"オキシトシン"

神経内分泌系疾患としてのうつ病　モノアミンを超える新たな神経精神薬理学的アプローチ

...オキシトシンとアルギニンバソプレシン ニューロステロイドの研究と並行して，将来の治療法を模索する現代の精神医学研究では，神経ペプチド（図3），特にオキシトシン（OXT）とアルギニンバソプレシン（AVP）に大きな関心が寄せられている[171]。中枢のオキシトシンシグナルは抗不安作用や抗うつ作用を示すのに対し、バソプレシンは不安や抑うつ行動を促進する傾向がある。このような相反する作用は、情動調節においてこれらの神経ペプチドのバランスのとれた活性が重要であることを示していると考えられる。ポジティブな社会的刺激や心理薬物療法によって、この均衡をオキシトシンにシフトさせることが、うつ病の管理に役立つ可能性がある[172]。 図3 うつ病における神経ペプチド薬理学的標的 OXT：オキシトシン、LHA：側坐核、PVH：室傍核、DMH：背内側核、VMH：腹内側核、ARC：弧状核、AVPR1B：アルギニンバソプレシン受容体1B、NK1：ニューロキニン1。 うつ病の神経精神薬理学における神経ペプチドに関する現在の知見について、主なものは以下の通りである。1）オキシトシンが、性機能障害、快感消失、睡眠障害などのうつ病関連症状の改善に大きく寄与することを示唆する前臨床および臨床のエビデンスが豊富であること。2）AVPR1Bアンタゴニストは、動物モデルとヒトモデルの両方において、不安や抑うつの症状を軽減すると考えられている。(3)神経ペプチドのシグナル伝達を調節するいくつかの薬が抗うつ作用を示しているが、その意義や有用性を明らかにするにはさらなる研究が必要である。 実際、げっ歯類の研究では、OXTはポジティブな社会的相互作用と明確に関連しており[173, 174]、合成OXTは、中枢および末梢の両方に投与すると、げっ歯類のストレス反応をより能動的な対処スタイルにシフトさせることが示されている[172]。さらに，最近，成人ラットの海馬において，AVPではなくOXTが神経細胞の成長を促進し，グルココルチコイドやストレスによる神経新生の抑制を救済することが示された[175]。ヒトでは、精神病性および非精神病性のうつ病[176]や双極性うつ病[177]では、OXTのレベルが有意に低いことが観察されている。さらに、MeynenらのmRNA発現研究で明らかになったように、OXTは、うつ病のメランコリック表現型を持つ被験者で特に低いようである[178]。 さらに，OXTは，性機能障害を含む他のうつ病関連症状の改善にも寄与する可能性があることが前臨床および臨床で示されている。オスのラットにOXTを腹腔内注射した研究では，室傍DA受容体を刺激することで陰茎の勃起が誘発されるだけでなく，オキシトシンニューロンを活性化することで中脳辺縁系DA神経伝達が増加することが示された。これらの知見は、これらのメディエーターが、性行動の消費的側面と動機・報酬的側面の両方に強力に影響を与えることを示唆している[179]。[180]、さらには睡眠障害にも影響を及ぼす可能性がある。さらに，最近，成人ラットの海馬において，AVPではなくOXTが神経細胞の成長を促進し，グルココルチコイドやストレスによる神経細胞新生の抑制を救済することが示された[175]。 その一方で，AVPは不安を煽る作用があるようである[182]．AVPの受容体としては，AVPR1A，AVPR1B，AVPR2が古くから知られているが [183]，AVPは構造的に関連のあるOXT受容体（OXTR）にも高い親和性で結合する．AVPR1A受容体は血管に広く分布しており，脳室傍核などの中枢神経系にも見られるが，AVPR2受容体は主に腎集合系の主要な細胞に存在している[172]．AVP受容体ファミリーは，Gタンパク質共役型の受容体です．AVPR1AとAVPR1Bは共にGq/11に結合しており，ホスホリパーゼCを介してシグナルを送る [184, 185]．AVPR2はGsに結合しており，活性化されるとアデニル酸シクラーゼを誘引してcAMPレベルを上昇させる [186]． AVPR1Bアンタゴニストの研究では、動物やヒトのモデルにおいて、不安や抑うつを軽減するなど、良好な結果が得られている[187, 188]。ラットモデルでは、AVP遺伝子は形質不安と強い相関があるとされている[189]。さらに、臨床試験では、AVPR1Bアンタゴニストの使用は、MDDの被験者におけるHPAAの変調と臨床症状の改善に関連している[190]。 5.2. その他の神経ペプチド ニューロキニン1（NK1）拮抗薬は、うつ病の非モノアミン関連生物学的治療法として提案された最初の選択肢の一つであり、これらの分子の一つであるMK-869の慢性投与がうつ病の症状の改善と関連するという知見が得られたためである[91, 191]。これを受けて、別のNK1アンタゴニストであるアプレピタントの臨床試験が行われた。初期の報告は好意的なものであったが、第III相臨床試験では有効性を示すことができず、この問題に対するさらなる科学的関心は失われた[192]。 しかし、より最近の研究では、うつ病の治療で効果を得るためには、NK1受容体のほぼ完全な中枢ブロックが必要であることが示唆されている[193, 194]。カソピタントとオルベピタントという2つのNK1アンタゴニストは、はるかに大きな遮断能力を持っており、様々な単離した無作為化試験で抗うつ効果を示している[193-195]。この有望なデータにより、うつ病に対するNK1拮抗薬やその他の神経ペプチド関連の代替薬への関心が高まっている。 ニューロペプチドY（NPY）は、中枢神経系に非常に広く存在する神経伝達物質であり、様々な受容体を通して作用する[196-198]。近年、NPYは、うつ病、不安、ストレスにおいて、血漿[199]と髄液[200]の両方で減少することが報告されている。逆に、抗うつ薬の投与は、NPYレベルの上昇と関連している[201]。 これらの知見を踏まえて、NPYに関連する治療的介入が注目されている。マウスモデルからのデータは豊富である。NPYの中枢投与は、無動状態の減少や強制水泳テストでの水泳時間の延長[202]やその他の同様の相関関係[203-205]と関連しているが、Y1受容体ノックアウトマウスは逆の結果を示す傾向がある[206]。一方、Y2およびY4受容体のノックアウトマウスは、これらの試験でより回復力のある表現を示し[206, 207]、Y1アゴニストと同様にY2アンタゴニストを注入することで抗うつ効果が得られることがわかっている[202]。このことは、異なるタイプのNPY受容体が異なる役割を果たしていることを示唆しており、今後の研究が期待される仮説である。 ガラニンもまた、うつ病の神経生物学に関与していると提案されている[208, 209]。ガラニンシステムには、3つの主要なGタンパク質共役型受容体（GALR1,GALR2,GALR3）があり、いずれも中枢神経系に広く分布しており、モノアミン受容体と共役してヘテロ受容体複合体を形成する傾向がある[210]。このように、ガラニンシグナルは、神経伝達の重要な調節因子である。ガラニンの過剰発現は、うつ病やストレスで記述されており[211]、血清ガラニンレベルは、うつ病のバイオマーカーとして示唆されている[212]。siRNAによるGALR1およびGALR2のノックダウンラットモデルでは、フルオキセチンとGal（1-16）フラグメントを併用することで、より大きな抗うつ効果が得られた[213]。他のいくつかの研究でも、様々なガラニンリガンドで同様の結果が得られている[214-217]。とはいえ、ガラニンの神経生物学への理解は、特に気分の調節に関してはまだ始まったばかりである。 6. 報酬系神経回路におけるうつ病の薬理学的標的 報酬系は，外部および内部からの刺激に反応して，意欲的な行動や学習を媒介するさまざまな神経回路を含んでいる[218]。解剖学的には、このシステムは腹側被蓋領域(VTA)に由来し、側坐核(NAcc)、外側視床下部、外側中隔、海馬、扁桃体、PFC、前帯状皮質(ACC)に投影される[219]。前臨床および臨床における神経画像診断の結果、うつ病に見られる快感消失や意欲喪失は、モノアミン仮説の柱の一つであるドーパミン神経伝達の低下とともに、報酬系のいくつかの核、特にNAccとACCのサイズと機能の低下と密接に関連していることが明らかになっている[220,...
2021/05/07
うつ病・統合失調症

