選択的セロトニン再取り込み阻害薬の抗うつ薬と自殺のリスク:14857人の自殺者を対象とした対照法医学データベース研究

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うつ病・統合失調症フルボキサミン/シグマ1受容体自殺

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Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and the risk of suicide: a controlled forensic database study of 14 857 suicides

Acta Psychiatr Scand 2005:111:286-290

アクタ精神科 スカンジナビア

選択的セロトニン再取り込み阻害薬の抗うつ薬と自殺のリスク:14,857人の自殺者を対象とした対照法医学データベース研究。

Acta Psychiatr Scand 2005: 111: 286-290. Blackwell Munksgaard 2005。

要約

目的

目的:選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)抗うつ薬は、特に小児および青年において、自殺の緊急性を持つ可能性があるという仮説を検証すること。

方法

1992年から2000年までのスウェーデンにおける事故死または自然死26422例の自殺者14857人の法医学的毒物学的スクリーニングにおいて、異なる抗うつ薬が検出されたことを比較した。

結果

抗うつ薬の検出数は自殺者で3411例、対照群で1538例であった。SSRIは他の抗うつ薬よりもオッズ比が低かった。15歳未満の52人の自殺者では、SSRIは検出されなかった。15~19歳群では、SSRIは非SSRIと比較して自殺者の相対リスクが低かった。

結論

うつ病患者をSSRIで治療すると自殺のリスクが高まるという仮説は、スウェーデンで9年間に全国的にSSRIを使用した場合の、成人、小児、青年のいずれかの自殺の総結果を分析したこの分析では支持されなかった。

G. Isacsson1、P. Holmgren2、J. Ahlner2

1ニューロテック、カロリンスカ研究所精神医学部門、ストックホルム、2国立法医学委員会法医学部門、リンクスピング、スウェーデン

キーワード:自殺、抗うつ薬、第二世代、パロキセチン、毒性、薬効疫学

Gçran Isacsson、カロリンスカ大学病院

フッディンゲ、精神科、M59、S141 86.

スウェーデン、ストックホルム

2004 年 12 月 15 日に受理

序章

選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)抗うつ薬は1987年に導入された。それ以来、症例報告、公的メディア、訴訟などで、うつ病患者の自殺リスクを高めると繰り返し非難されてきた(1, 2)。しかし、そのような効果が確認されたことはない。最近行われた2つの臨床試験では、うつ病の子供に対するパロキセチンの臨床試験で、自殺の危険性が懸念される自殺念慮や自殺未遂を含む行動障害がプラセボ群よりも治療群で有意に多くみられた(3)。そのため、英国保健省は、パロキセチンを18歳未満の子供やティーンエイジャーの鬱病の治療に使用すべきではないと述べている(4)。

最近、米国食品医薬品局は、すべての抗うつ薬が若年者の自殺リスクを高める可能性があると警告した(5)。一方、米国神経心理薬理学会のタスクフォースは、2000人の小児患者を対象とした臨床試験の予備的なメタ分析において、SSRIとプラセボの間に自殺、自殺行動、自殺念慮に関して有意な差はないと報告している(6)。試験の平均期間は9週間であったので、2000人の患者は200-300人年分のリスクを抱えていることになる。さらに、これらのうつ病の子供たちは、臨床試験の緊密な管理の下で薬にさらされていた。したがって、より大規模な自然主義的研究が必要である。1992-2000年の間、スウェーデンではSSRIが最も頻繁に使用されていた抗うつ薬であった(7)。

研究の目的

本研究の目的は、自殺者の法医学的毒性調査のすべてを分析することによって、この9年間の全国的な抗うつ薬使用の自殺転帰を評価することであった。SSRIによる治療がうつ病患者の自殺リスクを増加させたとすれば、SSRIは他の予想よりも自殺者に多く見られるはずである。

