12(0.09~0.16),ギラン・バレー症候群ではROR 0.15(0.13~0.16)vs 0.06(0.05~0.06)で、他のウイルス性ワクチンよりCOVID-19ワクチンのリスクが低くなったことがわかった。71一方、ベル麻痺はCOVID-19ワクチンでより頻繁に報告され、ROR 1.12(1.07 to 1.17)だった。

インドの研究者もVigibaseを使って不釣合い解析を行ったが、その方法と結論には疑問が残る。72彼らは、それが何を意味するのかを説明することなくIC025の値に言及し、コロナワクチンを何と比較したのかを明記していない。彼らは52の神経学的診断をリストアップし、それらは「ワクチン投与に関連すると考えられる」とした。

クウェートとエジプトからのシステマティックレビューは、システマティックレビューに不可欠な再現性のある検索戦略33がないなど、問題もあった。著者らは、様々なCOVID-19ワクチン接種後のCNS脱髄32症例について報告している。

VAERSに寄せられた555件の難聴報告に基づく調査では、バックグラウンド率と比較して、リスクの増加は認められなかった。73

3.5 感染歴のある人における重篤な有害事象

イスラエルの研究では、COVID-19の感染歴のある78名とマッチさせた177名の対照者にファイザーのワクチンを投与した。74一部数値やパーセンテージに誤りがある。緊急外来受診または入院が必要だったのは、5人(6%)対1人(0.6%)であった。著者らは、この差が統計的に有意であることを表で示したにもかかわらず(P=0.01)、ワクチンは感染歴のある人に安全であると結論付けている。これは正しくない。入院は重大な害であり、害は、患者がより早く感染していた場合には10倍の頻度で発生しており、獲得免疫のある人はワクチン接種後に有害事象を経験するリスクが高いことが示唆される。

3.6 ブースター投与後の重篤な有害事象について

米国の研究では、過去にファイザー社のワクチン100μgを2回接種した305人が3回目のブースター投与を受け、2回目の接種を受けた584人の歴史的対照群と50μgブースターとが別々の研究で比較された。75

100μgブースターは、2回目の100μgワクチン投与および50μgブースターと比較して、より多くの局所および全身性副反応を引き起こした。補足すると、中等度または重度の勧誘的な全身性副反応については大きな差があり、100μgブースターでは59%が経験し、50μgブースターでは39%だった(P=0.000,05、当グループ計算)。100μgブースターと100μgの2回目の投与では、59%対54%で、このような差はなかった(P=0.12)。

重篤な有害事象は2件(著者らが主張する6件ではなく、他の4件は検査陽性の無症状感染症)あったが、どの群から発生したのかについての情報はない。

米国の別の研究では、ワクチン接種後の副反応に関する情報を提供するために、疾病管理予防センターが開発した、スマートフォンを利用した任意の安全性監視システムであるv-safeを利用した。76副反応の発生は、投与量3と投与量2(99.7%がmRNAワクチン)で非常によく似ていた。重篤な副反応が多くみられた。28%がブースター後に通常の日常生活ができなくなり、11%が仕事や学校に行けなくなり、0.2%が救急受診し、0.1%が入院した。

ファイザー社が企画した米国でのワクチン研究では、患者は3回目の投与を受けるか、プラセボを受けるかに無作為に振り分けられた。43この研究はNew England Journal of Medicineに掲載され、32人の著者のうち24人がファイザー社の関係者かファイザー社に雇われた人だった。3回目の投与後、ワクチンでは5,055人中16人、プラセボでは5,020人中24人に有害事象が発生した。

一方,英国の登録データに基づく入院患者の自己管理ケースシリーズ研究では、ファイザー社製ワクチンのブースター投与後に心筋炎のリスクが上昇し、発生率比1.72(1.33~2.22)であった。61