ウイルス、ハードウェアおよびソフトウェアのトロイの木馬

...この分野で最も権威のある専門家の一人であるR・マグライトは、次のような定義を提案している： 「ニューロウェポンとは、人間の思考、脳波機能、知覚、解釈、行動に影響を与えたり、指示したり、弱めたり、抑制したり、無力化したりすることを意図した兵器であり、そのような兵器の標的が一時的または永続的に障害を受けたり、精神的に損なわれたり、通常の機能を果たせなくなったりするようなものである。」[44] これは生化学的手段、指向性エネルギー兵器、さらには特殊なソフトウェアを含む複数の方法によって達成することができる。 8.6.5 生物化学的ニューロウェポン 公開されている情報源における神経細胞兵器に関する言及のほとんどは、現在のところ、無力化剤として、また相手の行動に潜在的に異なる影響を与えるために、生化学的手段を使用する可能性に関するものである。 専門家の間で頻繁に引き合いに出される実例は 2002年10月にモスクワでテロリストが占拠した劇場の包囲戦で、ロシア連邦保安庁（FSB）が化学物質フェンタニルを使用したことである。化学薬品はテロリストを眠らせるためだけのものであったにもかかわらず、800人以上の人質のうち128人が死亡した。 この事件でのフェンタニルの使用が化学兵器禁止条約違反の事実として国際的に非難されなかったことは、大国のすべての州政府が非公式に生物学的無力化剤の使用を合法と考えていることを示唆しているのかもしれない。現在、行動に比較的予測可能な効果をもたらす神経細胞薬理学的製剤がいくつか開発されている可能性がある。 軍の関心を引いていると思われる生化学的薬剤のひとつに、神経ホルモンであるオキシトシンがある。オキシトシンは脳で自然に生成され、愛や信頼を刺激する。オキシトシンは、敵対者を操作して（一時的に）我々を信頼させ、それによって抵抗の発生を抑えるために使われる可能性がある。 理論的には、人（兵士とは限らない）の行動を変える可能性のある「脳を標的にした生物兵器」は複数存在する。微生物学者が最近発見したマインドコントロール寄生虫は、遺伝子のオン・オフを切り替えることで、宿主の行動を必要に応じて操作することができる。人間の行動は少なくとも部分的には遺伝の影響を受けているため、非致死的な行動変更遺伝子生物兵器も原理的には可能である。 8.6.6 情報／ソフトウェアベースの神経兵器 そのような兵器のある種のタイプは、人間の行動を操作するためだけに設計された特定の情報や、生物に埋め込まれた神経デバイスやチップをハッキングする特別なソフトウェアで構成される。 今日の情報支援に関する軍事作戦は、対応する環境の存在により、サイバネティック・セキュリティやサイバネティック作戦とすでに明確に結びついている。コンピュータ通信やソーシャルメディアのコミュニティは、情報を流通させ、人々に一定の影響を与えるために利用されている。 ニューロン・デバイスはますます一般的に使用されるようになり、コンピュータに接続されるようになっているため、他の電子部品と同様にハッキングされる可能性がある（第2章～第4章参照）。ここでの違いは、外部デバイスの操作が正しいか正しくないかではなく、ユーザーの考え方を変えてしまうという事実にある。ニューラル・デバイスのハッカーは、ユーザーの脳波、気分、精神状態、能力を変化させる可能性があり、BCIを通じてユーザーの身体をコントロールし、意図しない行動を実行する可能性さえある[47]。このような神経デバイス、ひいてはユーザーのハッキングは、ユーザーの脳を恒久的に「再配線」したり、「洗脳」したりする可能性さえある。 脳をハッキングする技術的に簡単な方法もある。最も基本的なケースでは、マルウェアは単にスクリーン上の画像の点滅率を操作し、潜在意識に影響を与え、意識的に知覚することができない画像をスクリーン上に表示することによって、ユーザーの心を攻撃することができる。[48]。潜在意識に影響を与えるメッセージの有効性がしばしば疑われているにもかかわらず、神経生物学者は、潜在意識へのそのような影響が実際にあることの証拠を発見している。[49]。 8.6.7 神経兵器の脅威 「神経戦争」という用語は、神経科学とテクノロジー（ニューロS/T）の軍事利用を広く説明するために数年前から使用されている[50]。 現在の文献から、「神経戦」の3つの異なる側面を区別することができる。(1)認知能力と意思決定の面でより優れたパフォーマンスを可能にする自国要員の神経強化としての神経戦、(2)尋問と戦略的諜報のためにニューロS/Tを使って敵の頭の中に入り込むこととしての神経戦、(3)単なる心理戦よりもはるかに直接的に敵の行動に影響を与えるニューロS/Tを可能にする方法としての神経戦。 ニューロS/Tの将来的な役割の可能性に関する現在進行中の学術的な議論から、すでに脳が新たな戦場になりつつあると指摘するコメンテーターもいる。[51]。 心、あるいは「ニューロスペース」は、陸、海、空、宇宙、サイバースペースに次ぐ、新たな別個の、そして最も可能性の高い最終的な戦争の領域として、間もなく出現する可能性がある[52]。 敵の心を攻撃する最も基本的な考え方は非常に古い。それは、「戦わずに敵を制圧することが技術の頂点である」と指摘した孫子（紀元前6世紀）によって初めて定式化された。 同様に、心理戦の専門家であるポール・E・バレーとマイケル・アキノは、「戦争は戦場ではなく、人の心の中で戦われ、勝敗が決する」と書いている。 [すべての戦争は、最終的には敵に自らの意志を押し付け、敵を操作して敗北を受け入れさせ、敵対関係を終結させることを目的としている。R. サフランスキーによれば、「戦争の目的とは、端的に言えば、自分がより良いと主張する選択を敵にさせるか、あるいは敵が選択することを自分が望む選択を敵にさせることである」[54]。 [従って、敵の意思を服従させるためには実のところ二次的なものである、物の物理的破壊や人の殺害ではなく、敵の心理的操作にほとんどの努力と資源を向けることは理にかなっている。 もしこの目的が、人間の知覚や感情、思考を司る敵の脳を技術的に操作することで達成できるのであれば、暴力はまったく必要ないだろう。 「マインド・コントロール」技術を使いこなすことができれば、他国が核爆弾を持っていない間に、単に核爆弾を持っているよりもはるかに大きな利点を得ることができるだろう。...
2024/01/05
サイバー戦争情報戦・認知戦・第5世代戦争・神経兵器・オムニウォー気候改変、ケムトレイル、HAARP黄金の10億

宇宙カレンダー2021（歴史編）

...IT革命 GAFAの誕生 1996 クローン動物（羊のドリー）、デジタルデバイドの公式使用、アルツハイマー病治療薬の承認（ドネペジル）、ソーカル事件、「確実性の終焉」、初のエレベスト無酸素登頂、APSフィルム、 1997 火星探査機の初着陸、ディープブルーがチェスチャンピオンに勝利、グーグル検索の誕生、トップクォーク、第5世代ジェット戦闘機の初飛行、人工染色体、クロトー遺伝子の発見、初のヒト抗体治療薬 1998 ダークエネルギーの加速膨張、宇宙の膨張が加速、「数学的宇宙仮説」マックス・テグマーク、ケプラー予想の証明、ニュートリノ質量の証明、ヒト海馬の神経新生発見、 1999 初のインターネットウイルス（melissa）、HTTPの定義、日本で初の絵文字、初のネット経由曲（Hours/デビッド・ボウイ） 2000 家庭用PCが1GHzの壁を破る、ニュートリノの発見、初の携帯AR（拡張現実）ゲーム「ARQuake」、初の海洋生物の国際調査（CoML）、初の電子書籍フォーマット 2001 火星探査 ヒトゲノム ネットの普及 2001 ヒトゲノムの解析完了 ウィキペディアが開始、世界初の民間宇宙旅行（20億円）、IPodの発売、iTunes、アフリカ連合の設立、911 アメリカ同時多発テロ 戦争のテロリズム化、初の小惑星着陸（NEARシューメーカー）、クローン技術による絶滅危機種の複製[R][R]、WindowsXP、7ビット量子コンピューティング 2002 「SSSA」ボストロム、アメリカのイラク侵攻、世界初のサイボーグ、ユーロ通貨の発行、東ティモール独立、初のスマートフォンDanger Hiptop、レーザー砲のプロトタイプ、初の自殺抑制承認薬（クロザピン） 2003 シミュレーション仮説、スペースシャトルコロンビア号の爆発、宇宙の年齢が1%誤差の精度で判明[R]、SARS初の症例、遺伝子治療の商業化 2004 Web2.0、フェイスブック誕生、Gmail、Firefox、火星探査ローバー、ヒトの民間宇宙飛行、1GBSDカードの販売（500ドル）、ポアンカレ予想の解決、スマトラ島沖地震 2005 YouTubeの創業、USBフラッシュドライブ、京都議定書、「シンギュラリティは近い」レイ・カーツワイル、2045年問題（技術的特異点）、暗黒物質銀河の発見、オキシトシン、顔面移植、分散コンピューティングによる温暖化予想の発表、...
2020/01/01
物理学・宇宙

