"COMT"

システム・ネットワーク障害としてのアルツハイマー病：慢性ストレス・不恒常性、自然免疫、そして遺伝

...SORL1 ApoE, ApoJ, ABCA7, SORL1の最もよく知られた機能は、脂質代謝と、異なる細胞、細胞タイプ、および組織の間での脂質とコレステロールの輸送と再分配である。慢性疾患，毒性，感染症，炎症などによる慢性的な細胞・組織の不調は，細胞や組織における脂質，コレステロール，親油性の種の過剰な産生・蓄積と関連している[201-203]。最近の研究では、過剰な脂質の輸送と再分配は、HDL様リポタンパク質粒子によって行われることが示唆されている。注目すべきは、慢性的な炎症状態では、HDL様粒子の組成が大幅に変化し、炎症を促進する特性を示すことであり、逆コレステロール輸送を媒介する正常な抗炎症性HDL粒子とは対照的である[204-207]。 アポリポタンパクEイプシロン4対立遺伝子（ApoE4） アポリポタンパクEイプシロン4対立遺伝子（ApoE4）は、散発性アルツハイマー病の唯一の最も重要な遺伝的危険因子である。ApoE4遺伝子が1コピーであれば、AD発症のリスクは2倍以上になり、2コピーであれば、最も一般的なApoE3対立遺伝子と比較して、12倍に増加する。アポリポ蛋白質Eは、神経細胞の成長と修復、神経再生、脂質輸送、免疫反応など、様々な生物学的機能やプロセスに関与する高度に多機能な蛋白質である。ApoEは、長寿、動脈硬化性心血管病、進化、炎症、発達などに関与しているとされている[70, 208-210]。最もよく知られているApoEの機能は，中枢神経系と末梢神経系の両方での脂質代謝と輸送である。ApoEは，肝臓，脳，マクロファージに高発現しており，コレステロールや脂質の動員と再分配を仲介している[70]。ApoEとApoJ（別名：クラスターリン（CLU））は、脳内でのコレステロールや脂質の輸送と再分配を管理する主要なアポリポタンパク質である[211, 212]。ApoEとApoJは、組織の損傷部位で分泌される主要なストレス因子でもあり、流出したコレステロール、脂質、親油性物質、変性したタンパク質を細胞外環境から除去する。細胞外のApoEは、損傷した末梢神経や再生した末梢神経の部位で、全可溶性タンパク質の5%までを占めることがある[70]。ApoEと、一般的な細胞ストレス因子であるApoJは、脳からβアミロイドを除去するための主要なシャペロンの一つである[135, 213, 214]。複数の研究が、ApoE4と自然免疫反応の亢進、中枢神経系および全身の感染症における転帰の悪さを関連付けている[215-220]。最近の研究では、ApoE4が、シナプス機能、プログラムされた細胞死、微小管の分解、栄養補給、老化、インスリン抵抗性に関連する複数の遺伝子の発現を制御する転写因子として作用する可能性が示された[210]。 COMT（catechol-O-methyltransferase） COMT（catechol-O-methyltransferase）は，内因性および異生物性のカテコール化合物をメチル化し，分解およびクリアランスの対象とする。COMTの基質には、エピネフーリン、ノルエピネフーリン、カテコールエストロゲン（E2など)薬物（レボドパなど）が含まれる。COMTは、組織内のエストロゲンレベルを調節し、前頭前野のドーパミンレベルの調節に中心的な役割を果たしている。 MAO-A（モノアミン酸化酵素A） MAO-A（モノアミン酸化酵素A）は、セロトニン、メラトニン、ドーパミン、エピネフーリン、ノルエピネフーリンなどのモノアミンの酸化的脱アミノ化を触媒し、反応性のアルデヒド、アンモニア、過酸化水素を生成する。MAO-A活性の過剰および不全は、AD、攻撃性、反社会的行動、パニック障害、双極性障害、大うつ病など、広範囲の神経疾患および精神疾患と関連していると言われている。MAO-A阻害剤は、うつ病やPDの治療に用いられる。 MAO-AとCOMTは、神経伝達物質やカテコールエストロゲンを異化する酵素としてよく知られている。しかし、これらの酵素は、中枢神経系以外の多くの組織にも豊富に発現しており、内因性および外因性の多様なアミンおよびカテコール化合物に作用する汎用の解毒酵素である。モノアミン酸化酵素とCOMTが中枢神経系外の内因性化合物や異性化合物の代謝に果たす役割は、これまであまり認識されていなかったのかもしれない[221]。 謝辞 Jessie B. and W.T. Robinson Charitable Lead A. Trustからのご支援に感謝いたする。また、Phyllis and James Easton、David Mitchell、Joshua...
2021/04/25
36の発症因子リコード法多因子介入研究慢性疾患