2,878人を対象とした英国の研究では、髄膜炎菌ワクチンを含む12種類のグループに無作為に割り振られ、有害事象は24件のみだったため、解釈のしようがない。44

3.7 小児における重篤な有害事象

小児の有害事象に関するデータがある無作為化試験は3件見つかった。いずれの場合も、データは論文の補足に隠されていた。mRNAワクチンの2つの試験では、12~17歳の子供2486人中6人対1240人中2人、12~15歳の子供1131人中4人対1129人中1人がそれぞれ有害事象を経験している。45,46中国の弱毒性ウイルスの試験では、有害事象という用語は使われなかったが、グレード3の反応は、6-12歳の子供で251人中1人対84人中0人であった。47これら3つの試験のプールリスク比は1.90(0.57〜6.29、P=0.29、I2=0)であった。

3.8その他の課題

虫垂炎は、ワクチンの試験で数値が上昇したため、有害事象の可能性が示唆された。53fVigiBaseに報告された虫垂炎の症例を検討した米国の研究では、予想症例数329例に対し358例であった。77私たちはこれを調査し、デンマークの登録研究で、疑われる薬剤であるmRNAワクチンの初回投与後の修正リスク比は0.93(0.79〜1.11)、2回目投与後は0.99(0.84〜1.18)と報告されていることを発見した。78

4 考察

私たちのシステマティックレビューは、公表された試験データからワクチン関連の有害事象を判断することの難しさを実証している。理論的には、無作為化試験のシステマティックレビューが最も信頼できるエビデンスの源となるはずだが、公表されている医薬品試験において、重篤な有害性は、報告されるとしても、大幅に過小評価されている。7

報告不足は、特にワクチン試験で顕著に見られるようである。8,9,84 COVID-19ワクチンについては、ワクチンが緊急使用許可を得てから数週間以内に、遅発性または診断された害を特定するにはあまりにも時間が経過しすぎていたため、試験の盲検化が始まり、プラセボ受領者がワクチンを提供されたという追加的な問題がある。85

ワクチンの安全性は予防医学として重要であるが、最も権威ある学術誌の編集者は、深刻な有害性に関するデータを、特に紙媒体を読む読者がほとんどアクセスしない補足に追いやることを選んだ。

重篤な有害事象(通常の活動を妨げるものと定義される)も、公表された試験報告書では大幅に過少報告されている。New England Journal of Medicineに掲載されたファイザーの主要な臨床試験報告書は、非常に誤解を招きやすいものだった。5その報告書では、ワクチンに関連すると考えられる重篤な有害事象のみが記載されている。ワクチン群では4件、プラセボ群では1件だったが、FDAによれば、有害事象は126件対111件だった。17ファイザーの記事も重篤な有害事象については不明瞭だった。補足によると、ワクチンで240人(1.1%)に重篤な事象が発生したのに対し、プラセボでは139人(0.6%)に発生したことが示されている。ファイザー社はP値を提示していないが、P=2×10-7であった。1人の患者に重篤な被害を起こすためにワクチン接種に必要な数はわずか200人であり、これについてファイザーの記事は何も述べていない。「BNT162b2の安全性プロファイルは、短期間の注射部位の軽度から中程度の痛み、疲労、頭痛が特徴であった。」とのみ述べている。

アストラゼネカの試験では、対照群の86%がプラセボではなく、別のワクチンを接種していた4。つまり、すべてのワクチンには害があるため、同社のCOVID-19ワクチンの害を推定することはできない。極めて重要な臨床試験の報告では、COVID-19ワクチン接種後の重篤な有害事象は対照ワクチン接種後よりも少なく、79人対89人であったことが指摘されている。4重篤な有害事象の発生率は1%だったが、私たちの配偶者が勤務するコペンハーゲンのRigshospitaletの臨床微生物科では、アストラゼネカ社製ワクチンの接種後に最初の14人が体調を崩し、全員が病欠を余儀なくされている。Lancet誌に掲載された報告書の1%と実際の100%との間にあまりにも大きな食い違いがあるため、アストラゼネカ社がワクチンの試験で不正を行ったのではないかと疑っている。この害は非常に顕著で一般的であったため、デンマークはアストラゼネカ社製ワクチンの使用を中止した。

mRNAワクチンも深刻な弊害をもたらす可能性がある。前述のように、mRNAワクチンによるブースターの後、多くの人が通常の日常生活を営むことができなくなった。76

この研究では、mRNAワクチンの2つの重要な無作為化試験のデータを使用し、プラセボ群にワクチンを投与することによる汚染を減らすために観察期間を限定した。17研究者は、入院と比較することで、研究結果を整理した。特に注目すべき有害事象の過剰リスクは、入院の減少リスクよりもかなり大きく、ファイザー社のワクチンでは1万人接種あたり10.1対2.3、モデルナ社のワクチンでは15.1対6.4であった。感度分析で同一患者における複数の事象を調整した後でも、リスクはより大きかった。