COVID-19　既存薬候補・補助療法など

未整理 グルタチオン https://alzhacker.com/covid19-glutathione-n-acetyl-cysteine/ ホルモン エストロゲン治療 男性と女性の両方の患者のための外因性エストロゲン治療によるCOVID-19の予防と治療。 呼吸器ウイルス感染マウスでは、より弱いERシグナル伝達が男性と女性の罹患率と死亡率の増加につながる。 動物実験では、エストロゲン治療は炎症反応を抑制し、ウイルス力価を低下させて生存率を改善する。 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32324533/ アナボリックステロイド COVID-19の高齢患者における天然およびアナボリックステロイドの潜在的効果 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720305120 オキシトシン Covid-19に対する潜在的な防御としてのオキシトシン？ オキシトシンは免疫防御能を動員することで、自然免疫の過剰反応による病原性反応を抑制するという二重の効果を発揮する。 ヒトでは，感染症の初期段階で血漿中のオキシトシン濃度の上昇が報告されているが，マクロファージのインターロイキン濃度を低下させることで、過剰なプロ炎症反応や酸化ストレス反応を抑制することができる。 オキシトシンは心血管疾患（心拍数、血圧、筋収縮の調節）、糖尿病（グルコース取り込みとインスリン分泌を介して）、肥満（食物摂取と満腹感）、胃傷害（抗潰瘍性）、骨粗鬆症（骨形成と骨吸収）において代謝機能的な役割を果たしている。 これらの効果は、局所的なオキシトシン産生細胞（脳、心臓、消化管）の存在、およびオキシトシン受容体の広範な発現によって説明することができる。 Covid-19に特に関心があるのは、一酸化窒素(NO)であり、これはウイルス感染における宿主応答モジュレーターとして作用する重要なシグナル分子である。 ヒトでは、肺動脈内皮細胞によって発現するオキシトシン受容体の活性化により、一酸化窒素（NO）経路の刺激を介して血管硬化作用が生じる。 急性肺損傷の動物モデルでは、オキシトシン曝露は肺組織における炎症性タンパク質の発現を減少させる。 また、ヒト（インフルエンザを含む）のウイルス感染はオキシトシン受容体の発現を減衰させることが文献から明らかになっており、オキシトシンシステムがヒトの健康に重要な役割を果たしていることが示唆されている。 オキシトシンの分泌とレベルは病原体の脅威や感染に適応し、初期の適応抑制反応を誘発し、宿主の恒常性を回復させると考えられることから、ヒトで安全に投与可能な オキシトシンの投与（鼻腔内噴霧または静脈内注射）は、Covid-19 ウイルスの複製と感染に対する将来的な治療薬として利用できる可能性がある。 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720306800 甲状腺ホルモン COVID-19 甲状腺ホルモン COVID-19感染症の重症患者に対するトリヨードチロニンの投与。無作為化比較試験のための研究プロトコルの構造化された要約組織低酸素症は敗血症における多臓器機能障害の主な原因である。しかし、敗血症誘発性の組織低酸素に対抗するための有効な薬理学的治療法はない。新たな実験的・臨床的エ...
2020/04/24
SARS-CoV-2医薬（COVID-19）治療・補助療法　COVID-19