自殺の寿命モデルとその神経生物学的基盤

...Narzo et al 2014）。 自殺者の死後脳サンプルにおけるノルアドレナリン系を調査したいくつかの研究では、ノルエピネフーリン酵素チロシン水酸化酵素（TH）の増加およびα2-およびβ2-アドレナリン受容体の増加が示された（Pandey and Dwivedi, 2007）。カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）については、うつ病自殺者の大脳皮質領域でCOMT mRNAが有意に増加したと報告した遺伝子発現研究は1件のみであった（Du er al)。 自殺者の死後脳サンプルで見つかった機能的多型と一致して、BDNFもまた、対応する遺伝子発現および遺伝子機能の変化を示している。一般的に、ほとんどの研究では、自殺に特異的な効果が見出されており、基礎疾患や精神疾患とは相関していなかった（Dwivedi, 2010）。BDNFの遺伝子発現とそれに対応するタンパク質発現の両方がPFCと海馬で有意に減少していることが報告されている（Dwivedi et al 2003a）。海馬とPFCにおける遺伝子発現の低下は、海馬とPFCでは報告されているが、内葉皮質では報告されていない（Karege er al)。 NGF、NT-3,NT-4/5などの他のニューロトロフィンの発現も同様に低下していることが報告されている(Dwivedi et al 2005; Karege et al 2005)。最近の研究では、うつ病の被験者と自殺者と対照者を比較したところ BDNFとその受容体は、自殺者群では単に取るに足らないアップレギュレーションを示した(Zhao et al 2015)。ニューロトロフィン（BDNFおよびNGF）の減少、ならびに受容体（TRKB、TRKA）のmRNAおよびタンパク質発現の減少が、他の原因で死亡した対照群のサンプルと比較して、自殺者のサンプルの海馬で認められた（Banerjee...
2020/10/05
自殺・安楽死

出生前のエピジェネティクスの食事は環境汚染に対する保護的役割を果たしている

...メチル化の遺伝子特異的解析では，胎盤のメチル化パターンの変化，胎児の肝臓と腎臓のメチル化パターンの変化が BPA への出生前暴露と関連していることが明らかになった [114, 143, 144]．カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）およびスルホトランスフェラーゼ2A1（SULT2A1）遺伝子は、2つの外来物質代謝酵素をコードする役割を担っており、これら2つの遺伝子のプロモーターでのメチル化の増加がBPA暴露ヒト胎児肝臓で明らかにされている[145]。また、環境に関連する量の BPA への周産期暴露は、男性生殖細胞系におけるエピゲノム異常を介した男性不妊の世代間継承を示していることも注目に値する（146-148）（表2 ）。 表2 EDCsへの出生前暴露とエピジェネティックな変化との関連を報告する研究の要約 化学薬品 モデル 暴露段階 エピジェネティックな変化 参照。 ビスフェノールA マウス 子宮内 乳腺におけるEZH遺伝子発現の増加 [ 138 ] 人間とマウス 周産期 反復DNAにおける示差的DNAメチル化 [ 141 ] 人間...
2020/11/11
ApoE4・リスク遺伝子

