COVID-19 メチレンブルー・光殺菌療法
関連記事 認知機能と記憶を改善するメチレンブルー 概要神経保護の歴史をもつメチレンブルーメチレンブルーメチレンブルー（塩化メチルリチオニウム）は１８７６年にドイツの科学者Heinrich Caroによって作られた。20世紀初頭には、すでに精神科医によって統合失調症の実験的治療薬としてメチレンブルーが用いられている。その後一世紀以 alzhacker.com 2019/01/22 COVID-19の制御における抗菌薬光線力学療法 www.mdpi.com/2079-6382/9/6/320/htm 要旨 フェノチアジン類、例えばメチレンブルー(MB)やポルフィリン類、例えばプロトポルフィリン-IX(PP-IX)のような、よく知られた安全で費用対効果の高い光増感剤を用いた抗菌性光力学療法(光殺菌療法(aPDT))は、COVID-19を軽減し、感染を予防したり、人工光や自然光の下で、表面、空気、廃水を消毒するための光活性ファブリック(例えばマスク、スーツ、手袋)を開発するのに役立つかもしれない。 本文 世界が直面しているコロナウイルス感染症2019（COVID-19）のパンデミックは，有効な治療法のない，感染力の強い呼吸器疾患である。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の拡散は、人から人への感染だけでなく、空気中の飛沫、感染した物体、表面からも起こる[1,2,3,4,5]。そのため，COVID-19患者の治療にはクロロキンやその類縁体（ヒドロキシクロロキンなど）[6,7,8,9,10]やレムデシビル[11,12,13]などの古い治療法が用いられ，SARS-CoV-2ウイルスを不活化したり空気を殺菌したりするために表面に古い消毒剤（アルコール系溶液や次亜塩素酸塩溶液など）が塗布されてきた。世界保健機関（WHO)欧州疾病予防管理センター（ECDC)米国疾病予防管理センター（CDC）などの当局や団体は、声をそろえて、SARS-CoV-2の伝播を緩和するために、手指衛生、呼吸エチケット、環境の洗浄・消毒が最も重要であること、また、社会的隔離を維持し、人と人との身体的距離を広げることの重要性を強調している。しかし、COVID-19による致死性を考慮すると、この種の感染症に対する最も有効な対策とされるワクチンや有効な新規抗ウイルス剤が存在しない中で、他のアプローチを検討する必要がある。さらに、SARS-CoV-2がRNAウイルスであり、変異の可能性が高いことを考えると、これらの対策の重要性は増す。つまり、近い将来にワクチンが開発されたとしても、中長期的には効果が期待できない可能性があるということである。 SARS-CoV-2に対しては、光線力学的療法（PDT）を用いた治療法が検討されるべきである。PDTには光増感剤（PS）が必要である。光増感剤とは、可視光で励起された後、酸素（3O2,大気中の酸素）と反応して、一重項酸素（1O2）やスーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素などの活性酸素種（ROS）を生成する分子である。これらの活性酸素は、生体分子（タンパク質、脂質、核酸など）と反応してその酸化を引き起こし、その結果、細胞や組織にダメージを与える。PDTはすでに承認されており、がん治療（基底細胞がん（BCC)食道がん、肺がんなど）だけでなく、加齢黄斑変性症（AMD）などの非がん性疾患にも日常的に使用されている。さらに、ここ数年、このアプローチは、COVID-19の原因物質が属するグループである、グラム陽性およびグラム陰性の細菌、真菌、寄生虫、ウイルスなど、あらゆる種類の微生物に対して非常に有効であることが示されている[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32]。 この広域スペクトル活性は、COVID-19のような新興感染症の治療に役立つことは明らかである[21,33]。 