アルツハイマー病の統一理論（UTAD）

...2022/12/18 ヒトを対象とした研究における相関関係は、先験的に因果関係とは一致せず、時には逆の因果関係を反映することさえあるため、動物モデルは、異なる因果関係の可能性を区別するために重要であり、因果関係のある相関関係がある場合には、その根底にある分子メカニズムを同定するのにも役立つ。動物実験では、複雑で困難な環境の経験が脳の可塑性を高め、構造と機能の両方を改善することが示された。環境エンリッチメント（EE）の効果は、神経病理学的条件下で特に重要： 複雑な（自然）環境での経験は、家族性ADに関連するトランスジーンを保有するトランスジェニックマウスの成人海馬神経新生障害を回復させる。[428]。海馬細胞の生産的増殖は、EE後に有意に改善した。さらに、EEは海馬のLTPを有意に増強した。さらに、成人海馬神経新生の増強は、環境的に豊かになったマウスの海馬と大脳皮質におけるp-tauとオリゴマーAβのレベルの有意な減少を伴っていた。ADの別の動物モデルでは、社会的相互作用がBDNF依存性の成人海馬神経新生を増加させることにより、記憶障害を回復させた。[429]。また、長期間の環境エンリッチメントは、シナプト毒性AβオリゴマーによるLTP阻害を防ぐことさえわかった。[153]。これらの実験から、環境調節がAD脳の障害された表現型を救うことができるかもしれず、社会的・認知的挑戦を増やすことによって脳の可塑性を誘導することが（初期のADと診断された患者にしばしば起こるような減少ではなく）、貴重な治療・予防手段になるかもしれないと結論づけることができる。実際、ヒトを対象とした研究では、米国の代表的な高齢者サンプルにおいて、ベースラインの社会的統合度が高いほど記憶力の低下が遅いことが予測された。[430]。最も統合度の低い患者の記憶力は、最も統合度の高い患者と比較して2倍の速度で低下した。さらに、これらの研究群では、認知機能の低下が社会的相互作用の低下を引き起こすという逆の因果関係を示す。証拠はなかった。 一方、系統的な認知トレーニングやそれぞれのコンピュータを用いたプログラムは、認知機能の長期的な改善や日常生活動作の困難さの軽減をもたらすが、これらのような活動は社会的（感情的）学習をシミュレートするものではないため、成人海馬神経新生の改善、すなわち新生歯状回ニューロンの生存率の改善にはつながらない可能性がある。コンピュータを利用したメンタルトレーニングは、訓練されたスキルには利点があるが、[431]、認知トレーニングが認知症の発症率の低下と関連することが見出されなかったのは当然である。[432]。進化的な観点から見ると、生産的な成人海馬神経新生に基づいて、高年齢まで精神的に健康であり続ける人間の能力は、他の活動を必要とする。特に、祖母仮説に即して言えば、他者（あるいは少なくとも親族関係）のためになるような関心や行動を示すことによって、生成的であること、また生成的であると感じることは、中年期以降の非常に重要な発達目標である。そこで最近の研究では、エクスペリエンス・コープス（EC）と名付けられた世代間市民参加プログラムに参加することが、高齢者の生成性に対する自己認識に有益かどうかを検討した（上述のように、生成性とは心理社会的な意味であり、次世代を確立し導くことへの関心を指す）。介入群に無作為に割り付けられた参加者は、ボルチモアの公立学校システム内にボランティアとして2年間配置された。この結果は、世代を超えた市民参加プログラムへの参加が、高齢期における世代性の自己認知を肯定的に変化させるだけでなく、脳の萎縮を防ぐという、史上初の大規模な実験的実証となった[433]。特に、ECプログラムの対照群の男性では海馬の減少が2年間続いたのに対し、社会的活動群の男性では脳の容積が0.7～1.6%増加した。[434]。これらの知見は、目的をもった社会的活動は、高齢者によくみられる認知症になりやすい部位の脳容積の減少を止めるだけでなく、逆に減少させることさえあることを示している。 対照的に、本人が意図しない、あるいは強制された社会的孤立はストレスとなり、成人海馬神経新生を混乱させることが、最近マーモセットサルで示された[435]。さらに、生後早期の心的外傷は、HPA軸の調節不全を引き起こし、後年、不安様行動などの有害な結果をもたらし、成人海馬神経新生を障害し続ける。動物モデルでは、海馬ニューロンのコルチコステロイド受容体（CR）のエピジェネティックなダウンレギュレーションにより、循環コルチコステロイドレベルの感知が阻害され、長期的なHPA軸の調節不全につながる可能性が示された。[436]。同じ原理がヒトでも働くという証拠がある： GR遺伝子のプロモーター領域におけるDNAメチル化レベルは、小児期または若年期に経験したストレスフルなライフイベント（両親の離婚、重病など）の数と累積的に正の相関があることが示された。[437]。コルチゾールの感知が低下すると、HPA軸の負のフィードバック調節が妨げられるため、大うつ病やADを発症するリスクが高まる。例えば、小児期の虐待はHPAストレス反応を変化させ、自殺のリスクを増加させるが、これはニューロン特異的GRプロモーターのエピジェネティックな差異と密接に関連していることが判明した。[438]。これに対応して、職場での慢性的な問題や慢性的な障害性疾患、離婚、近親者の死など、慢性的に苦痛を伴う生活は、海馬の大きさと逆相関することが示され、これはうつ病患者の認知障害と関連していた。[439]。最近行われた38年間の縦断的集団研究によると、中年女性におけるこのような心理社会的ストレス因子は、その後の人生におけるADのリスクを増加させるようである。[440]。しかし、ストレスフルな出来事を経験したすべての人がうつ病になったり、ADを発症したりするわけではない。実際、研究データのより詳細な追跡分析で明らかになったように、心理的回復力があり、そのような苦痛な出来事に対処している人は、後年ADを発症しにくい。研究者らは、中年期における「神経質」（不安、恐怖、不機嫌、心配、妬み、不満、嫉妬、孤独を特徴とする）の程度が高いほど、長年の苦痛やAD認知症リスクの増加と関連することを発見した。特に、「神経質」の得点が高く、外向性の得点が低いパーソナリティは、AD認知症のリスクが最も高いことを示した。[441]。「神経質」と「内向性」の両特徴は、HPA軸の調節障害と関連している。[442, 443]。この集団研究の著者らは、中年期の「神経質」はAD認知症リスクの増加と関連しており、苦痛がこの関連を媒介すると結論づけている。したがって、ストレスフルな出来事ではなく、それらのストレス要因に対する反応が長期的に精神的健康に影響を及ぼすのである。どちらの場合も、生産的な成人海馬神経新生を再活性化することによって心理的回復力を高めることが第一目標でなければならない。 必要とされるライフスタイルの変化は、認知機能低下のリスクを軽減するが、少なくとも最初のうちは、一般的にストレスの多いものとみなされる。しかし、それらはまた、やりがいのある経験（より多くの身体的・精神的フィットネス、より多くの社会的活動）をもたらし、それによって歯状回の前駆細胞をストレスホルモンの上昇による悪影響から緩衝する。[254]。特にオキシトシンは、コルチゾール濃度が高いストレス状況下でも成人海馬神経新生の強力な活性化因子であり、[444]、ストレス因子に対する行動的・生理的反応を正しく調節することが判明している。[445]。ヒトでは、オキシトシンは社会的報酬の条件下で海馬で放出される。[446]。オキシトシン以外にも、特に海馬の神経原性「ニッチ」におけるニューロペプチドY（NPY）の活性が、ストレス因子に対する行動の回復力と関連しており、[447]、成人海馬神経新生に対する特定のストレス因子/報酬体験のプラスの効果を媒介する。[448]。興味深いことに、心的外傷後ストレスの動物モデルにおいて、NPY-ergic系がEEによるストレス対処反応と不安軽減の主要なメディエーターであることが最近判明した。[449]。ヒト以外の霊長類の成体では、ストレスコーピングが成人海馬神経新生を刺激することから [450]、本総説で概説されているように、成人海馬神経新生促進行動と組み合わせてストレスコーピングを促進するようにデザインされた心理療法は、ヒトにおいても同様の有益な効果をもたらすはずである。[451]。特に、大うつ病やADを発症する高リスク群に属する被験者は、このような介入から利益を得るはずである。結果として、ヨガやマインドフルネスに基づくストレス軽減プログラム [452]や、過去のストレスフルな人生経験を克服して心理的回復力を高める心理療法は、ADの予防・治療戦略の一部となるべきである。[453]。 睡眠の重要性 睡眠不足は海馬の学習と記憶に害を及ぼす。上で概説したように、成人海馬神経新生は睡眠不足の結果に特に敏感である。[454]。特に、慢性不眠症では海馬亜野の萎縮が観察され、睡眠の断片化は成人海馬神経新生の減少だけでなく、アンモニア角（CA）亜野の神経細胞喪失を引き起こし、慢性的な睡眠障害のある患者は特に認知障害を起こしやすくなる。[455]。 睡眠障害がADリスクを増大させる様々なメカニズムに加えて [456]、途切れることのない睡眠不足は、脳の健康に対するメラトニンの働きを妨げる。メラトニンは、松果体から日没時に分泌され、深い眠りを組織化する。メラトニンは神経炎症を強力に抑制することがわかった。[457]。さらに、新しく発生した歯状回ニューロンの樹状突起の成熟を促進し、その生存をサポートする。[458]。このような神経原性ホルモン作用は、GHやBDNFのような睡眠中にアップレギュレートされるホルモンメディエーターによって支えられている。さらに、生産的な成人海馬神経新生にとって重要なことだが、深い睡眠中は、IL-1、IL-6、TNF-αのような抗神経原性免疫メディエーターの発現だけでなく、コルチゾールの分泌も減少している。重要なことは、覚醒時に上昇するAβ濃度が睡眠中に低下することである。このAβの日周パターンが睡眠不足によって損なわれると、有毒なAβの蓄積とオリゴマー化が起こる。[459]。興味深いことに、ADの前臨床段階においてさえもAβの沈着は睡眠の質の低下を引き起こし、[460]、全身的な治療アプローチにおいて対処すべき悪循環をもたらす。 最近、BBBの破壊は、それ自体が老化の結果であることが示唆された（神経炎症、2型糖尿病、ADと同様）。その原因は、海馬におけるオリゴマーAβの蓄積であることが判明した。[11, 461]。それゆえ、BBBの機能不全はADの原因であり、結果でもあると考えられている。[462]。しかし、議論されているように、自然な状態、特に十分なレム睡眠がある状態では、脳はこのような老化の影響と考えられるものから保護されている。実際、一般的に睡眠を制限すると [463]、特にレム睡眠を制限すると、BBBの伝染性が増加することがわかったが、短時間の深い睡眠でも、BBB機能の深刻な変化を迅速かつ効果的に回復させることがわかった。[464]。これらの観察結果は、レム睡眠がBBBの物理的なバリア特性を制御しているだけでなく、Aβ蓄積もBBB伝染性も加齢の必然的な結果ではない可能性を示唆している。 参考記事 アルツハイマー病における血液脳関門の漏出 発見から臨床的意義まで 概要アルツハイマー病（AD）は、認知症の中で最も一般的な疾患である。ADの脳病理は、臨床症状が現れる数十年前から始まっている。初期の病理学的特徴の1つは、バリアー漏出を特徴とする血液脳関門の機能障害であり、認知機能の低下と関連している。本総説では、ADにおけるバリアー漏出の程度と alzhacker.com 2022/12/08 この文脈では、睡眠障害は外傷性脳損傷の最も一般的な結果でもあり、プロのNFプレーヤーの脳震盪後のADリスク上昇を説明できるかもしれない（上述）。睡眠が頻繁に中断される状態が慢性化すると、その原因が何であれ、細胞修復の低下と神経炎症、BBB機能の低下、神経可塑性の変化、神経変性、成人海馬神経新生と海馬容積の減少、海馬の可塑性と機能の低下を引き起こす。[142, 465]。したがって、睡眠不足と日中の眠気の増加は、人口統計学的要因や臨床的要因とは無関係に、認知症の危険因子である。[466]。 これらを総合すると、睡眠の質を改善することは、認知機能低下の予防や治療を目的とした治療法において重要な要素である。正常な睡眠サイクルを取り戻すための治療法としては、睡眠衛生の改善（www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072504）、マインドフルネストレーニング [467]、認知行動療法（特に精神的外傷体験を克服する必要がある場合）などが考えられる。メラトニン [468]、類似体 [469]、またはその前駆体であるトリプトファン（セロトニンの前駆体でもあり、ビタミンB3のプロビタミンでもある）などの薬物療法は、行動上の原因が特定され除去されるまでの急性の状況において役立つ可能性がある。 参考記事...
2020/09/04
アミロイドケトーシスタウ多因子介入研究統合医療・ホーリズム・個別化医療進化生物学・進化医学