カドミウム毒性緩和のための生理活性物質の治療的可能性：レビュー

...and Amooaghaie (2020)[170] は、Catharanthus roseus(L.) G. Don植物を50,100、および200 mg CdSO4/kg土壌に30日間曝露し、NOドナーであるニトロプルシドナトリウム（200 μM）単独またはメラトニン（100 μM）またはそれらの組み合わせによる葉面スプレーが曝露植物のCd耐性とフィトレメディア効率を高めることを示している。著者らは、メラトニンおよび/またはSNP処理により、シュートのバイオマスおよびクロロフィルaとクロロフィルbの含有量が増加し、POXおよびCAT活性が向上し、電解質漏出（EL）が減少し、根からシュートへのカドの取り込みおよびトランスロケーションが上昇することにより葉における必須カチオンのバランスを最適化したと結論付けた。カドミウム隔離に対するNOの効果の相違は、使用したカドミウム濃度や実験設定の違いに起因していると考えられる。メラトニンを介したカドミウム耐性において、硫黄（S）代謝が重要な役割を果たすことは注目に値する。カドミウム誘発ストレス下（メラトニン投与後24時間、100μMCd2+に15日間暴露した共処理植物）、カフェ酸Oメチル化酵素（COMT）遺伝子が沈黙しメラトニン欠乏となったトマト植物ではS蓄積量が減少しカド植物傷害が上昇する。外因性メラトニン（100 µM、15日間、5日おきに葉面散布）またはCOMTの過剰発現により、Sの取り込みと同化が促進され、植物の成長とカドミウム耐性が改善された[171]. メラトニンを介したカドミウム耐性の上昇をキノコで実験的に検討した。外因性メラトニン（50,100,200μM）は、カドミウム誘発酸化ストレス（2,5、8μMCdCl2を5日間添加）に対して抗酸化活性を促進する。カドミウム毒性を減少させるために指示されたメラトニンの防御活動には、アミノ酸およびグルタチオン代謝、酸化還元プロセス、金属、および活性酸素の解毒の強化が含まれる[172]。 メラトニンによるカドミウム毒性軽減の研究には、動物サンプルの分析が含まれる。Cd（5mg/kgのCdCl2を毎日i.p.注射）に14日間さらされたマウスは、排卵機能障害とERストレスの増加による卵巣障害を示した。メラトニン（25 mg/kg）の投与は、Cd誘発の病理組織学的損傷を部分的に逆転させ、排卵された卵子数を増加させたことから、マウス卵巣に保護効果がある[173].驚くべきことに、メラトニン（1μM）は、Cd（1-100nMのCdCl2,48時間）による卵巣がん細胞のエストラジオール（E2）由来の増殖を抑制することができ、Cd誘発卵巣がんに対する予防化合物としてメラトニンのポジティブな役割を示唆している[174]。 慢性低級カドミウム（飲料水中のCdCl250 mg/Lを1カ月間）に曝露したラット骨（大腿骨）および実験に応じて0.25～50 μmol/LCdCl2で4～72時間処理したヒト脂肪細胞（hMSC）において、骨組織に対するカド毒性を解析した。成体ラットのカドミウム曝露により、ミネラル成分および有機成分が減少し、大腿骨のCa2+レベルの低下により、骨損傷および組織学的変化が見られた。メラトニン（3 mg/L）投与により、大腿骨のミネラル化および組織構造が改善された。さらに、CdをhMSC細胞の増殖培地に添加すると、骨形成経路が損なわれ、脂肪形成分化が促進されるため、骨の老化が早まり、毒性を示すことが明らかになった。メラトニン（10 nmol/L〜50 μmol/L）は、これらの細胞の骨形成分化特性を著しく改善した[175]。 雄雌ラットにCd（CdCl2 1 mg/kg）を腹腔内注射で8週間慢性的に曝露すると、行動障害と関連する。Cd投与は、不安試験で不安神経症様作用、強制水泳試験（FST）で抑うつ様作用を示し、Y迷路試験やモリス水迷路（MWM）試験で記憶障害や学習障害をもたらす。Cdを投与すると、一酸化窒素（NO）濃度の上昇や脂質過酸化によって示される酸化ストレスが発生する。海馬の抗酸化酵素CATとSODの活性は有意に低下し、海馬の組織学的研究では、CA3小領域でカドミウムによる神経細胞減少が認められた。メラトニン投与（カドミウム投与30分前に4 mg/kg）は、海馬における抗酸化作用により、神経行動障害を相殺し、カドミウムによる神経細胞喪失を顕著に減少させた。興味深いことに、カドミウムとメラトニンの効果は性差があり、カドミウムは男性でより有害であり、メラトニンは女性でより保護的である[176]。 哺乳類におけるカドミウム曝露の重要な影響として、急性および慢性の肝障害と肝細胞死が挙げられる。カドミウム（CdCl2 2.0 mg/kgをi.p.注射し、注射後6,12,24時間後にサンプルを採取）に曝露した雄マウスは、肝細胞障害、血清ALT/AST酵素の増加、NLRP3（NOD様受容体ピリンドメイン含有3）インフラマソームを介した炎症細胞死が見られた。メラトニン（10 mg/kg、カドミウム投与3日前にi.p.注射）投与は、抗酸化作用により血清ALT/AST値を低下させ、カドミウム誘発肝障害の軽減につながり、炎症性サイトカイン産生の抑制、NLRP3インフラムソーム活性化の抑制、肝細胞死の抑制をもたらした。メラトニンは、急性肝不全の発症に重要な役割を果たす、細胞の酸化還元バランスを制御する内因性のチオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）のCdによる過剰発現を抑制することに大きな関心を寄せている。さらに、メラトニンはTXNIPとNLRP3との相互作用を低下させた。したがって、カドミウムをトリガーとする肝臓の炎症と肝細胞死に対するメラトニンの保護は、TXNIP-NLRP3インフラマソーム経路の阻害を介して行われると結論づけることができる[177]。 フルボ酸（Fulvic...
2023/04/03
有害金属

パーキンソン病(覚書)　作成中

...非定形パーキンソニズムを有する患者の多くは、疾患の経過中にその特徴を呈することはない。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26474316/ MRI所見に基づいた診断の精度および、PET /単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）イメージングは、臨床病理学的研究における臨床的専門知識によるものよりも高くない。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26764028/ 薬物誘発性パーキンソニズム 薬物誘発性パーキンソニズムは一般に、ドーパミン枯渇薬と正常なDaTSCANの履歴があるときに診断することができる。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24935237/ 通常、血管性パーキンソニズム、びまん性脳小血管疾患、正常圧水頭症は、下半身のパーキンソニズム、すくみ足、尿失禁、認知機能障害などの典型的な臨床徴候、特徴的な画像所見を示す。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25997420/ 進行性核上性麻痺、特発性正常圧水頭症、パーキンソニズムを示す遅発性遺伝性白質脳症は、診断を複雑にするかもしれない。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23180179/ 脊髄小脳性運動失調症、Fragile X振戦 – 運動失調症症候群などのパーキンソニズム症状は、初期段階でパーキンソン病と誤診される可能性がある。 初期段階でにおいて、症候群の定義と詳細な家族歴は、早期発見のために重要である。 パーキンソン病の認知症状・精神症状 パーキンソン病認知症 認知症はパーキンソン病の診断時にすでに併発していることがある。さらに進行性認知障害などの非運動症状が運動症状の発症に先行することがある。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28605056/ 認知症リスク 6倍の認知症リスク パーキンソン病患者ではそうではない対象と比較して、認知症を発症するリスクは6倍増加する。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11274306/ パーキンソン病認知症の主要な認知障害は、びまん性皮質レビー小体病理が病因となっているが、3分の1はアルツハイマー病の基準も満たす。 さまざまな神経伝達物質の欠乏（アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン）、遺伝子変異（APOE4、BDNF Val Met、COMT Val...
2019/07/09
パーキンソン病