材料と方法

スウェーデン(人口900万人)では、不自然死の場合、毒物学的スクリーニングを含む法医学的調査を受けるのが日常的な手続きである。この調査は、スウェーデンの国立法医学委員会の法医学部門で例外的に行われている。スウェーデンの統計には、スウェーデン市民になっていない移民や難民などが含まれていないため、年間調査される自殺者の数は、スウェーデンの統計にある自殺者の数よりもやや多い。約200種類の物質がスクリーニングされており、すべての抗うつ薬を含めて、大腿部の血中濃度を検出できる感度を持っている(8, 9)。1992年から2000年の9年間に、4301人の不確かなケースを含む14,857人の自殺者(年齢中央値49歳、男性71%)がこの方法で調査された。これらがこの分析のための研究グループを構成している。不明例は、過量摂取が偶発的なものか意図的なものかを判断することが難しい過量摂取自殺を見過ごさないようにするために含まれている。過剰摂取の半数以上は不確かな症例であった。複数の抗うつ薬が陽性であった場合には、すべての症例を含めた。死因(自殺、事故など)については、1992年以前の毒物学的データベースには含まれていなかったため、ここでは最初の研究年とした。

一般集団における異なる抗うつ薬の処方率の違い、および低濃度での毒性学的スクリーニングで検出される確率の違いをコントロールするために、対照群が含まれている。対照群は、法医学的調査の結果、自然死または事故と判断された同時期の26,422例(年齢中央値55歳、男性73%)の全症例から構成されている。この対照群は一般人口を代表するものではないかもしれない。しかし、対照群でも自殺者でも異なる抗うつ薬が検出された率は、一般集団におけるそれぞれの抗うつ薬の販売量を反映している可能性がある。このSSRIと自殺のリスクの仮定を検証するために、一般集団の異なる年齢層に対する異なる抗うつ薬の処方箋による売上に関する追加データを、定義された1日投与量(DDD)の数(8)として全国薬局協会から提供された。この量単位は、DDD数を365で割ることにより、より包括的な単位である人年に近似するように変換された。

一変量解析において、各抗うつ薬について99%信頼区間(CI)を持つオッズ比(OR)を算出した。本研究では症例数と対照数が多いため、小さな差も統計的に有意である可能性がある。しかし、本研究は自然主義的研究であるため、小さな差異は未知の交絡因子によるものである可能性があり、あまり注意を払うべきではない。そのため、より高い統計的信頼度(99%)が選択された。ORが計算できなかったため、フィッシャーの厳密検定を子どもたちに用いた。小児および青年の自殺者数が少ないため、自殺群では売上データを暴露の測定値とし、95%CIの相対リスク(RR)を算出した(8)。

結果

スウェーデンにおける9年間の調査期間中の抗うつ薬の総使用量は、販売データによると185万人年であり、そのうちSSRIが76%を占めていた。毒物学的スクリーニングでは、調査した自殺14857例のうち3096例(20%)から抗うつ薬が検出された。対象症例における各種抗うつ薬の検出数は3411例であり、そのうち48%がSSRIであり、対照症例26422例における検出数は1538例であった。

自殺者および対照者における毒性学的検出数の分析(表1)では、SSRIは他の抗うつ薬と比較してあまり代表的ではなかった(OR ¼ 0.83、99%CI:0.77-0.90)。SSRI内の差異は、フルボキサミンを除き、有意ではなかった。三環系抗うつ薬(TCA)のクラス(マップロチリンを含む)としてのORは1.01(99%CI:0.90-1.14)であったが、他の現代的な抗うつ薬であるモクロベミド、ミアンセリン、ミルタザピン、リボキセチン、ベンラファキシンのクラスでは1.78(99%CI:1.46-2.16)とより高値であった。不確実な自殺者を解析から除外した場合、ORはわずかに変化した(データは示されていない)。死因が向精神薬中毒であった症例と対照群を分析から除外すると、TCAに関しては異なる結果が得られた。SSRI 0.89(99%CI:0.82-0.96)、TCA 0.83(99%CI:0.72-0.95)、およびその他の最新の抗うつ薬 2.02(99%CI:1.64-2.50)であった。