重篤な有害事象は入院と直接比較することはできない。入院が減れば死亡率も減ると思われるが、死亡することはほとんどない。一方、死亡リスクが低いほど、ワクチンの重篤な有害事象は重要である。したがって、これらの知見は、若年者にワクチン接種を勧めるべきかどうかを検討する上で重要である。

もう一つの低リスク群は、すでにSARS-COV-2に感染して回復し、自然免疫を獲得している人たちである。このような人々にワクチンを接種するかどうかという問題は、ワクチンに関連する害のほとんどが免疫系の過剰活性化に起因しているため、非常に適切な問題である。74この点に関して私たちが見つけた唯一の研究では、救急外来受診や入院と定義される重篤な害は、患者の感染時期が早ければ早いほど10倍多く発生した。74観察研究とはいえ、この知見は、COVID-19感染者にもワクチンを接種するよう広く推奨されていることに重大な懸念を抱かせるものである。

私たちの人口の大多数であるワクチン接種を受けた人々は、別の低リスクグループを構成している。2021年秋、世界中でブースター投与が推奨され、86,87、多くの場合、義務化された。しかし、ワクチンがCOVID-19による入院に対して依然として保護的であることは一般に受け入れられていたが、感染に対する保護が急速に衰えることは明らかであった。88

ブースター投与の認可の根拠となるデータは、劣悪な観察研究と免疫橋渡し研究に基づいており、大きな不確実性と混乱があった。2021年12月、EMAはブースターを3カ月に1回という頻度で推奨したが89、わずか1カ月後には、ブースターを繰り返すと人々の免疫反応が弱まる可能性があると警告するという驚くべき裏返しをした。90これは、インフルエンザワクチンにも当てはまることが示されている。カナダの研究者たちは、3つの異なる研究結果を再現し、季節性インフルエンザワクチンを接種した人は、翌年に別の株に感染するリスクが高いことを発見した。91

観察研究の場合、主な問題は交絡である。あまり知られていないが、ある統計学者が、2つの無作為化多施設共同試験の生データを、実施可能な観察研究の基礎として用いた研究がある。彼は、ロジスティック回帰に含まれる変数が多ければ多いほど、真実から遠ざかる可能性が高いことを示したまた、比較対象が同等に見えるときは、そうでないときよりも偏りがあること、調整法が症例構成の違いを適切に調整することはほとんどないこと、すべての調整法が時に系統的偏りを増加させることを明らかにした。彼は、調整によって平均的に偏りが減少することを示した経験的研究はないと警告している。92

特に、権威あるメッセージによってワクチンの安全性が確認されている場合、過少申告が行われることも大きな問題である。さらに、医師の間では、政府のCOVID-19ワクチン展開を阻害するようなことをすれば、懲戒処分を受けるという恐怖がある。ある大病院の救急部に勤務する若手医師が、COVID-19ワクチンの重篤な傷害と思われる患者が運ばれてくるのに気づき始めたと、私たちは連絡を取った。同僚たちはワクチンとは無関係の症状だと一蹴したが、彼は患者の観察が妥当だと感じた。彼は報告書を書いて医薬品規制当局に提出することにしたが、ワクチンによる傷害を報告するためのプロトコルが存在しないため、科長に思いとどまらされた。さらに、多くの医師がストレスと過労で書類に記入する時間がないため、ほとんど報告されない。