SARS CoV-2 臓器親和性に関連した腸脳軸と病気の病原性の関係

...al 2008;Dowlati et al 2009）。消化管におけるこれらの炎症性サイトカインは、中枢性ストレス回路を調節し、視床下部-下垂体-副腎軸を活性化するために迷走神経を刺激する可能性がある(Sternberg, 2006)。さらに、うつ病を患っている患者の腸内細菌叢には、ストレプトコッカス属、ロチア属、ヴェイロネラ属、エリシペロトリックス属、クロストリジウム属、アクチノミセス属が豊富に存在することが知られており（Amirkhanzadeh Barandouzi et al 2020)ストレプトコッカス属の増殖がヒトにおいてIL-6およびTNF-αのレベルを上昇させることが確立されている（Jiang et al 2015）。この事実は、うつ病に耐えている患者において、プロ炎症性サイトカイン（IL-1βおよびIL-6など）の高濃度および抗炎症性サイトカイン（IL-4およびIL-10など）の低濃度が検出された様々な研究によって、さらに支持されている（Berk et al 2013;Wong et al 2016）。さらに、5-HTの腸内濃度は、トリプトファンヒドロキシラーゼを有する腸内アロマフィン細胞によって保持され、SCFAおよび胆汁酸のような腸内代謝物によって刺激される（Annweiler et al 2020; BobkerおよびRobbins 2020）。さらに、Trpのレベルの低下は5-HTの低下をもたらし、せん妄発症につながる可能性があると推測されている（Gunther et al 2008）。ドーパミンの増加とせん妄発症は相互に関連している。また、ドーパミンは様々な代謝経路やCa2+チャネルと関連しており、酸化的に障害された状態ではドーパミンが著しく上昇する。細胞内のCa2+の流入は、主に脳実質細胞のミトコンドリアで発生する酸化的リン酸化のアンカップリングをもたらすドーパミン産生の上昇をもたらす（Calcagno et al 2020）。その結果、前頭前野におけるドーパミン合成および分解を助ける重要な酵素であるカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）活性を阻害するATP産生の減少とともに毒性のあるドーパミンの代謝物の産生が増加する（Gunther...
2021/01/10
微生物叢（免疫）