微生物を不活性化する光線力学的治療（抗菌光線力学的治療、（aPDT）と呼ばれる）の主な利点は、微生物の特異性がなく、耐性メカニズムの発達がないことである。これらの特徴は、aPDTの作用様式および影響を受ける生化学的標的の種類に起因する[34,35,36,37,38,39,40,41]。微生物の中には、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素を産生し、いくつかのROSに対する防御を与えるものもあるが、PSが産生する主なROSである一重項酸素（1O2）[42]についてはそうではない[14]。さらに、一重項酸素は、これらの抗酸化酵素を分解する能力があることさえ証明されている[43]。 光力学的作用の主な標的は、細胞壁、細胞膜、あるいはウイルスのカプシドやエンベロープなど、微生物の外部構造である[14]。aPDTの主な標的は外部構造物であるため、PSは微生物内に侵入する必要はなく、外部構造物にPSが特異的かつ適切に付着していれば、光で活性化されたときにその破壊には十分である。このようにして、対象となる微生物は、薬剤の取り込みを止めたり、代謝による解毒や排出を促進したりすることで、耐性を獲得する機会を得ることができない。 aPDTのマルチターゲット性は、耐性発現のリスクを最小限に抑えることにも重要な役割を果たしており、従来の抗菌剤と比較して優位性がある。aPDTでは、生存を確保するために必要な分子変化の数が非常に多く、微生物が耐性を獲得するためには様々な場所で変異を起こすことが必要となる。これらは、一般的な抗菌剤である抗ウイルス剤や抗生物質のように、1カ所に変異がある場合に比べて起こりにくい事象である。光不活性化プロセスで形成された活性酸素は、タンパク質、脂質、核酸など、さまざまな重要な分子標的に作用する[34,44]。活性酸素によって引き起こされる酸化ストレスは，外部構造のタンパク質や脂質に不可逆的な損傷を与える[36,38,45]。しかし、核酸が活性酸素の影響を受けるのは、微生物がすでに不活化されているか、あるいは生存していない場合のみである[37,46,47,48]。したがって、微生物がこの種の処理に対して耐性メカニズムを発達させる可能性は非常に低いか、あるいは存在しない。 aPDTは広範囲の微生物に対して有効であることに加えて、薬剤耐性のある微生物に対しても有効である。実際、aPDTによる抗菌剤耐性微生物の不活性化に関するすべての研究では、それらの微生物は本来の微生物と同等の感受性を持つことがわかっている[49,50,51,52,53,54,55,56]。さらに、DPDTは、慢性感染症の原因となる多くの微生物種のデフォルトの生活様式である、微生物バイオフィルムの複雑なマトリックスを分解するのにも有効であることが証明されている[18]。実際，aPDTは，デンタルバイオフィルム，人工呼吸器関連肺炎，慢性創傷感染症，口腔カンジダ症，慢性鼻副鼻腔炎など，臨床的に重要なバイオフィルムの対策として最近提案された[57]。aPDTはタンパク質や脂質に不可逆的な損傷を与えるため、プロテアーゼ、α-ヘモリシン、スフィンゴミエリナーゼ、リポポリサッカライドなどの病原性因子の発現にも影響を与える[58,59,60,61]。ウイルス性因子は，感染過程で微生物から分泌される可能性があるだけでなく，宿主に深刻なダメージを与える毒素のように，感染していない状態でも分泌されることがあるため，その破壊は極めて重要である。 宿主によるPSの取り込みと比較して、微生物の標的となる外部構造にPSが速やかに取り込まれること（数分対数時間)および局所的に標的となる照明を適用することにより、抗ウイルス剤や抗生物質などの従来の抗菌剤と比較して、このアプローチの選択的な治療上の利点が得られる[14,44]。 さまざまなクラスのPS，すなわち，天然および合成のテトラピロリック大環状化合物（プロトポルフィリン-IX，クロロフィル，バクテリオクロロフィル，メソ-テトラアリールポルフィリン，コロール，フタロシアニンなど），フラーレン，フェノチアジニウム染料のような複素環状化合物（トルイジンブルーO，メトキシルブルーOなど）の光線力学的効果は，以下のようになっている。