過少報告は、例えば高齢者の血栓症など、その事象が一般集団によく見られる場合に多く見られる。また、特定の害に関連する注目が高まっている場合などには、過剰報告が行われることもある。2020年3月中旬、EMAはアストラゼネカのワクチンによって血栓が生じる可能性について警告したが80、この警告は非常に軽視され、ワクチン被害に関する報告が膨らむことは考えにくかった。EMAは、「このワクチンは血栓の全体的なリスクの増加とは関連しない」と述べただけでなく、認可前の研究でもワクチン接種キャンペーン展開後の報告でも、血栓塞栓事象が予想より少なかったとさえ述べている。ただし、EMAは、脳静脈洞血栓症が12例あったこと、予想されたのは1.4例のみであったことも指摘している。

予想される率を推定するのはかなり信頼性に欠ける。ある登録研究によると、35-54歳の女性における深部静脈血栓症の発生率は、米国ではスペインの5倍であった。93研究者らは、同じ分析とアウトカム定義を使用した場合、電子カルテと請求データソース間で大きなばらつきがあることも観察している。他の研究では、横紋筋炎の割合が10倍、ベル麻痺の割合が米国とイタリアで38倍、ナルコレプシーの割合が米国と欧州で12倍から190倍の差があることが報告されている。93

私たちがレビューした研究の多くは、非常に質が低く、基本的な誤りを特定できない雑誌に掲載されたものだった。例えば2021年、Vaccines誌(尊敬されているVaccine誌とは別)は、COVID-19ワクチンは救う数とほぼ同じ数を殺していると主張する記事を掲載したが、著者らはファーマコビジランスデータで報告されたワクチン接種後の死亡はすべてワクチンが原因であると仮定するという基本的な誤りを犯していた。94発表後の緊張から6人の編集者が辞任し、1週間後に記事は撤回された。95

もう一つの例は、同じ雑誌に掲載された、私たちが除外した論文の要旨で、「約50.88%」が副作用を報告したと記されていたものである。96「約」ではなく、正確には50.88%であり、小数点以下2桁は出してはいけない。信頼区間は47%から55%と計算した。さらに、害は軽度、中等度、重度に分けられ、軽度とは24時間未満、中等度とは24時間から72時間、重度とは1週間以上継続することを意味する。3日以上8日未満の危害にはカテゴリーがなく、持続時間は深刻さの表れではない。軽度の害は何週間も続くことがあり、生命を脅かす害はアナフィラキシーショックなどのように数分で消失することがある。

あるシステマティックレビューでは、無作為化試験の「質」の採点にJadadの5段階評価尺度を使用している。22著者らはPRISMAガイドラインを遵守していると主張しているが、PRISMAガイドラインでは「複数の要素を一つの数値にまとめる尺度は誤解を招きやすく、役に立たない」としている。97Jadad尺度は過去25年間推奨されていない。このレビューはVaccinesにも掲載された。

しかし、そのような欠点があるにもかかわらず、私たちは、レビューした研究に基づいて、いくつかの確固たる結論を導き出すことができる。

アデノウイルスベクターワクチンは静脈血栓症や血小板減少症のリスクを高めるが、COVID-19ワクチンは動脈血栓症のリスクを高めることを示唆する信頼できるデータは私たちの検索では見つからなかった。しかし、この分野は急速に発展している。2022年4月4日の検索では4637件の記録があったが、12月2日にはすでに2816件も増えていた。同僚は、懸念を抱かせるイスラエルの最近の登録研究を知らせてくれた。98その研究によると、16-39歳の心停止と急性冠症候群が25%以上増加し、ワクチン接種率に密接に関連していたのに対し、COVID-19感染率には関連性がなかった。いわゆるロイターのファクトチェックでは、この増加がワクチンによるものであることを証明していないため、彼らの研究は誤解を招くと結論づけている。しかしこの研究者たちは論文の中で、因果関係を証明したわけではないことを明確に述べている。

感染症やワクチン、例えば天然痘に対するもの100は心筋炎を起こすことがあり、mRNAを用いたCOVID-19ワクチンでも、特に若い男性にその傾向が見られる。死亡率は200例あたり約1-2例である。28,63

神経筋萎縮症、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群などの炎症性神経障害は、生物学的妥当性と時間的関連性に基づいて、他のワクチン、特にインフルエンザワクチンとの関連が指摘されている。711976年に発生したギラン・バレー症候群の患者数は、豚インフルエンザワクチンの使用と密接に関連していた。101しかし、重篤な神経障害は、発見が非常に困難な場合がある。例えば、インフルエンザワクチンPandemrixがナルコレプシーを引き起こすことが認められるまで、長い時間がかかった。102,103

