論文：コレステロールと認知症 長く複雑な関係（2020）
...コレステロール、スタチン、認知症 スタチンは臨床的に広く使用されている。スタチンは、高脂血症の治療やCHDの予防のための第一選択の薬物療法を構成している[45]。血中脂質の減少に加えて、脳内のコレステロール代謝を調節する可能性 [46] や認知症の予防・治療における役割が熱心に議論されている [47, 48]。抗酸化作用や抗炎症作用は、心血管系や脳血管系の健康を促進すると考えられている[49, 50]が、他のメカニズムを介して神経保護をもたらす可能性がある。認知症の発症における脂質異常症の潜在的な役割を考えると、スタチンは認知症の抑制や予防のための治療オプションとして提案されている[52]。アルツハイマー病の動物モデルや細胞モデルの実験では、スタチンがアミロイドβと脳のタウ代謝の両方を調節することも示唆されている[53, 54]が、ヒトでの同様の効果を支持する証拠は現在のところほとんどない[49]。 スタチンは主に低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を著しく低下させることから、脂質異常症の治療の要となっている。スタチン治療は、年齢、性別、CHDの既往歴、またはその他の併存疾患に関係なく、心血管疾患の相対リスクを通常24～37%減少させることを示唆する知見が得られている[55]。また、より集中的な脂質低下レジメンが追加の臨床的利益をもたらす可能性があるという証拠も発見されている [55]。最近のメタアナリシスでは、合計3332.706人、184.666人の参加者を対象とした31の研究のうち、スタチンの使用は女性と男性の両方でアルツハイマー病やその他の形態の認知症リスクの減少と関連していることが明らかになった[48]。スタチンの使用は認知機能障害を予防できる可能性があるが[56]、スタチンの使用と認知症との関連性についての相反する結果もあり、懸念が高まっている[48]。 米国では、40歳以上の成人の30%近くがスタチンを服用している[57]。93%の人にとってスタチンはコレステロール低下薬の第一選択薬であり、使用量は増加している[58]。このように広く使用されていることから、身体への様々な影響を慎重に考慮することの重要性が強調されている。Powerらによると、以前に議論された認知症リスクの低下と認知機能障害の改善という保護効果は、認知症診断時またはその近くでのスタチンの使用を考慮した観察研究から報告されたものであり、逆因果関係に起因する可能性があるとされている[59]。さらに、スタチンは一部の患者において可逆的な認知機能障害を引き起こす能力を有することも示されている。しかし、よく計画された無作為化比較試験では、認知機能障害と有益な効果の両方を見いだすことができなかった。40歳から82歳までの参加者26,340人、うち70歳以上の11,610人を含む2つの無作為化比較試験[60]では、両試験の参加者全員が中等度から高血圧リスクの人で、シンバスタチンとプラバスタチンをそれぞれ5年と3.2年にわたってプラセボと比較したところ、スタチン投与群とプラセボ投与群の間で認知症や認知機能低下を発症した患者の数に差は認められなかった。どちらの研究もバイアスのリスクは低く、中止に至る副作用の数に差はなかった[61]。中年期または長期のスタチン使用が認知機能の低下や認知症に影響を与えるかどうかについては、まだ明確な結論は出ていないようである。無作為化比較試験では、晩期のスタチン使用が認知機能の低下や認知症に因果関係のある予防効果を示すことは支持されていない[59]。矛盾する結果は、それぞれの効果について仮説が立てられてきた一見独立したメカニズムによって説明できるかもしれない。 コレステロールとアルツハイマー病の因果関係を関連付けるより強い証拠は、コレステロールレベルで操作するとAPPとアミロイドβのレベルが変更されたことを示す実験的研究によってもたらされた[62]。しかし、この仮説について多くの疑問がある。いくつかの研究では、有意差を見つけられなかったか、あるいはアルツハイマー病患者のコレステロールレベルがコントロールよりも低かったことを示唆した[63,64]。興味深いことに、コレステロール値の低下が実際に認知症の発症に寄与しているのではないかと推測された[65]。著者らによると、コレステロール値の低下はMCIに関連した行動や代謝の変化によって説明される可能性は低く、その背景にあるプロセスは疾患の経過の初期に発生したものであるか、あるいは老年期の身体的および認知機能の低下の基礎となる因子のマーカーである可能性があるとのことである。結論として、コレステロール値と認知症リスクの関連性に関する研究では、身体的健康状態が修飾的な役割を果たしている可能性があるため、身体的健康状態を考慮に入れるべきである[65]。この例では、低コレステロール血症は虚弱体質、全身状態の悪さ[66]、炎症性マーカー、栄養状態の悪さと関連している可能性がある[67]。