アルツハイマー病のマルチターゲット治療戦略　新たな標的の組み合わせに関するレビュー

Multitarget Therapeutic Strategies for Alzheimer’s Disease: Review on Emerging Target Combinations www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7354643/ オンラインで公開2020年6月30日 要旨 神経変性疾患は、現在、大きな健康問題の一つとなっている。神経変性疾患の原因となるメカニズムの解明が進められているが、何が神経変性現象の引き金となり、何が神経変性現象を進行させるのかについては、まだ完全には解明されていない。しかし、神経変性は、タンパク質の凝集、酸化ストレス、神経炎症などの有害なプロセスの結果として、最終的には神経細胞の機能を失うことになると考えられている。 このような背景から、複数の事象に同時に作用する新規な薬剤、いわゆるマルチターゲット指向性リガンド（MTDL）が広く探索されていた。これらの化合物は、異なるファルマコフォリック成分の組み合わせに由来し、異なる酵素系や受容体系に干渉したり、タンパク質や金属の恒常性を調節することで神経保護効果を発揮したりする能力を持っている。 MTDLは、神経変性や認知機能障害を特徴とする認知症の中で最も一般的な形態と考えられているアルツハイマー病の新しい治療法を発見するための最新の戦略の焦点となっている。本レビューでは、試験管内試験で良好な特性を有する新規薬剤や、認知症の動物モデルで既に生体内試験で評価されている最適化された構造についての詳細な議論を交えながら、アルツハイマー病治療のための最新かつ最も興味深いターゲットの組み合わせを収集することを目的としている。 1. 序論 神経変性は、神経細胞機能の進行性の損失を引き起こし、認知障害、記憶喪失、およびいくつかの形態の運動失調をもたらす病理学的プロセスである。この特徴は、アルツハイマー病 （AD)パーキンソン病（PD)ハンチントン病（HD)筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの疾患において極めて重要だ。神経変性疾患は、経済的にも社会的にも大きな脅威となっている。世界保健機関（WHO）によると、高齢者を中心に約5,000万人が認知症に罹患しており、そのうち約60～70%がアルツハイマー病であるとされている[1]。世界的に平均寿命が延びていることから、神経変性を抑制したり、逆行させたりすることのできる新しい神経保護薬の開発が求められている。 生化学的な観点から見ると、神経変性疾患には、タンパク質の誤形成や凝集、神経伝達物質（アセチルコリンやドーパミンなど）のレベルの変化、金属イオンの不均一性[2]、ミトコンドリアの機能不全、酸化ストレス、神経炎症[3]などの病理学的なプロセスが共通している。 例えば、アルツハイマー病では、アミロイドβ線維が凝集して形成されたβアミロイドプラークや、高リン酸化TAUタンパク質（pTAU）からなる神経原線維もつれ（NFT）の沈着が組織学的な異常変化の特徴となっている[4]。PDプロテオパシーは、ルイス小体に蓄積されたα-シヌクレインの誤った凝集体と関連している[5]。ALSでは、組織学的研究により、変異型スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1)TAR DNA結合タンパク質（TDP-43)肉腫（FUS）で融合したもの、および変異型第9染色体オープンリーディングフレーム72（C9ORF72）の非カノニカル翻訳からのリピートジペプチドの凝集体の存在が示されている[6]。 神経変性につながるもう一つの主な病理学的事象は、酸化ストレスである。ヒトの脳は体重の2%しかないにもかかわらず、呼吸器系から運ばれてくる酸素の20%を消費している[7]。このため、脳は酸化ストレスに対してより脆弱になっている。このように、神経細胞の主要な構成要素（脂質、タンパク質、核酸）の酸化は、必ず神経変性を引き起こす [8]。言い換えれば、活性酸素と窒素種（ROSとRNS）の恒常的な蓄積は、神経細胞に不可避的な損傷をもたらす。この酸化ストレスは、ミトコンドリアの機能不全[9,10]、金属イオン（例えば、酸化還元活性Fe2+/Fe3+およびCu+/Cu2+）の恒常性の異常、および凝集しやすいペプチド（例えば、アミロイドβおよびα-シヌクレイン）の沈着を促進する役割[11-13]、および神経炎症[14,15]などの様々な基礎的な要因によって引き起こされる。これらの病因機序が同時に共存し、複数のレベルで互いに影響し合っているという事実については、世界的なコンセンサスがある[16]。その結果、これらの病理学的特徴は、神経細胞の死および神経伝達の機能不全を引き起こし、進行性の認知機能障害および/または運動失調につながる。神経変性疾患の病因におけるそれらの絡み合った役割に基づいて、これらは重要な治療標的となっている。現在、神経変性疾患の治療法として市販されているものは、主に緩和的な治療法であり、患者さんの日常生活を改善するものではない。例えば、現在市販されているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリン（ACh）のレベルを維持し、神経伝達を維持する3種類のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEIs、図1）で構成されている[17];軽度から中等度のアルツハイマー病に承認されているドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン（2-4,図1）とともに、中等度から重度のアルツハイマー病に承認されている1種類のNMDA拮抗薬メマンチン（5,図1）がある[18]。タクリン（THA、1,図1）は、アルツハイマー病治療のために販売された最初のAChEIであったが、その肝毒性のために急速に中止された[19]。 図1 AChE阻害薬は、NMDA受容体拮抗薬メマンチン(5)とともにアルツハイマー病(1-4)の治療薬として販売されている パーキンソン病の治療法としては、主にL-DOPAやカルビドパなどのカテコールアミンの投与によるドーパミン作動性の回復がある(6および7)。図2）またはエルゴット由来のアルカロイド（ブロモクリプチン、アポモルフィン（8および9,図2)カベルゴリン、リスリド、およびペルゴリド）および非エルゴット由来の低分子（プラミペキソール、ロピニロール、およびピリベジル）などのドーパミン作動性受容体アゴニストが挙げられる。L-DOPAの半減期が短いため、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害薬（例えば、エンタカポンおよびトルカポン（それぞれ10および11,図2））は、COMT媒介の代謝を遮断するために、しばしばL-DOPAと併用投与され、その結果、より長いドーパミン作動性トーンが維持される。 図2...
2021/03/07
多剤併用療法多因子介入研究