私たちの研究グループがEMAに提出したHPVワクチンの臨床試験報告書を分析したところ、重篤な神経系有害事象が統計的に有意に増加していることがわかった。104 EMAはこれを否定したが、メーカーからEMAに提供されたデータに基づいて結論を下した。EMAは、HPVワクチンの有害性データについて、ある企業が過去に虚偽の報告をしていたことを知っていたにもかかわらず、この報告が正確であるかどうかを確認しなかった。9,105

深刻な神経学的危害の証拠が見つかり、COVID-19ワクチン接種後に神経学的症状が持続する米国患者508人の調査では、さまざまな症状が見られ、中でも痛みを伴う神経障害/知覚障害が最もひどかった。106接種前、94%の患者はワクチンに対する反応を示したことがなかった。症状があまりに多様なため、医師はこれを否定し、患者が精神的な問題に苦しんでいると結論づける傾向がある。しかし、これはあり得ないことである。米国国立衛生研究所の研究者たちは、SARS-CoV-2ワクチン接種後3週間以内(9人は2回目の接種後)に新たな神経障害症状を訴えた自己紹介患者23人を調査した。107人の患者は全員,重度の顔面または手足の感覚麻痺からなる感覚症状を有しており、12人は小繊維性末梢神経障害を示す客観的証拠を有していた。12名の自律神経検査では、遠位発汗量の減少が7名、姿勢性起立性頻脈症候群が6名確認された。

HPVワクチン接種後に同様の症状を経験した患者もおり、自律神経系に向けられた自己免疫が示唆されている。デンマークの研究では、アドレナリンβ-2受容体に対する抗体は、症状を呈した108人の患者の75%に認められ、年齢と性を一致させた98人のワクチン接種対照者の17%のみに認められた(P<0.001)。108ムスカリンM-2受容体に対する抗体は82%対16%(P<0.001)、β-2またはM-2受容体に対する抗体は92%対19%(P<0.001)で検出された。SARS-CoV-2感染後の長期合併症に苦しむ患者においても、同様の症状および神経内分泌抗体が報告されている。108-110

SARS-CoV-2感染により横紋筋炎を発症し、画像で示される脊髄病変による麻痺、感覚レベル、括約筋の障害が急性に発症することがある。111アストラゼネカ社の主要な試験において、ワクチン接種後2週間以内に5,807人の参加者のうち2例が報告されているが111世界の感染後の発症率が100万人あたり0.5例であることを考えると、極めて高い発症率であることがわかる。111

有害事象は、重要な臨床試験から組織的に排除されている。8ファイザーとアストラゼネカのワクチン試験では、参加者に有害事象を遠隔で記録するためのデジタルアプリが配布されたが、アプリでは、同社が「想定内」と判断した事象しか記録することができなかった。血栓症、心筋炎、ギラン・バレー症候群、横紋筋炎、その他の重篤な神経学的事象が発生しても、アプリに記録するオプションはなかった。

アストラゼネカの臨床試験に参加したブライアン・ドレッセンは、最初の注射の後、身体障害者になった。8彼女は現在も障害をもっているが、New England Journal of Medicine誌の試験報告書には、このことについての言及はない。36Dressenは、自分の重篤な有害事象(およびその他の事象)が試験発表で報告されていないことを懸念し、同誌の編集長であるEric Rubin博士に手紙を書き、不正確な情報を訂正し、結果の完全な報告を要求した。ルービン氏は、自分の雑誌の不正確なデータを訂正することを拒否した。電子メールのやりとりはすべて公開されている。8

ファイザー社がmRNAワクチンの臨床試験で12歳から15歳の被験者を募集した際、New England Journal of Medicine誌に掲載されたデータでは、「ワクチンに関連する重大な有害事象はなかった」とされていた46。しかし、被験者の一人である13歳のMaddie De Garayは、最初の注射で重大な副作用を起こし、車椅子に乗って経鼻胃管による栄養摂取を余儀なくされている。8彼女は病院で精密検査を受け、医師から「機能障害」と診断された。この医師は、彼女にヒステリーの傾向があると判断し、精神保健施設に紹介された。その後、精神科医のDavid Healy教授が、家族との面談を含め、彼女の医療記録を徹底的に調査した結果、そのような持病や精神疾患の既往はないことが判明した。