最後に、最新の縦断的研究では、平均的なコレステロール値ではなく、訪問時のコレステロール値の変動が高いことが、一般集団における認知症やアルツハイマー病のリスクの増加と関連していることが示された。 また、スタチンとアルツハイマー病に関する前向き研究では、このような関係は完全には確認されていない[69-71]。神経変性の予防と治療のためにコレステロール値を下げることを目的とした臨床的なスタチン操作は成功していないことが証明されている[72]。さらに、スタチンの有益な効果は、コレステロール低下作用ではなく抗炎症作用の結果ではないかと考えられている [73]。コレステロール値の変化はAPPやβアミロイドに限らず、多くのタンパク質に影響を与えるため、実験データでさえも様々な解釈が可能である[74]。 スタチンの認知への影響に関する重要な知見をまとめると、人生の後半にスタチンの使用を開始しても、その後の数年間の認知機能の低下や認知症を防ぐことはできないようである。現在の文献では、生後中期と長期のスタチン使用が認知機能に有益な効果をもたらすかどうかという問題は取り上げられていない。多くの知見は、スタチン使用が認知機能低下に対して保護効果を示すものであるが、研究のバイアスに起因する可能性がある。今後の観察研究では、バイアスの可能性、特に交絡や逆因果関係に起因するバイアスを最小限に抑えるような研究デザインを取り入れなければならない[59]。米国神経学会は最新の臨床ガイドラインでは、認知症予防のためのスタチンの使用を取り上げていない[75]。現在の知見を考慮すると、スタチン使用による認知機能障害のリスクがある患者やすでに認知機能障害を経験している患者、およびスタチン使用により認知症リスクを低下させる可能性がある患者を特定する能力とともに、コレステロールの複雑な影響を理解することは、医療従事者にとって非常に重要であると考えられる[57]。 しかし、興味深いことに、トランスジェニックマウスモデルでは、末梢からの少量のコレステロールがBBBを介して脳に入り込み、高コレステロール血症や脳内コレステロールの脳脊髄液レベルに役割を果たす可能性があることが示されている[76]。一般的に、上記の前提は、アルツハイマー病やMCIにおける高コレステロール血症の因果関係を確認するものではない[38]。神経変性を構成する分子機構はまだ明らかになっておらず、現在のところ早期診断のための特定のバイオマーカーは処分されていない[77]。長年にわたり、酸化ストレスや神経炎症とともに、神経変性との関連が疑われてきた因子は、脳内コレステロールの代謝変化である[78]。コレステロールの酸化誘導体であるオキシステロール（OHC）がアルツハイマー病を誘発する主な因子の一つであることを示唆する研究がある[79,80]。OHCは、酵素的または自己酸化機構によって形成される可能性のある生物学的に活性なコレステロール代謝物である[81]。27-OHC、24S-ヒドロキシコレステロール（24(S)-OHC)7α-OHC i 7β-OHCなどのOHCは、BBBを貫通することができるだけでなく、細胞毒性およびプロアポトーシス特性を有する。これらのうち、24SOHCは脳内で最も豊富なオキシステロールであり、潜在的に神経変性障害の病態に優勢に関与している[82]。 1.4. 24(S)-ヒドロキシコレステロール 脳コレステロール代謝の欠陥は、多重硬化症やハンチントン病などの特定の神経変性疾患で記載されていた[83]。BBBは、循環から脳脊髄液へのコレステロール輸送を効果的に遮断するため、de novo合成は、脳内に存在するコレステロールのほぼ全量を担っている[84]。コレステロールの24SOHCへの変換は、脳内で優勢に発現しているコレステロール24-ヒドロキシラーゼ（CYP46A1）によって触媒される[32]。 神経変性がない場合、24-OHCの濃度は、生後30〜70年目の間は比較的安定している。人生の60年目以降は、24-OHCの血漿中濃度は加齢とともに低下し始める[85]が、これは加齢に伴い脳の総容積の減少と平行する[86]。循環中の24(S)-OHCの大部分は脳に由来するため、脳脊髄液および/または血漿中の24(S)-OHC濃度は神経変性疾患の末梢神経細胞変性マーカーとなりうることが示唆されている[87]。したがって、24(S)-OHCは興味深いマーカーであるが、一般的には神経変性の可能性があり、おそらくアルツハイマー病にも有用であると考えられる[88]。 24(S)-OHCの血漿中濃度は、脳内での産生と肝臓からの排泄のバランスに依存し、代謝的に活性なニューロンの数と関連している。24(S)-OHCは、コレステロールのターンオーバー因子、血漿リポタンパク質代謝、遺伝的因子、およびライフスタイルによって変化する [89]。24(S)-OHCの血漿レベルは、中枢神経系（中枢神経系）におけるコレステロールの恒常性の変化の初期生化学的マーカーとして使用できる可能性があると考えられている [90]。 その後の研究では、認知症の24(S)-OHCのレベルが対照群と比較して正常 [87] または低下...