COVID-19の神経精神症状について　精神疾患や薬理学的治療との相互作用

...America）は使用を支持している[[243,244]。これらの対照的な発言は、様々な科学者の反応を引きつけ、効果的な治療戦略の探索を再開させた[245]。それにもかかわらず、他の抗ウイルス薬は一般的にウイルスの複製のみを標的としており、付随する炎症には一次的または直接的な影響を及ぼさないため、精神症状の発現に大きな影響を及ぼすことはないはずである。この点では、ソフォスブビルをベースとしたC型肝炎治療薬は、キヌレニン増強作用を介して気分の改善と関連している[246]一方で、NEに影響を与える抗うつ薬は、C型肝炎治療薬であるIFN-αの抗ウイルス特性を低下させることが報告されており[247]、抗ウイルス薬と中枢神経系作用薬の間には、軽微ではあるが敏感な相互作用があることを示唆している。 我々は以前、向精神薬がどのように免疫応答を修飾しうるかを強調した。抗精神病薬は、ウイルス感染や細菌感染のリスクを高める可能性がある [248]。この点では、抗精神病薬の使用により肺炎のリスクが高くなることが観察されている[249]が、これは向精神薬による抗炎症作用が関与している可能性がある。この反応はまた、免疫調節薬（および他の抗ウイルス薬）の併用による免疫活性化作用によっても増強される可能性がある[247]。こうした懸念にもかかわらず、クロルプロマジン（および他の向精神薬）の抗SARS-CoV-2作用が示唆されている [250]。これらの可能性のある保護効果は、特定の向精神薬、特に三環系抗うつ薬、フェノチアジン系抗精神病薬、メチレンブルー、およびクロロカインなどの調査中の抗SARS-CoV-2薬の間の構造的類似性に基づいている。これらの化合物はすべて、イオン化可能なアミン官能基を含む親水性側鎖を有する疎水性芳香環または環系のカチオン性両親媒性薬物であり、宿主細胞の特性を変化させる可能性があり、ウイルスの侵入および複製を減少させる可能性がある[251]。注目すべきは、最近の臨床研究では、抗うつ薬であるフルボキサミン（SSRI）は、15日間の治療期間において、症候性COVID-19患者の臨床的悪化の可能性がプラセボ対照と比較して低いことが示されていることである[252]。今後の研究では、この有望な研究手段を調査すべきである。 逆に、抗ウイルス薬（例：エファビレンツ、マラビロク、オセルタミビルなど）は、気分障害や睡眠障害、幻覚などの中枢神経系に関連した副作用を引き起こすことが知られている[253]。SARS-CoV-2に関連して、クロロキンも同様の中枢神経系関連の副作用を引き起こすことが知られている[239]。これらの中枢神経系の副作用に関与する正確なメカニズムは不明であるが、直接的な（プログラムされた壊死、細胞溶解、および／またはアポトーシスおよび壊死を誘導することによる）神経可塑性の変化 [254] または間接的なメカニズム [257]、例えば、トール様受容体シグナル伝達受容体（TLR）3,7,および8の活性化などが考えられる。後者は、フリーラジカル産生および炎症の増加をもたらし、最終的には神経細胞の損傷をもたらす。最近のレビューでは、エファビレンツのような抗HIV薬の神経精神医学的副作用も取り上げられているが、これはミトコンドリア-免疫-炎症-レドックスカスケードの障害が関与しているとされている[258]。実際、ミトコンドリア機能障害は、酸化ストレスや神経炎症の増加、神経可塑性の低下、およびモノアミンシグナル伝達の障害を引き起こすことにより、多くの薬物誘発性毒性[259,260]や気分障害[261,262]の発症における基本的なメカニズムであると考えられている。 抗SARS-CoV-2と向精神薬との間の薬物動態学的相互作用も存在し、アジスロマイシンによるチトクローム阻害を含む[263]が、前述の向精神薬関連の副作用のリスクを増加させる可能性がある。最後に、抗レトロウイルス治療（ART）の開始に伴う免疫再構成炎症性症候群（IRIS）は、免疫系が回復し始めると過剰な炎症反応を介して不顕性の未治療感染症を悪化させたり、さらには未治療の感染症を悪化させたりする逆説的な現象である[264]。したがって、前述の抗ウイルス薬の中枢神経系への悪影響にもかかわらず、この逆説的な反応自体が、神経炎症を補うことで精神疾患の悪化に寄与している可能性がある。 以上のことから、ウイルス誘発性炎症と基礎となる神経炎症との間には敏感な相互作用が存在しており、敏感な個人においては悪化する効果がある可能性がある。さらに、ある種の抗ウイルス機序が神経炎症や精神症状の面で有益であるにもかかわらず、抗ウイルス剤と抗精神医学的な組み合わせによる拮抗的な純効果も存在する可能性がある。したがって、臨床成績を最適化するためには、補助的な治療戦略が治療上の価値を持つ可能性がある。 4. SARS-CoV-2感染時の向精神薬併用療法 SARS-CoV-2感染の封じ込めを強化するためには、また、いずれの疾患の転帰を悪化させるリスクをもたらさないような精神病理を治療するためには、前節で概説した知識が、新たな補助的治療法を考案し、試験するために必要とされるかもしれない。多数の薬剤がCOVID-19の治療オプションとして調査中であるが（Manhasら[265]によるレビュー)補助的治療オプションが有用であることが証明されうるので、さらなる調査が必要であるにもかかわらず、臨床的に利用可能なオプションを以下に簡単に論じておく。 アゴメラチン（5-HT2C拮抗作用を有するメラトニン（MT）1および2アゴニスト）は、ラットモデルにおいて血漿および脳内IL-1βおよびIL-6レベルを低下させ、微小グリア症およびアストログリア症を予防する [266,267]。臨床的には、12週間のアゴメラチン投与はCRPレベルの低下と関連している[268]。したがって、アゴメラチンは、その抗酸化性、抗炎症性および抗アポトーシス特性のために、COVID-19の治療において有益であることが証明され得る[269]。実際、高用量MTは、SARS-CoV-2誘発性肺炎の治療を受けた患者において、臨床的改善までの時間の短縮、および死亡率の低下の可能性さえあるという点で、有益な役割を果たす可能性がある[270]。その固有の抗不安薬および抗うつ薬の特性を考えると[[271], [272], [273]]、アゴメラチンは、COVID-19に関連する気分障害および不安障害において考慮すべき有用な薬であり得る。 抗酸化剤は、あらゆる意図と目的のために抗炎症剤を含むであろうが、細胞の酸化還元状態に応じて状態依存的な効果を有するようである。α-リポ酸は、SARS-CoV-2感染患者の全死亡率を低下させる可能性のある抗酸化物質である[276]。実際、リポ酸はRNAウイルス誘発性神経毒性[277]から保護し、HIVのウイルス複製を阻害することが示されている[278]。さらに、Dinizらによる最近のレビュー[279]では、天然の抗酸化物質、特にフラボノイドが従来の抗ウイルス療法に補助的な特性をもたらす可能性があることが強調されている。この報告書では、著者らは、観察された抗ウイルス特性に寄与するために、これらの天然抗酸化物質によって標的とされる特定のコロナウイルスタンパク質を同定している。これは、ウイルスのシグナル伝達を阻害し、最終的には複製能力を阻害する活性酸素の減少特性に加えてである。様々な植物種は、中枢神経系の神経伝達を変化させることが既に示されており[280]、抗COVIDに寄与する特性を有しているので、可能性を秘めているかもしれない（詳細なレビューは、Ahmadら[281]およびKhannaら[282]を参照のこと）。例えば、Sceletium tortuosum（カーナ）は、急性免疫課題に対する適切な免疫応答を阻害することなく、穏やかな抗炎症特性を有し[283]、またHIV酵素およびプロテアーゼを阻害することにより抗レトロウイルス効果を発揮することから、関心を持たれているかもしれない[284]。マンゴスチン果皮抽出物は、げっ歯類モデルにおいて抗うつ作用や認知機能を有することが実証されており、ハロペリドールの抗精神病作用を増強することが示されている[285]。興味深いことに、この抽出物の構成成分であるガンママンゴスチンは、C19MP（SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ）を阻害し、ロピナビルやリトナビルなどの他の既知の阻害剤と比較して、結合親和性が改善されている[287]。同様に、ニゲラ・サティバ[288]の成分であるチモキノンは、プロ炎症性サイトカインのダウンレギュレーションに寄与する強力な抗酸化特性で最もよく知られており、MODSを回避するための可能性のある候補となっている（Ahmadらによるレビュー[289]）。SARS-CoV-2に関しては、チモキノンは、ヒートショックプロテインの細胞表面を調節することにより、ACE2受容体へのウイルスの結合を防ぐことができる[290]。ARDSの重症患者では、ω-3 PUFAを含む経腸食は酸素化を改善し、機械換気と集中治療の滞在時間を短縮した[291]。しかし、マウスへの魚油摂取はインフルエンザに対する免疫反応を変化させ[292]、ウイルスクリアランスを遅らせることが示されているので注意が必要である[293]。もう一つの注目すべき抗酸化物質はメラトニンで、COVID-19患者の心筋損傷や呼吸器合併症の患者に効果があることが示唆されている[294]。抗COVID-19補助療法[270]として以前に述べた（アゴメラチンを参照）その役割を考慮すると、メラトニンはさらなる調査を必要とする強力な候補である。 同様に、オキシトシン-バソプレシンは酸化還元系[177]に作用するが、その微妙なバランスは不安障害[175]に関与している。この点で、オキシトシンはCOVID-19感染症のアジュバント治療薬としての可能性があることが指摘されている[295]。 α2 ARアンタゴニストであるクロニジンは、ウイルスの複製を阻害することでインフルエンザ誘発性肺障害から保護しうる新規な試験管内試験抗インフルエンザ薬として同定されている[296]。クロニジンは、注意欠陥多動性障害[298]だけでなく、統合失調症の患者[297]で示されたように、精神病や不安を治療する可能性があるため、SARS-CoV-2に関連した精神症状の発症の治療にも有益であるかもしれない。 COX-2阻害剤。SARS-CoVのヌクレオカプシドタンパク質がCOX-2発現を活性化すること[299]から、Tomeraら[300]は、COX-2阻害剤であるセレコキシブによるSARS-CoV-2ヌクレオカプシドNタンパク質N2配列の保存が、感染細胞におけるCOX-2発現の直接的なウイルストランザクティベーションの影響を緩和する可能性があることを示唆している。さらに、セレコキシブは、インフルエンザAに感染したマウスにおいて、コントロールと比較してTNF-αおよびIL-6サイトカインレベルを有意に減少させることが示されており[301]、ウイルス感染におけるCOX-2阻害剤の抗炎症的役割をさらに強調している。セレコキシブはまた、補助的な治療法として、SARS-CoV-2感染患者の臨床的改善に寄与する可能性のある有益な気分上昇効果も有している[78]。 デキサメタゾンは高活性のグルココルチコイドである。RECOVERY Collaborative Groupによる予備報告 [302] では、デキサメタゾンの使用により、侵襲的機械換気または酸素療法のみを受けた入院中のSARS-CoV-2患者では28日死亡率が低下したが、呼吸支援を受けていない患者では低下しなかったことが示されている。同様に、標準治療に加えてデキサメタゾンを静脈内投与すると、SARS-CoV-2 患者の無呼吸日数が統計学的に有意に増加した...
2021/01/14
Long-COVID治療Long-COVID／後遺症

