アルツハイマー病におけるサーチュイン SIRT2関連遺伝子型と薬理遺伝学への示唆
...2, SIR2）の特徴付けに続いて、酵母で発見された。SIR2ホモログは、異なる種で同定されている。このカテゴリーのタンパク質脱アセチル化酵素は、細胞周期の進行、ゲノムの安定性の維持、および長寿の制御において重要である。酵母では、SIR2は複製と遺伝子サイレンシングの両方に影響を与えるタンパク質複合体と相互作用している。メタゾ類では、最大のSIR2ホモログであるSIRT1は、エピジェネティックな改変、サーカディアンシグナル、DNA組換え、DNA修復に関与している。哺乳類のSIRT1はDNA複製の調節に参加している[20]。サーチュイン（Sirt1-Sirt7）はNAD+依存性タンパク質脱アセチル化酵素/ADPリボシルトランスフェラーゼであり、クロマチンサイレンシング、細胞周期制御、細胞分化、細胞ストレス応答、代謝、老化において決定的な役割を果たしている[21]。異なるサーチュインは同様の細胞プロセスを制御しており、協調した作用モードを示唆している[22]。 2.1. SIRT1 SIRT1 (10q21.3)は、転写、DNA複製、DNA修復に関与するNAD+依存性ヒストン脱アセチル化酵素であり、ストレス応答およびクロマチンサイレンシング因子として作用する [23]。SIRT1は、エネルギー依存性核細胞サイレンシング複合体（ENOSC）のSUV39H1およびNMLと相互作用し、栄養不足時にリボソームRNA（rRNA）の転写をダウンレギュレーションし、エネルギー支出を減らし、細胞の生存率を向上させる[24]。ミトコンドリア機能の強化と抗酸化保護に関連するヒストンやタンパク質は、現在SIRT1の基質となっている。Sir2タンパク質（酵母およびマウス）は、NAD+依存性ヒストン脱アセチル化酵素であり、ヒストンH3のリジン9および14,ヒストンH4のリジン16に脱アセチル化活性を有する[25]。SIRT1関連遺伝子のサイレンシングは、ヒストンテールの脱アセチル化、ヒストンH1のリクルートと脱アセチル化、およびSIRT1が介在するヘテロクロマチン形成によって活性化された低メチル化H3-K79の拡散から生じる[26]。 細胞内の NAD+ レベルの変動が SIRT1 活性を調節している。SIRT1 は、タンパク質に結合した NADH の核内組織に影響を与える。遊離NADHと結合NADHは核内でコンパートメント化され、その核内分布はSIRT1に依存している[27]。肝臓では、SIRT1は、代謝経路に関与する酵素をコードする遺伝子を含む時計制御遺伝子の概日振動を調整する。G1/Sの進行は、サーカディアン遺伝子の発現と同様にSIRT1の不在によって影響を受け、欠陥脂肪酸β酸化による脂質蓄積を伴う[28]。Sir2ファミリーのいくつかのメンバーは、食事に応答して寿命を調節することができる[29]。Hst2はSir2ホモログであり、反復リボソームDNAの安定性を促進することがSir2に依存しない寿命延長に関与している。DNAの安定性は、カロリー制限による酵母の寿命延長に重要である。また、サーチュインは、テロメアクロマチンを無傷で維持することにより、複製老化の制御にも影響を与える。Sir2タンパク質の加齢に関連した減少は、酵母細胞におけるヒストンH4リジン-16アセチル化の増加とテロメア領域でのヒストンの喪失を伴い、このエピジェネティックな変化は、特定の遺伝子座の転写サイレンシングを阻害する結果となる[30]。SIRT1は、転写コアクチベーターPGC1Aを介して、空腹時のシグナルに応答して、肝内の糖新生/解糖経路を制御している[31]。SIRT1は、がん、血管新生、動脈硬化、Notchシグナルの調節、糖尿病、記憶と学習、不安、アルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患にも関与している[10,11,12,13,32]。 2.2. SIRT2 SIRT2（19q13.2）は、α-チューブリンを脱アセチル化するNAD+依存性脱アセチル化酵素であり、セントロソーム、分裂紡錘体、中間体を含む細胞周期中の分裂構造を制御し、セントロソーム増幅と繊毛形成を制御している[33]。 2.3. SIRT3 SIRT3（11p15.5）は、NAD+依存性脱アセチラーゼおよびモノ-ADP-リボシルトランスフェラーゼのサーチュインファミリーのミトコンドリア脱アセチラーゼであり、老化、代謝、および遺伝子サイレンシングなどの様々な細胞プロセスを制御する[34]。SIRT3遺伝子は、11p15.5上の大きなインプリントされた遺伝子ドメインに位置し、ユニークなN末端ペプチド配列内にミトコンドリアターゲティングシグナルを持つ[35]。SIRT3は強いNAD+依存性のヒストン脱アセチル化活性を示し、H4のLys16と、それ以下の範囲ではH3のLys9に特異性を持つ。SIRT3は、そのプロモーターにリクルートされると標的遺伝子の転写を抑制し、細胞ストレス（すなわち、DNA損傷、紫外線照射）および/またはSIRT3の過剰発現に続く核からミトコンドリアへと輸送される[36]。ミトコンドリアSIRT3の特定のSNPは、ヒトの寿命の増加と関連している。SIRT3関連のミトコンドリア酵素脱アセチル化は、電子輸送、抗酸化活性、脂肪酸β酸化、アミノ酸代謝に関与している。SIRT3は活性酸素を低下させ、ミトコンドリア透過性遷移孔の成分を阻害することでアポトーシスを予防する[37]。Sirt3は空腹時のミトコンドリア中間体代謝と脂肪酸の利用を調節し、長寿に寄与する[38]。 低酸素状態での2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）レベルの増加は、リジン脱アセチル化酵素の活性化と関連している。2-HGはエピジェネティックな機能を持つ低酸素代謝物である。乳酸脱水素酵素、イソクエン酸脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素などの2-HG生成酵素のアセチル化は、2-HG生成活性を調節する可能性がある。低酸素状態での2-HGの上昇は、リジン脱アセチラーゼの活性化と関連している[39]。 2.4. SIRT4 SIRT4 (12q24.23-q24.31)は細胞代謝の重要な調節因子であり、脱アセチラーゼ活性は悪く、ADP-リボシルトランスフェラーゼ活性は強い。SIRT4は、ミトコンドリア酵素グルタミン酸脱水素酵素（GDH、GLUD1）と相互作用し、GDHを阻害する[40]。SIRT4は、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体のDLAT E2コンポーネントからのリポアミド補体を加水分解し、PDH活性を阻害する[41]。 2.5. SIRT5 SIRT5...