「メチル化の狂気」ハイパーメチレーターの生化学的および個人的な生活への洞察

...赤血球が死ぬと、体は細胞を切り開き、ヘモグロビンを外に漏らす。そして、ビリベルジンに変換され、最終的にビリルビンとなる。これは肝臓や脾臓で発生するため、肝機能パネルの一部として検査される。しかし、栗山グループの報告にあるように、メチオニンからのメチル化の上昇や不適切なメチル化によって引き起こされることもある。 私自身、このグループの患者さんのアミノ酸検査を行ったことがあるが、ビリルビン値が上昇している方が大半で、ほとんどが正常値、あるいはギルバート症候群のように範囲外の値になっている。 これは、その人の体内でハイパーメチル化と呼ばれるものが発生していることを示す手がかりとなる。であるから、正常な血液化学報告書では、総ビリルビン値が範囲の上3分の1かそれ以上であれば、おそらく高メチル化だ。下限はおそらく低メチル化だ。 * * MTHFR酵素の下流効果について見てみると、その重要性は他の遺伝子によって調節されていることがわかる。その連鎖を乱すことで、システムに影響を与えることができるのである。グルタチオンの生産量が少なければ、体内の免疫系やデトックスに問題が生じる。 システインの生産量が少なければ、髪の主成分であるため、髪が問題になる。タウリンの生産量が低下すると、胆汁酸や塩の生産量が減り、脂肪の消化に問題が生じる。これらの経路の相互関係は、最小限に抑えることはできない。 メチオニンをSAMeの形で摂取することで、体の機能を大きく変化させることができる。そのイメージをつかむために、いくつか見てみよう。SAMeが過剰に生成されている場合、過剰に生成されると、より多くのメチル化反応が起こる。 SAMeをメチル基の供与体として使用する酵素を見れば、SAMeがどのように症状を引き起こすか理解できるだろう。SAMeはCOMT（カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ）と呼ばれる酵素によって利用される。 この酵素は、様々な形でホルモンを分解し、血流中のエストロゲンとテストステロンの量を調節する。活性が高すぎると、分解が早すぎるため、ホルモンが残らない。 活性が低すぎると、ホルモンが体内に長く留まり、エストロゲン優位性などの原因となる。この酵素は、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、セロトニン、ヒスタミンといった神経伝達物質の分解も制御している。 また、抹消神経症状Tという酵素は、SAMeのメチル化によってノルエピネフリンをエピネフリンに変化させることも制御している。このように、酵素が体の中でどのような症状を引き起こすか、ほんの数例でお分かりいただけると思う。酵素の量が多すぎても少なすぎても、バランスが悪くても、MTHFRから始まるこの経路の影響を受けるのである。 * * 本書の趣旨からすると非常に水掛け論になってしまうが、上記の文章から考えられる臨床的な相関性を見てみよう。メチオニンが活性化するためには、体内でATP（アデノシン三リン酸）という分子をつける必要がある（MAT1A遺伝子）。 これは、私たちがエネルギーとして使う分子だ。私たちが脂肪、タンパク質、炭水化物を食べると、それらは最終的なエネルギー源としてATPに変換される。メチオニンにATPが加わると、S-アデノシルメチオニン、別名SAMeと呼ばれる化合物が作られる。 * * メチオニンを活性化する際には、エネルギー分子が使われるため、体への影響もある。メチオニンが活性化されると、エネルギーが消費される。この種のメチル化の問題を持つ人々は、常に疲れているというだけでなく、精神状態も不安定になると報告している。 メチオニンをリサイクルするためにATPが何度も何度も使われるため、体の機能を維持するためのエネルギーが枯渇してしまうのである。であるから、メチオニン過剰症の人は、疲れているのに、いつもビクビクしている感じなのである。 一日のうちで周期的に起こり、午後の遅い時間に悪化する。これは、「よく眠れなかった」というような疲労感とは異なる傾向がある。メチオニンがどの程度循環しているかによって、疲れの度合いも変わってくるが、どちらかというと、誰かにプラグを抜かれたような、気を失う前に目を閉じなければならないような感覚だ。 * * ここで、「有線」の部分について、他の反応も見ておく必要がある。私たちの体内では、エピネフリン（アドレナリン）と呼ばれる化合物が生成される。エピネフリンは体内のさまざまな場所で作られるが、主に腸と副腎で作られる。 ここで、副腎のどの部分について話しているのか、明らかにしておきよう。人間の副腎には、大脳皮質と髄質の2つの部分がある。皮質部分は、コルチゾールやアルドステロンなどのステロイドや、テストステロンなどの性ホルモンを生成する部分だ。 髄質側は、ノルアドレナリンやアドレナリンとも呼ばれるノルエピネフリンやエピネフリンを生成している。副腎疲労という言葉の医学的な使用から、多くの混乱が生じている。医学的には、アジソン病やクッシング症候群などの副腎の病気と関係がある。 これらは、コルチゾールなどのホルモンに関するもので、ノルエピネフリンやエピネフリンの髄質側、つまりメチル化する側のものではない。ノルエピネフリンとエピネフリンは、交感神経と副交感神経に関係する神経伝達物質ホルモン化合物だ。また、体内の他の多くの化学反応も調節している。 * * ノルアドレナリンとアドレナリンは、闘争または逃走のための化学物質で、心臓など一部の臓器では、この2つを同じように使用することができる。メチオニンは、活性型SAMeの形で、PUMTと呼ばれる酵素を介してノルエピネフリンをエピネフリンにメチル化するために使用される。...
2022/05/28
ビタミンB・メチレーション