COVID-19と神経学的障害　視床下部の回路とその後

...2. 中枢神経系とウイルス感染。中枢神経系へのウイルス感染 中枢神経系へのウイルス感染は，意識や平衡感覚などの重要な機能を維持する他の重要なシステムへの取り返しのつかないダメージを避けるために，宿主の免疫系が効率的に解決する必要があるユニークな課題である[9,10]。コロナウイルス（CoV）は当初，呼吸器系の病原体として認識されていたが，いくつかの研究では，重大な中枢神経系症状を呈したSARS-CoV患者から採取した脳組織標本にSARSコロナウイルスが存在することが明らかにされている[11]。CoVによる神経浸潤は，SARS-CoV，MERS-CoV，SARS-CoV-2を含むほとんどすべてのβ-CoVで記録されており，頭痛，意識障害，低臭症，感覚異常などの同様の症状の発現につながっている[8,12]。ウイルス感染による神経学的症状は，主に感染した脳の部位と細胞に依存する。そのため，運動系や感覚系の感染症は，大脳辺縁系の感染症と比較して，異常や明確な身体症状をもたらす[13]。また，ドーパミン神経細胞は，皮質神経細胞やミクログリアと比較して，SARS-CoV-2の感染に対して感受性が高いことが明らかになっている[14]． CoVの向神経性作用と中枢神経系神経浸潤の実験的証拠は、大規模なヒト脳の剖検サンプルを用いて示され、COVID-19の病理学的所見では、脳組織の浮腫と神経細胞の変性が明らかになっている[15,16]。他にも，SARS-CoVの受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を気道などの上皮に発現させたトランスジェニックマウスにCoVを鼻腔内接種すると，気道や脳に感染することが示されている[17]．ウイルス感染症がさまざまな経路で中枢神経系に侵入することはよく知られており，血液脳関門（BBB），脳脊髄液関門（脳脊髄液），神経軸索内の逆行性輸送などのルートが考えられている。臨床研究では脳脊髄液中に有意なレベルのウイルスRNAが検出されなかったことから、SARS-CoV-2の主要な輸送経路として脳脊髄液が関与しているのではないかとの疑念が持たれている[18]。 BBBと血液脳脊髄液バリア（血液脳脊髄液関門）は、ウイルスを含む有害物質から中枢神経系実質を守る非常に複雑なネットワークである。しかし、これらは、ウイルスが中枢神経系に侵入するための主要な経路であると考えられている[19]。いくつかのウイルスは、この障害を克服するために、血管内皮細胞に感染し、これらの障壁を越えて中枢神経系への直接の通路を作ることに適応している[20,21,22]。さらに、脈絡叢や視床下部を含む脳室周囲の器官など、中枢神経系の一部の領域はBBBによって完全に保護されておらず、ウイルスの侵入口として機能する可能性がある[23,24]。また、感染した造血細胞を「トロイの木馬」として利用することも、ウイルスが血液を介して中枢神経系に侵入する手段の一つである[25,26]。また、全身性のウイルス感染により、炎症によってBBBや血液脳脊髄液関門が破壊されると、ウイルスが柵状の部分をすり抜けて中枢神経系に侵入することができる[27]。 中枢神経系への第2の主要な侵入経路として、ウイルスは、末梢感覚神経の逆行性軸索輸送を利用して、あるいは鼻の中で鼓舞された空気に直接さらされる嗅覚ニューロンの樹状突起を介して、中枢神経系に輸送されることがある[28]。さらに、SARS-CoV-2のように吸入されたウイルスは、粘膜上皮のバリアを素早く通過し、口腔咽頭組織に感染する可能性がある[12]。ウイルスは、主に末梢神経ルートを利用して中枢神経系に侵入するが、両方のルートを同時に利用する場合もあることに注意する必要がある[29,30]。髄膜や脳室内の細胞内に留まっているウイルスは、しばしば髄膜炎を引き起こすが、中枢神経系実質に感染したウイルスは、髄膜脳炎、脳炎、脊髄炎を引き起こす[31]。 Beyroutiらは最近、COVID-19患者の炎症性免疫反応の亢進により急性虚血性脳卒中が連続して6例発生し、中枢神経系機能に障害が生じたことを報告した[32]。別の研究では、COVID-19感染の結果、急性壊死性脳炎を発症し、視床下部回路を含む意識や記憶機能に関連する脳の領域に病変が生じたことが報告されている[33]。 3. 視床下部回路とウイルス感染 視床下部は，脳の基底部に位置する複雑な構造体であり，多数の細胞群と神経回路が相互に強く結びついて構成されている[34]．視床下部は、視床下部内の複雑な結合以外にも、脳内のさまざまな領域に投射し、大きなニューロンネットワークを形成している。視床下部の主要な核には，室傍核（PVN），角膜周辺部（PFA），背内側視床下部（DMH），外側視床下部（LHA），尾側視床下部（CH）などがある [35,36,37] （図1）。これらの構造は，呼吸，ストレス反応の統合，体温調節，心血管調節，血糖値，神経内分泌調節，意識など，幅広い生理機能の調節に関与している[37,38,39,40,41,42,43,44,45,46]。視床下部はリレーステーションとして、嗅覚系を含む様々なソースからの膨大な末梢感覚入力を受けて、脳のほぼ全ての領域、特に脳幹と通信している[47]。 図1 視床下部回路の機能的構造の模式図 (A) 間脳の腹側にある視床下部の位置。B）正中隆起、赤芽球茎、下垂体との関係における視床下部の位置。C）視床下部の核間の機能的な相互作用のパターン（[48]からの許可を得て転載）。略語は以下の通り。AN：弓状核;AgRP：アグーチ関連タンパク質;AVP：アルギニンバソプレシン;BBB：血液脳関門 血液脳関門;CART：cocaine and amphetamine-regulated transcript;CRH：コルチコトロフィン放出ホルモン;GLP-1：グルカゴン様ペプチド-1;VMN：間隙内核;OT：オキシトシン;DMN：背内側核;PVN：脳室周囲核;DHA：視床下部背側部;IR：インスリン受容体;PFA：角膜周囲部;LHA：視床下部外側部;MCH: メラニン濃縮ホルモン;MSH：メラノサイト刺激ホルモン;CN：視交叉上核;SON：視交叉上核;POA：視索前野;POMC．プロオピオメラノコルチン;PPY: ポリペプチド;ObRb: レプチン受容体、MB：乳管小体、ME：正中乳頭、NPY：神経ペプチド、III-V：第三脳室、TRH：チロトロピン放出ホルモン。 視床下部のBBB毛細血管は、タイトジャンクションが少なく柵状になっているため、ウイルスを含む血液中の物質に対して高い伝染性を示す[49,50]。そのような領域の一つが、視床下部の弧状核（AN）に隣接する正中乳頭（ME）である[50]。視床下部の障壁のユニークなデザインにより，MEとANは「プライベートな空間を楽しむ」ことができ，MEは門脈血に，ANは脳脊髄液にアクセスすることができる[50]。このことから、ME/ARCの境界にあるBBBは、視床下部のニューロンがウイルスを含む全身的な因子にどのようにさらされるかを決定する上で、大きな役割を果たしていると言えるだろう[50,51]。脳内のウイルス量が増加していることを発見した動物実験は、ウイルスがこの漏出性を利用してBBBを通過する能力があることを示唆している[51]。このような感染症にかかると、必須の成長ホルモンや代謝ホルモンが欠乏する。その結果、成長、記憶、骨の健康、生殖能力、下垂体の機能、ひいては生活の質に長期的な悪影響を及ぼす可能性がある[51,52,53]。このような結果を考慮すると、ウイルス感染が、正常な中枢神経系機能に不可欠な視床下部の機能とそれに関連する神経内分泌シグナル、および下垂体の機能に及ぼす潜在的な影響を検討することが重要である。これらの知見は，ジカウイルスなどの他のウイルス感染症でも認められることから[52]，COVID-19との関連性を強調することが重要である． 解剖学的および電気生理学的研究により、嗅覚系と視床下部の間には強い神経接続があることが示されている[54]。前向性および逆向性の軸索追跡研究により、嗅覚系からの投射は、視床よりも外側の視床下部へより顕著であることが明らかになった[54]。さらに，後外側視床下部の4つの主要領域（前嗅覚核，嗅球，梨状皮質，扁桃体前皮質核）が嗅球からのこの入力を受け取ることが示された[54]。 最近の研究では，CoVの神経への侵入経路として，末梢神経経路，血行性経路，リンパ系経由などの異なる経路が示唆されている[12]．しかし，感染した脳の非神経細胞にウイルス粒子が存在しないことから，特に感染の初期段階では，血行性ルートやリンパ系ルートの関与が疑われている[15,55,56]．そこで我々は，SARS-CoV-2が視床下部を経由して中枢神経系に運ばれる際に，嗅覚系が重要な役割を果たしているのではないかと考えた。この仮説は、COVID-19と診断された患者のSARS-CoV-2に関連した神経学的症状を調査した最近の報告によって支持された[57]。その結果、SARS-CoV-2のRNAがRT-PCRにより鼻咽頭スワブ検体から検出されたが、脳脊髄液からは検出されなかったことから、中枢を経由した神経侵入は嗅覚系を経由する可能性が高いことがわかった。さらに，画像診断の結果，視床下部，乳頭体，背側中脳への浸潤が確認された[57]。このことは、視床下部と他の脳構造との間に神経細胞の接続があることを考えると、ウイルスの神経細胞を介した拡散をさらに裏付けるものであった。 4. 視床下部と嗅覚系とのクロストーク 嗅球は，ウイルスが脳に侵入する際の主要なゲートウェイであると考えられている[58]．SARS-CoV受容体（ACE2）のトランスジェニックマウスを用いたこれまでの研究では、鼻腔内接種後のウイルス抗原の分布を調べ、中枢神経系へのウイルス侵入部位が嗅球であることを確認している[58]。最近では，CRISPR/Cas9ノックイン技術を用いてヒトACE2（hACE2）を発現させたマウスモデルが開発され，このモデルを用いた実験では，鼻腔内感染時に脳内で高いウイルス量が確認されており，SARS-CoV-2の神経浸潤に嗅覚系が関与していることがさらに強調されている[59]．同時に、ウイルス抗原は、嗅球と1次または2次の神経接続を持つ中枢神経系の他の領域でも検出された。これらの領域には、大脳皮質、基底核、中脳、および視床下部が含まれる[17,58]。CoVが侵入するメカニズムとしては，エンドサイトーシスによる神経末端への内在化，逆行性輸送，軸索輸送，他の脳領域への経シナプス性拡散などが示唆されている[60]． 視床下部が嗅球と解剖学的・機能的に複雑な関係にあることが明らかになっている。ゴナドトロピン放出ホルモン，ニューロペプチドY，レプチン，アディポネクチン，オレキシンなどのいくつかの神経ペプチドは，これらの結合の調節に関与している[61,62,63,64,65,66]（図2）。さらに，CoVといくつかの共通点を持つインフルエンザウイルスに関する研究では，鼻腔内感染時に嗅球でのウイルス抗原の高発現と嗅球および視床下部でのサイトカイン誘導が示されている[67]。これらのサイトカインには，腫瘍壊死因子α（TNF-α）やインターロイキン1β（IL-1β）などが含まれ，ウイルス感染に対する急性期の反応を引き起こすのに重要な役割を果たしていることが注目されている[68]．これまでの報告と同様に、最近では、COVID-19患者の嗅覚皮質にMRIの変化が認められ、ウイルスの神経侵入に嗅覚系が関与していることが示された[69]。これは、3次元および2次元の流体減衰反転回復画像を用いてより明らかになり、右直回の皮質の高輝度と嗅球の高輝度が示された[69]。...
2021/04/08
Neuro-COVIDSARS-CoV-2