トルイジンブルーO，メチレンブルー，ニューメチレンブルーなど）やプソラレンが評価され，抗菌剤としての役割が確認されている[62]。実際，フェノチアジン系色素であるメチレンブルー（MB），フォトフーリン®，精製ヘマトポルフィリン混合物であるプロトポルフィリン-IX（PP-IX），その前駆体である5-アミノレブリン酸（ALA）などのPSは，すでにがん治療への使用が認められている分子であり，安全性についてもよく知られている。さらに、ALA [46]とヘマトポルフィリン（PP-IXの誘導体） [63,64]は、apDTの文脈でも承認されており、結果として、これらの分子はコロナウイルスを不活化するための有望なPSとなるはずである。 実際、COVID-19の治療に現在使用されているクロロキン[65,66,67,68]は、メチレンブルーと構造的に関連している。最近の研究の予備データでは、メチレンブルーがCOVID-19などのインフルエンザ様疾患の治療に有効である可能性が示唆されている[69]。この研究では、がん（乳がん（40%)肺がん（20%)前立腺がん（10%)子宮がん（10%)大腸がん（8%)肝臓がん（6%)雑多ながん（6%））に対して、標準療法とα-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、メチレンブルー（75mgを1日3回）を組み合わせて治療したフランス人患者2500人のコホートを報告している。試験実施日（2020年3月27日）時点で、これらの患者にCOVID-19やインフルエンザ様症候群の登録例はなかった。腫瘍患者の治療にメチレンブルーを使用したことで、インフルエンザウイルスによる感染を防ぐことができたと考えられる。著者ら[69]が述べているように、メチレンブルーは、クロロキンなどの毒性の低い現代の抗マラリア薬の祖先と考えられている以外にも、他の潜在的な治療的用途があるかもしれない。例えば、精神医学や臨床心理学における心理療法的介入を促進するための神経保護剤として使用することができる。さらに，低レベルの近赤外光は，虚血性脳卒中後のヒトの神経学的転帰を改善し，持続的注意やワーキングメモリなどの感情や神経認知機能も改善すると考えられている[69]。また，メチレンブルーを可視光で効果的に活性化すると，ウイルス，細菌，真菌を不活性化することを示すいくつかの研究がある[70,71,72,73,74,75]。 SARS-CoV-2は主に下気道系，すなわち肺に感染するため，光ファイバを用いて内視鏡的にこれらの内臓を照射することは比較的容易である。これは鼻から導入することができるので、aPDTが肺のウイルスの不活性化を媒介できることを示唆している。実際、PDTは何年も前から肺がんの治療に承認されており、優れた結果を出している[76,77,78,79]。抗菌性光線力学療法に基づいたナノマテリアル（固定化PS）は、ウイルス、細菌、真菌感染を抑制する新しい方法として研究されており[62]、複雑な解剖学的構造を持つ領域へのアクセスを可能にしている。すなわち、ナノマテリアルがモノクローナル抗体と結合していれば、肺組織を特異的に標的とし、隣接する組織へのダメージを少なくすることができる[78]。さらに、コロナウイルス群（CoV）は、一般的に人間の上気道および下気道の障害に関連する非常に一般的なウイルスである。したがって、aPDTは、PSを添加した後に鼻孔を照射すれば、SARS-CoV-2や他のコロナウイルス株、さらには他の呼吸器系ウイルスの上気道系からの侵入を防ぐことができる。実際、鼻孔内の細菌をapDTで不活化する応用例がすでにある[80]。 布地や表面を含む物体の消毒に関しては、人工的な白色光の他に、自然の太陽光をコロナウイルスを不活化するための光源として使用することができる。光源としての太陽光の使用は、低コストで世界中で利用可能な可視光線の使用に基づいているため、安価なapdtの手順であることがわかる。