断絶の時代における心の健康法

...ある程度は、体の他の部分を損傷する医薬品でも起こる。例えば、COVID-19ワクチンによる心臓の損傷は、不安を煽るような不整脈や心拍数の加速を頻繁に引き起こし、ほとんどの場合、不安によるものと誤診される。 これは前頭側頭型認知症によく見られる症状である。悲しいことに、これはアルツハイマー病の原因に関連して以前に説明したCOVID-19ワクチンの一般的な副作用でもある。 体液の滞り：体液が滞ると、感情も滞る（感情の流れが滞る）。このため、ある種の運動（ここで説明する）が精神的な健康（特に不安やうつ病）を改善するのに非常に効果的であることが多く、COVID-19ワクチン（体液の循環を悪くする）が精神的な健康に悪影響を及ぼす理由の一部である可能性もある。 圧迫：頻繁に（特に外傷性脳損傷の後に）、頭の一部がわずかに圧迫されることがある。私は、外傷性脳損傷の後に始まった精神疾患が、頭蓋骨を減圧できる手技療法家（例えば、経験豊富な頭蓋仙骨療法家）に会うまで持続していた例を数多く見ていたし、それほどあからさまではない感情的な問題にも同様の反応が見られたことがある。また、胸の中心部（人が不安を感じることが多い場所）にも、同じようなものが見られることがよくある。私の知る限りでは、この部分にスペースができるため、胸の重みがなくなり、呼吸するスペースが増え、自分の周りに感じている比喩的な壁がもはや迫ってこないように感じることが多いようだ。 傷-医学の一派である神経療法では、多くの問題は神経が過敏になっていることから生じると考えている。その神経に局所麻酔薬を塗ると、麻酔が切れると神経は正常に戻る。この問題は傷跡の中で最もよく遭遇するもので、神経治療の分野では当初、患者の持つ傷跡にそれぞれ麻酔（リドカインなど）をかけ、改善が見られるものには麻酔をかけ続けるという方法をとっていた。特に、患者の生涯にわたる感情的な問題が大きく改善されるのを見たことがある。 例えば、VAのある患者（イラクに従軍していた）は重度のPTSDだったが、IEDの爆発による傷跡にリドカインを注射したところ、それが解消された。また、30代前半の女性は、慢性的な火傷の痛みと様々な精神的問題（不安など）を抱えており、10年以上にわたって薬物治療を受けていた。幼少期に大きな怪我をした傷跡をリドカインで麻酔したところ、痛みも精神的な問題もすぐに解消された。この記事で述べたように、私は、より高度な神経療法（傷跡だけでなく、機能不全のニューロンを対象とする）によって、体内の液体の塊が分散されたように見え、彼らの中の何らかの深いトラウマ的な感情パターンの解放がこれに続いたケースも見たことがある。 迷走神経機能障害-私は、国内の精神疾患、特に不安症の原因のひとつは、迷走神経機能障害だと考えている。神経系の自律（自動）枝には、交感神経（闘争・逃走）と副交感神経（休息・リラックス）の2つの部分があり、それぞれが他の部分とバランスを取っている。 注：最も一般的に使用されている医薬品の1つは、交感神経または副交感神経の活動を増加または減少させることによって自律神経系を「バランス」させる薬である。市場に出回っている膨大な数の医薬品がこれにあたるが、そのうちのどれだけが服用者の助けになるかは、大いに議論の余地がある。 私たちの社会における病気の根本的な原因は、あらゆるストレス状況による交感神経の過剰な活性化であると多くの人が考えている。しかし、それ以上に重要なのは、副交感神経の働きの不足であり、そのほとんどを迷走神経が担っている。 この問題の範囲が広いため、迷走神経機能を改善するためのより多くのアプローチについて調べてみた。現時点では、迷走神経が圧迫されていることが第一の問題であり、手技療法士がこの圧迫に対処することが、迷走神経機能を改善する最も迅速かつ効果的な方法だと考えている（ただし、迷走神経が減圧された後は、他のアプローチの多くを検討することが有用である）。 迷走神経の問題がなぜ多いのか、私の有力な仮説は、迷走神経が脳の後ろ側、頭蓋骨の付け根から出ていることである。なぜなら、私たちは画面を見るとき、首を前に曲げるので、首の後ろの筋肉に負担がかかり、頭が前に出過ぎないようにするためだ。このように、現代の私たちの行動は、これらの筋肉を慢性的に締め付け、迷走神経を慢性的に圧迫している。 これらの原因以外にも、多くの原因があり、今後の記事でレビューしていきたいと思う。例えば、中国医学には、多くの感情を脳ではなく個々の臓器に結びつける、精神衛生に関する驚くべきモデルがあり、困難な精神的問題に対処するのに非常に役立つことが多い。 統合精神医学 精神医学には非常に多くのアプローチがあるため、多くの精神科医が統合医療と精神医学を組み合わせ、患者に素晴らしい結果をもたらすことがよくある。