神経性食欲不振症の新しい知見

...Carole Rovere-Jovene,15 Virginie Tolle,2,3 Odile Viltart,16 and Jacques Epelbaum2,3, GIR-AFDAS-TCA Group 概要 神経性食欲不振症（AN）は、古典的には、体重が異常に少なく、太ることへの強い恐怖、体重や体型に関する歪んだ認知、および痩せたいという欲求を伴う状態と定義されている。本論文では、生理、遺伝、エピジェネティクス、脳イメージングなどの最新の研究成果を紹介し、ANを報酬経路の異常、あるいは精神的な恒常性を維持するための試みと考えることができる。特に、グレリノ抵抗性、視床下部外側のオレキシジェニックペプチド、腸内細菌叢、神経ペプチドシグナル伝達の免疫異常の重要性が強調されている。摂食障害の基礎となる二次的な生理学的プロセスと、病前の脆弱性因子である「ポンデロ栄養基盤」についても議論する。 キーワード：摂食障害、報酬系適応、マイクロバイオータ、自己抗体、感受性因子、精神的ホメオスタシス はじめに 神経性食欲不振症（AN）は、体重が異常に少なく、太ることへの強い恐怖と、体重や体型に関する歪んだ認知、および痩せたいという欲求を伴う摂食障害である（米国精神医学会 2013）。この疾患は、女性の12カ月間の有病率が0.4%で、すべての精神疾患の中で最も死亡率が高く（Harris and Barraclough, 1998)例外的に再発率が高いことが特徴である（Zipfel er al)。 神経性食欲不振症に関する研究は、歴史的に、下垂体（Gull, 1888)最低12kgの自発的減量に関連する精神医学的側面（Bliss and Branch, 1960)またはエストラジオール、プロゲステロン、LHRHなどのホルモン（Boyar et al 1974）に焦点を当ててきたが、ANの病因はいまだ不明であり、一方、その発症、進行、転帰は、生物学的、社会文化的、心理学的要因に明らかに影響されると考えられている。生物学的レベルでは、例えば、AgRP、NPY、グレリンの増加は、痩せることの報酬面を促進すると考えられており、一方、BDNF、オキシトシン、TRH、VP、レプチン、PYYの減少は、ANで観察される満腹感フィードバックの異常に関係していると考えられている（Tortorella...
2021/10/15
その他の症状ホルモン・神経栄養因子疾患別