表1. 自殺者および対照者における抗うつ薬の検出数、および99%信頼区間(CI)を持つオッズ比(OR

児童・青少年

販売データから算出した15歳未満の抗うつ薬の総使用量は2817人年(SSRIのみ2228人年)であった。自殺52例のうち、抗うつ薬が陽性だったのはクロミプラミン、イミプラミン(2例)、マプロチリン、トリミプラミン、ミアンセリン、ベンラファキシンの7例。SSRIは検出されなかった。この年齢群の対照群998人のうち、4人が抗うつ薬陽性、1人がアミトリプチリン、3人がシタロプラムであった(症例と対照群のSSRI対非SSRI、フィッシャーの厳密検定、P ¼ 0.02)。

15~19歳の年齢層では、抗うつ薬の使用は14 128人年に達した(SSRIのみ12 040人年)。この年齢層で自殺した326例のうち、抗うつ薬が陽性であったのは13例であった。検出された抗うつ薬は、アミトリプチリン1、クロミプラミン4、トリミプラミン1、シタロプラム3、フルオキセチン2、セルトラリン1、ミルタザピン1であった。対照群577人のうち、5人が抗うつ薬陽性であった:アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン(症例と対照群のSSRI対非SSRI、NS)。これをさらに分析するために、15-19歳群の自殺者のRRを、SSRIおよび非SSRIの検出数と、人口におけるそれぞれの使用量を人年で関連付けることにより算出した(上記参照)。SSRIのRRは非SSRIと比較して0.14(95%CI:0.05-0.43)であった。

考察

SSRIと自殺との関係を系統的に調査した本研究では、1992年から2000年の間にスウェーデンで全国的に使用された抗うつ薬の自殺の総結果を網羅している。この研究は自然主義的な研究であるため、結果は慎重に解釈されるべきであり、統計学的には有意ではあるが、些細な差異は推測されるべきではない。主な交絡因子は指示によるものかもしれません。スウェーデンの研究によると、1995年には、うつ病の治療においてSSRIが82%を占めていたのに対し、TCAは23%であった(10)。このことは、SSRIに関連した真のリスクがこの研究の結果よりも低いことを示唆しており、自殺はうつ病患者で最も一般的に起こることを示している。ヴェンラファキシンとミルタザピンは、SSRIが失敗した場合やより重度のうつ病の場合に処方されることが多く、このことが本研究で見つかったそれらの過剰リスクを少なくとも部分的に説明しているのかもしれない。フルボキサミンの高いORは他のデータ(11)と矛盾しており、スウェーデンで導入された最初のSSRIであり、1994年以降はほとんど使用されていなかったという事実によって説明できるかもしれない。1990-94年には、SSRIの使用量はTCAよりも少なかったが、TCA不応例や自殺リスクが疑われる場合に使用されることが多かった(12)ので、その期間はすべてのSSRIの方がリスクが高かった(8, 13)。TCAの過量投与によるより高い毒性は、臨床リスク評価において考慮されるべきであるが、過量投与による死亡を除外しても、SSRIに関しては本研究の結果は変わらなかった。さらに、何らかの理由で対照群にSSRIが過剰に存在し、その結果SSRIのORが低くなったのではないかという疑問もある。販売データによると、一般集団における抗うつ薬の総売上の76%をSSRIが占め、15歳未満では80%、15~19歳では85%を占めていた。対照群の対応する割合は57%、75%、60%であり、この結果はSSRIに有利な方向には偏っていないようである。しかし、小児および青年では、症例対照分析における統計的な力は、SSRIと非SSRIのわずかなオーバーリスク(タイプIIエラー)を検出するのに有効ではなかったであろう。RR分析(集団におけるそれぞれの使用に関連した抗うつ薬の検出)では、2つの年齢群のそれぞれで120%のオーバーリスク(RR2.2)を95%CIで検出するのに十分な力を持っていたであろう。20歳未満の2つのグループを合わせた場合、80%のオーバーリスクが検出された可能性がある(RR 1.8)。