さらに、MBやPP-IXをベースにした誘導体のような光増感剤は、微生物を不活性化することはできても、太陽光にさらされることで分解されるため、環境中に蓄積されることはない[14,62,81]。 最近では、さまざまな国の廃水でSARS-CoV-2の存在が検出されている[82,83,84,85]。この結果は、地域社会におけるCOVID-19の拡散をモニタリング・緩和するために、廃水中のSARS-CoV-2ウイルスを調査する上で、さまざまな機会をもたらした。例えば、排水中のSARS-CoV-2の検出は、この病気の新たな発生の警告となることが期待されており、その結果、いくつかの国ではすでにこの問題を調査している。これらの研究では、SARS-CoV-2が排水中に確認されることが示されているため、下水道はコロナウイルス環境の汚染源となり得る。実際、ウイルスを含む病原性微生物を多く含む廃水が、自然の受水の質、ひいては人間の健康に影響を与えることが懸念されている分野であることはよく知られている。 従来の排水処理は、一次処理、二次処理、三次処理と、物理的、化学的、生物的プロセスを組み合わせて行われてきた。通常、都市部からの廃水は二次処理され、三次処理されることはほとんどない。通常、廃水の二次処理は十分と考えられているが、二次排水にはまだ感染濃度の高い微生物が含まれている。さらに、SARS-CoV-2のような新興の病原体は、廃水が適切に処理されない場合に深刻なリスクをもたらし[86]、新興微生物の広範な拡散を助長した[87]。廃水中の病原体濃度を低減するために，二次処理された廃水は，通常，塩素（世界中で主に使用されている方法），オゾン（O3），または紫外線（UV）による殺菌処理[88]が施される[81]。塩素(Cl2)やオゾンは、モノクロラミンなどの有毒な生成物の形成につながる可能性があり、紫外線は微生物に変化をもたらし、耐性遺伝子の選択に寄与する可能性があり、オゾンや紫外線は機器のメンテナンスや交換コストを必要とする[89,90,91]。微生物の濃度を下げるために使用される従来の三次消毒処理は、高価であったり、水生生物に有害であったり、微生物の遺伝子損傷を誘発したりする可能性があるため、排水の汚染除去のための新しい技術の開発も急務である。 SARS-CoV-2が廃水中で長期間生存し、糞口感染を促進するかどうかはまだ明らかになっていないが、この伝達性の高いウイルスを効果的に不活性化する廃水処理プロセスを開発することは最も重要である。文献によると、他のRNAウイルスも廃水汚染によって頻繁に人に感染している[92]。aPDTは真の抗菌性を備えているため、新たな／未知の病原体に対しても有効であり、廃水中のコロナウイルスを不活化するための代替アプローチとなることが期待される。 コロナウイルスのようなエンベロープを持つウイルスの不活性化に関するAPDTの有望な結果[29,33]に加え、ナノ/マイクロ粒子、フィルム、ポリマーなどの不溶性不活性材料に容易に調製できるPSを固定化できる可能性[28,31,93,94,95,96]は、この原理がSARS-CoV-2を含む微生物を不活性化するための廃水処理に応用できることを示唆している。文献によると、すでにさまざまなPSが、二次処理された廃水のサンプル中のウイルスを含む微生物を光不活化するのに有効であることが証明されている[97,98,99]。これらの研究は，低濃度のPS（5～10μM）を用いて，人工白色光の低照度（380～700nm，4mW cm-2）または自然太陽光の条件下で行われた。さらに，異なるポルフィリンを固定化した磁性ナノ粒子が報告されており，これらの光活性物質は，白色光照射下でもウイルスに対する有効性を維持したまま，水のマトリックスから容易に回収してその後の再利用が可能であることが研究で示されている[28,34]。...
2020/06/20
PBMT LLLT /光生物調節、太陽光、紫外線SARS-CoV-2メチレンブルー（MB）医薬（COVID-19）治療・補助療法 COVID-19