残念ながら、他の統合医療の分野と同様に、この種の治療は保険でカバーすることはほぼ不可能で、現金で支払う必要がある。 統合精神医学は、この記事で紹介したモダリティを含め、さまざまなアプローチを駆使しているので、ここでこの学問の概要を説明することはできない。しかし、機能性医学から2つの事例を紹介したいと思う。 まず、集団に見られる小さな遺伝的変異はSNPsとして知られている。数多くのSNPが心理的行動を変化させる（例えば、COMT SNPはよく知られており、不安に関連する性格特性と関連している）。これらのSNPsの多くは、SNPsによって生じた酵素の異常な機能を補うサプリメントレジメンで対処することができる。 次に、ウィリアム・ウォルシュ博士の業績についてである。ウォルシュは、20年かけて2,800人のうつ病患者のデータベースを構築し（血液と尿の分析結果は30万回以上）、共通して見られる5つのパターンを特定した。 セロトニンが低下し、低メチル化うつ病が シナプスに放出された後、急速に再吸収されるため、セロトニン受容体の活性が生じる。これは、研究対象の患者の38%に見られ、セロトニン不足ではなく、シナプスにセロトニンを必要時間保持できない状態である。通常、SSRIを使用することで気分の優れた改善を報告するが、一部の患者には頭痛や性欲減退などの深刻な副作用が起こることがある。栄養療法では葉酸を避け、SAMe-メチオニンを使用する。その他、亜鉛、セリン、イノシトール、カルシウム・マグネシウム、ビタミンA、B6、C、D、Eなどの栄養素は必要に応じて補充することができる。 症状・特徴：意志が強い、強迫性障害の傾向がある、外見は穏やかだが内面は緊張感が強い、競争心が強く完璧主義、依存症傾向がある、性欲が強い、75%以上が季節性アレルギーを呈する ウォルシュによれば、メチル化不足の人は「典型的なうつ病患者」である。非常に落ち込んでいるが、それを隠すことができる。メチル化不足は家族で共有される傾向がある。生まれたとき、約20パーセントの赤ちゃんがメチル化不足である。 高銅性うつ病は、血液中と脳内の銅が極端に多くなり、ドーパミン欠乏とノルエピネフリン過剰を引き起こすことが特徴である。成長する胎児のために毛細血管を急速に作るためには、銅の保持量が増えることが必要だが、一部の母親は過剰な銅を排出することができない。ウォルシュは、産後うつ病はたいてい銅の過剰摂取によって引き起こされると考えている。この研究では、17%のうつ患者がこれに該当した。ほとんどの人はSSRIを服用してもほとんど効果がないと報告したが、銅のレベルを正常化するために栄養療法に着手すると楽になった。 症状・特徴：95%以上が女性で、ホルモンイベント時に発症する、不安感が強い、パニックになりやすい、エストロゲン不耐性、耳鳴り、敏感肌、安い金属に不耐性。 ピロール型うつ病は、セロトニンの産生が低下し、酸化ストレスが高い場合に発症する。ストレスによりピロール／ヒドロキシヘモピロリンの産生が増加し、セロトニン、メラトニン、GABA、アセチルコリンなどの神経伝達物質の産生に不可欠な亜鉛やB6などの栄養素が減少してしまうことがある。SSRIは、15%の膿尿性うつ病患者に有効であった。栄養療法としては、B6と亜鉛の正常化、抗酸化物質の追加、ビオチンとプリムローズオイルの増強が挙げられる。 症状・特徴：激しい気分の落ち込み、極度の不安と恐怖、短期記憶力の低下と読書障害、夢の記憶がほとんどない、光や音に敏感、脂肪分布の異常。 うつ病 Walshによると、過去50年間に発生した約50件の学校銃乱射事件の犯人のほとんどがこのタイプのであった可能性が高いことから、低葉酸型うつ病は極めて重要である。これらの患者にとって、SSRIの服用は自殺や殺人の念慮につながることがある。また、葉酸やビタミンB12のサプリメントによる栄養療法も有効であった。さらに、ザナックス、バリウム、クロノピン、アチバンなどの抗不安薬（ベンゾジアゼピン）も有効であった。Walshの研究では、20%の患者がこのタイプであった。 症状・特徴：不安やパニックの傾向が強い、スポーツやゲームで非競争的、食べ物や化学物質に敏感、音楽や芸術の能力が高い、成績不振、睡眠障害、吸入性アレルギーがない、性欲が低い、「人たらし」傾向、常におしゃべり。 有害金属うつ病は、有害金属の過剰摂取、特に鉛中毒によって引き起こされる。塗料やガソリンから鉛が除去されたことにより、このような症例は少なくなったが、Walshはうつ病患者の約5%がこのカテゴリーに属すると推定している。栄養療法は、亜鉛、グルタチオン、セレン、その他の抗酸化物質、および鉛中毒の特殊なケースではカルシウムを中心に行う。重症例では入院してキレーションが必要になることもある。...
2023/05/27
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