SSRIがうつ病患者の自殺リスクを増加させる可能性があるといういくつかの臨床試験や症例報告の結果から提起されている懸念は、本解析の結果からは明らかに正当化されていない。対照群との比較では、SSRIは他の抗うつ薬に比べて自殺が検出されるリスクが低かった。さらに、パロキセチンがこの点で他のSSRIよりも優れているという命題や、若年者が成人よりもリスクが高いという命題を支持するデータはなかった。抗うつ薬で陽性となった自殺者の割合が低く、小児では13%、アドレセントでは4%、自殺者全体では23%であったことから、むしろ過少治療が依然として問題であることが示唆されている(14)。この研究は、小児の臨床試験における200-300人年に基づくACNPの報告(6)に加えて、15歳未満の小児におけるSSRI治療の2228人年、青年(15-19歳)における12 040人年という、同様に心強い実生活の経験に基づくものである。この研究は、英国の一般診療研究データベース(15)でプロスペクティブにモニターされた抗うつ薬(ドチエピン、アミトリプチリン、フルオキセチン、パロキセチン)の新規使用者159,810人の最近の分析結果とも一致している。対象者の中には自殺が17例、非致死的な自殺行動が555例あった。いずれのケースにおいても、研究対象となった4種類の抗うつ薬の間に有意な差は認められなかった。

集団レベルでは検出できなくても、特定の個人がSSRI治療のために自殺する可能性があると論じられている(16)。そのような可能性を排除することはできない。しかし、医師や患者にとって意味のあるリスク推定値を得るためには、定義されたカテゴリーの患者における治療決定に関連するものでなければならず、また、代替的な決定に関連するリスクと関連していなければならない。自殺行為や自殺未遂はそれ自体が重大な有害事象であり、本研究の対象となった自殺の完遂だけではないことをさらに主張することができる。最後に、すべての抗うつ薬が自殺のリスクを増加させるかもしれないという本研究の結果と一致する理論的パラドックスは、スウェーデンを含む多くの国の自殺率が過去10年間で大幅に減少していることを示す証拠(7, 17-19)や、SSRIの使用が増加していることと比例して若い人たちの間でも減少していること(20)によって、矛盾している(7, 21)。年齢にかかわらず、抗うつ薬使用の恐怖がうつ病患者の自殺のリスクを高める可能性がより高いようである(7, 20-22)。したがって、SSRIに関連するリスクについての非エビデンスに基づく主張を迅速に検証するか、反論することが極めて重要である。ここに提示されたデータは後者の結論を支持するものである。

 

フルボキサミンの対照臨床試験における自殺リスク

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9746450/

抄録

背景。自殺は大うつ病性障害の重大な危険因子である。抗うつ薬治療中に自殺念慮や行動が逆説的に出現することは、単離された症例で報告されている。セロトニン選択的再取り込み阻害薬であるフルボキサミンによる治療中の自殺のリスクを評価することを目的とした。

方法

二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較臨床試験のプールされたデータを用いてメタアナリシスを行った。主要アウトカム指標は、ハミルトンうつ病評価尺度の自殺項目であった。相当な自殺念慮の出現および自殺念慮の改善または悪化の検定は、Mantel-Haenszel調整罹患差を用いて行った。試験間の同質性の欠如を検定するために、ブレスロー-デイ検定を用いた。Mantel-Haenszelの結果を確認するために、ピアソンのカイ二乗検定からなる二次分析を用いた。

結果

プラセボと比較して、フルボキサミンは自殺念慮の改善が有意に大きく(p = 0.01)、自殺念慮の悪化が有意に少なかった(p < 0.01)。実質的な自殺念慮の出現には差は認められなかった。

結論

これらの所見は、フルボキサミンはうつ病患者における実質的な自殺念慮の出現リスクの増加とは関連していないことを示している。逆に、この結果は自殺念慮のリスクに対するフルボキサミンの保護効果を示唆している。

 

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