データが正直に報告されたとしても、無作為化試験で稀な事象を見つけることは極めて困難である。1万件に1件の割合で重篤な被害が発生したとして、それを95%の確率で検出するためには、3万人のワクチン群による試験が必要であり112、1件では因果関係を立証するのに十分ではない。

稀な疾患として、小児の多系統炎症症候群がある。12-20歳の21人を対象にした調査では、ワクチン接種後の報告率が100万人あたり1例であるのに対し、この年齢層でSARS-CoV-2に感染したワクチン未接種者の発症率は100万人あたり約200例とされている。113

これまでほとんど注目されてこなかった重要な問題は、ワクチンには非特異的効果があり、それは弱毒生ワクチンと非生ワクチンとでは大きく異なるということである。Peter Aabyとその共同研究者たちは、いくつかの研究で、麻疹、ポリオ、結核などの弱毒性生ワクチンは、標的の感染症以外の感染症による死亡率を減少させるが、非生ワクチンは死亡率を増加させることを示した。84,114

Aabyのチームは、COVID-19ワクチンの無作為化試験も分析した。その結果、アデノウイルスベクターワクチンは、リスク比0.37(0.19〜0.70)、mRNAワクチンは、リスク比1.03(0.63〜1.71)で、総死亡率を減少させることがわかった。この2つの推定値の差は、統計的に有意であった(P=0.03)。ある種のワクチンが他のワクチンよりも死亡率を下げるかどうかを知ることができる無作為化試験の一環として、ワクチン接種が行われたことが世界のどこにもなかったのは、機会損失である。しかし、ブースターが推奨されている今、そのような試験が行われるべきである。また、すでに感染している人などを対象にしたプラセボ対照試験も必要である。

もう一つの機会損失は、医薬品規制当局などが重大な有害事象のシグナルのフォローアップに非常に時間がかかっていることである。2021年7月、高齢のアメリカ人の医療請求データに基づき、FDAは、ファイザーのワクチン後に、肺塞栓症、心筋梗塞、免疫性血小板減少症、播種性血管内凝固という4つの興味ある有害事象の可能性を検出したと報告している。17FDAはさらに調査することを表明したが、データを開示せず、医師や一般市民への警告も行わず、11年半経った現在も調査結果を更新していない。115

米国疾病管理予防センターも遅かった。VAERSとEudraVigilanceを用いた、インフルエンザワクチンとmRNA COVID-19ワクチンの有害事象報告の不均衡を比較する研究では、特に関心の高い4つのBrighton重篤有害事象(心血管イベント、凝固イベント、出血、消化器イベント、血栓症)の過剰リスクが報告されている。115,116CDCは 2021年初めにVAERSデータベースにおける不均衡解析のプロトコルを発表したが、その結果は報告されていない17

規制当局のデータにアクセスすることが困難であること、難解であること、報告不足であることを考慮すると、これまでに明らかになった以外にも深刻な被害が存在する可能性があると考えられる。

この分野ではさらなる研究が必要である。当局は、事実上すべての人にワクチン接種とブースター投与を受けることを推奨しているが、子どもや自然免疫をすでに獲得している人などの低リスク群では、利益と害のバランスがマイナスになることを考慮に入れていない。

著者による寄稿

両著者はすべてのデータに完全にアクセスすることができ、データの完全性とデータ解析の正確性について責任を負う。

研究のコンセプトとデザインGøtzsche.

プロトコル:両著者

データ取得:両著者

解析と解釈:両著者

統計解析Gøtzsche.

原稿の下書き。Gøtzsche.

重要な知的財産権に関する原稿の批判的修正:両著者。

資金調達

科学的自由のための研究所と匿名希望の民間資金提供者、引退した映画製作者で、私たちのレビューに関連する利益相反はない。

利益相反

なし。

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使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
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