自閉症スペクトラムに関連するリスクと保護環境要因　エビデンスに基づく原則と推奨事項

...フタル酸エステル類 フタル酸エステル類は、可塑剤、溶剤、潤滑剤として、また、医薬品や栄養補助食品の腸溶性コーティングとして使用される化学物質の一種である。ASDとフタル酸エステル類への出生前の暴露（第3期）との関係を扱った研究は少なく、対照的な結果となっている[78]。 重金属への暴露 水銀、銅、カドミウム、セレン、クロムなどの毛髪金属濃度と自閉症症状との関連を示す証拠は、これまでほとんど出ていない[84]。さらに、これらの研究のほとんどはバイオマーカーを測定しただけで、実際の暴露源を確認していないため、関連性の一時性は不明である。母親の歯科用アマルガム充填や、母親や子供の魚介類の摂取との関連で暴露を調べた研究もあるが、その結果は一貫していない[19]。あるメタアナリシスでは、小児期のチメロサール曝露とASDとの間には関連性がないという一貫した証拠があるだけでなく、無機水銀曝露量が多いほどASDのリスクが高まることがわかった[85]。 薬物療法 ASDと出生前の薬物への曝露との関連性がますます研究されているが、特に注目されているのは、抗てんかん薬と抗うつ薬の研究である[54]。 抗てんかん薬（AED）の中でもバルプロ酸塩は，認知障害，発達遅延，ASDなどの神経発達の結果と最も強い関連性を示した[86]。そのため、妊娠中の女性や妊娠を予定している女性には、抗てんかん薬や気分安定薬の第一選択薬として禁忌とされている。さらに、オクスカルバゼピンやラモトリギン（単独またはバルプロ酸との併用）などの他のAEDは、子孫におけるASDの発症と関連することがわかっている[87]。妊娠中の抗うつ薬への曝露とASDとの関連を調べたいくつかのメタアナリシスの結果は、リスクの増加を示すという点でほぼ一致している[88]。さらに、母親の精神疾患はASDの発症に重要な役割を果たす可能性があるため、これらは抗うつ薬への曝露だけでは、潜在的な交絡または習慣性の危険因子としても考慮されている [88,89,90]。 いくつかの研究では、出生前または幼少期の抗生物質の使用とASDとの関連性の可能性も示唆されているが[91]、現在のところ、結論を出すには情報が少なすぎる。しかし，最近，マウスにおいて，妊娠後期から生後早期にかけての低用量の抗生物質への曝露が，腸内細菌叢の変化に関連して，マウスの社会的行動の障害や攻撃性を誘発することが明らかにされた[92]。一方，プロバイオティクスであるLactobacillus Rhamnosus JB-1を補給することで，幼少期の抗生物質による異常行動を防ぐことができるかもしれない。これらの結果を総合すると、ASDの発症における幼少期の抗生物質への曝露の潜在的な役割について、さらなる研究が必要である。 物質乱用 多くの研究が、重度のタバコ煙、アルコール、コカインなどの物質乱用への出生前の曝露とASDの関係を調べている。妊娠中の大量のアルコール摂取と子孫のASD（特に胎児性アルコール症候群）との関連が報告されている[93,94,95]。一方、妊娠中の中程度のアルコール摂取とASDとの関連は考えにくい[94]。 妊娠中の喫煙と小児期の自閉症のリスクとの関連が示唆されているが[96]、この場合、結果は相反しており、合計15件の研究における2つのメタアナリシスでは、オッズ比が重複して関連がないと報告されている[97,98]。したがって、現時点では、関連性を支持するには十分なデータが得られていない。 栄養因子 妊娠中の母親の食事は、行動を制御する神経回路の発達に重要な役割を果たし、その結果、子孫の持続的な行動の影響を決定するという証拠が、疫学研究やヒトで得られたデータから得られている[48]。一般的に、FA、ビタミンD、鉄、脂肪酸など、妊娠中の母親の食事の一部の要素が、子孫のASDや自閉症形質の発生率の高低と関連することが知られている[99]。特に、ビタミンDとFAの低濃度は、特に、これらの欠乏が妊娠中期に存在する場合、ASD診断のリスク増加と関連している[100,101]。さらに、妊娠中にメタノールやアスパルテームを多く含む母親の食事は、ASDのリスク増加と関連している可能性がある[102]。 妊娠中のオメガ3摂取量の少なさや妊娠中の母親の高脂肪食は、ASDやその他の神経発達障害のリスクと関連している[19,103]。実際、妊娠中の高脂肪食摂取は、ASD児の母親の妊娠中に上昇しているのと同じいくつかの炎症性サイトカイン（例えば、インターロイキンIL-4,IL-5）の活性化と強く関連している。さらに、妊婦の高脂肪食摂取は、行動制御に関わる神経経路、特にセロトニン系の変化と関連している。子孫が妊娠中に母親の高カロリー食にさらされている限り、脳内のセロトニン合成が抑制されることが、後に行動障害を発症するリスクの根底にあると考えられる。 出生前の感染症と母体の免疫活性化 最新のデータによると、少なくとも一部の女性では、妊娠中に感染症にかかると、子孫のASDやその他の中枢神経系（CNS）の障害が増加する可能性がある。母体の免疫反応の活性化は、精神疾患の発症リスクをもたらす可能性がある。特に、インフルエンザ、風疹、はしか、単純ヘルペスウイルス、細菌感染などの出生前の感染症にさらされると、子孫が双極性障害や統合失調症を発症するリスクが高まる可能性がある[104]。最近では、いくつかの集団ベースのコホート研究で、妊娠中の曝露時期、感染因子の種類、母親の免疫反応の強さに応じて、自閉症リスクと妊娠中の母親の感染症や炎症との間に潜在的な関連性があることが報告されている。具体的には、ウイルス感染は妊娠第1期、細菌感染は妊娠第2期、インフルエンザや発熱エピソードは妊娠期間中、特に妊娠第3期にASDリスクと関連しているようである[105,106]。感染症との関連ではなく、発熱そのものがASDリスクに与える潜在的な影響を検討した研究はほとんどない[106]。母親の自己報告に基づいたレトロスペクティブなケースコントロール研究では、妊娠中の発熱とASDリスクの上昇との間に関連があることが示された[105];このリスクは、発熱を抑えるために解熱剤を服用した母親でのみ軽減され、服用しなかった母親では軽減されなかったことも示された[105]。ノルウェーで行われた前向き研究でも、出生前に発熱にさらされた後にASDのリスクが上昇し、母親の発熱が複数回に及ぶとリスクも並行して上昇するという用量反応関係の証拠が示された[107]。 母体の免疫活性化（MIA）は、発育中の胎児の炎症分子の発現を変化させる可能性があり、母体-胎児の免疫調節不全は、脳の発達と神経結合を乱し、その結果、子孫の精神機能に長期的な影響を与える可能性があるという考え方が有力である[108]。母親の感染症とASDのリスク増加との関連性を支持する研究の中には、母親の血清や羊水に含まれるサイトカイン、ケモカイン、その他の炎症性メディエーターの定量化を目的として実施されたものがいくつかある[109]。しかし、これらの研究では、相反する結果が得られている[56,105]。最近では、妊娠中の母親のサイトカインやケモカインのレベルの上昇が、その後の知的障害を伴うASDと関連している[110]。 母体の免疫系は、出生前の感染症とは関係なく、ASDリスクの増加に関与する可能性がある。特に、母親の自己抗体は、発達中の胎児の脳内のタンパク質を認識する可能性がある[111]。これらの自己抗体は、自閉症を発症するリスクのある子供の母親の約20%に検出されるのに対し、正常に発達している子供の母親では1%であり、ASDの新たなサブタイプを定義している[112,113]。 個々の母親の要因と疾患 妊娠糖尿病は、胎児の成長に悪影響を及ぼし、妊娠合併症の発生率を高めることから、危険因子と考えられている[114,115,116]。さらに、長期的な微細・粗大運動の発達に影響を与え、学習障害や注意欠陥多動性障害につながる[117]。脳の発達に対する母親の糖尿病のこれらの悪影響は、胎児の酸化ストレスの増加や、いくつかの遺伝子の発現におけるエピジェネティックな変化から生じていると考えられる[114,115,118]。しかし、妊娠糖尿病に関連したASDリスクの増加は、高血糖による二次的な合併症というよりも、妊娠合併症に関連している可能性がある。糖尿病をコントロールすることでASDリスクが低下するかどうかはまだ不明である[114,115]。 さらに、母体のメラトニンレベルがASDの病因における潜在的な原因として調査されている[119]。メラトニンは、神経発達に重要なホルモンであり、酸化ストレスや神経毒性物質から保護する。メラトニンの欠乏は，ASDの子どもたちではすでに人生の非常に早い時期に発見されることが多く，したがって，母親のメラトニンレベルが低いことの潜在的な意味が，自閉症の感受性を高める要因として考えられている[120]。 4. 周産期/出生後早期 現在の研究では、神経質な対照群と比較して、ASD児では産科的危険因子がより頻繁に発生することが示唆されているようだが、この結果には他の著者から異議が唱えられている[121]。この見解では、ASDにおける産科的ネガティブイベントの高い有病率は、上述の母親の遺伝/エピジェネティックなメカニズムだけでなく、ホルモン因子が胎内環境を変化させ、生殖能力の低下を招き、帝王切開（CS）や早産などの緊急事態につながる妊娠および産科的合併症が増加することによっても説明される可能性がある[114]。 いくつかの研究では、CSおよび/または誘発分娩とASDとの関係の可能性が検討されているが、相反する結果となっている[122,123]。ASDの病因には、CS中のオキシトシン（OT）の変動が影響している可能性があるというのが、病因仮説の一つである。オキシトシン系のエピジェネティックな調節不全がASDの行動異常に関与している可能性がある。また，周産期におけるOTの変化は，社会的行動の発達に生涯にわたって影響を及ぼす可能性がある[124]。周産期には，計画的な帝王切開，合成OTによる陣痛の誘発，オキシトシン作動性拮抗薬による陣痛の中断などの様々なプロセスによっても，新生児のOTバランスが変化する可能性があるが，これらの操作の意味合いや中長期的な影響については，まだほとんど分かっていない[123,125]。 その他の周産期要因としては、妊娠36週未満、自然分娩、誘発分娩、または無分娩、逆子、子癇前症、胎児の苦痛などが研究されている[24,26,126]。早産の場合、絨毛膜羊膜炎、急性分娩内出血、および低体重は、早期自閉症スクリーニングにおける異常結果の高いリスクと関連している[127]。ある研究によると、4以上の妊娠はASDリスクを低下させる保護因子である可能性がある[126]。 マイクロバイオーム...
2021/11/02
神経発達障害（自閉症・ADHD）

信頼を再考する　ハーバード・ビジネスレビュー

hbr.org/2009/06/rethinking-trust ロデリック・M・クレイマー著 概要 私たちは学ぶことができるのだろうか？エンロンやワールドコムからやっと立ち直ったかと思えば、サブプライムローンのメルトダウンや、企業人への信頼を揺るがすようなスキャンダルに直面したのである。そこで疑問が生じる。私たちは信用しすぎているのだろうか？ この記事では、スタンフォード大学教授で社会心理学者のクレイマーが、私たちが簡単に、そしてしばしばあまりに無分別に信頼してしまう理由を探っている。クレイマー教授は、遺伝学と幼少期の学習により、私たちは信頼する傾向があり、それが良い生存メカニズムになっていると説明している。しかし、信頼しようとする気持ちが私たちを傷つきやすくしているのである。 私たちの信頼感は、人が自分に似ている、あるいは自分の社会的グループに属しているなど、極めて単純な合図で作動する。また、私たちは他人の人格を確認するために第三者に依存するが、時には私たちに不利益をもたらすこともある（バーナード・マドフの被害者が学んだように）。さらに、私たちは無防備であるという幻想を抱き、見たいものを見、自分の判断を過大評価する傾向がある。 私たちは、節度ある信頼を身につける必要がある。信頼しすぎる人には、合図をよく読むことを、不信感を持つ人には、より受容的な行動を身につけることを意味する。誰もが、互恵関係を促すような小さな信頼関係から始めて、それを積み重ねていく必要がある。また、悪用される可能性がある場合は、それに対するヘッジをすることも有効だ。例えば、ハリウッドの脚本家は、自分のアイデアを売り込むエグゼクティブに盗まれないように、米国脚本家組合に作品を登録する。 適切な人間関係を構築するためには、自らの誠実さを強くアピールし、積極的に懸念を払拭すること、そして信頼を裏切られた場合には報復に出ることが必要だ。ある役割を担う個人を信頼すること、つまり、その個人を選び、訓練するシステムを信頼することも有効だが、確実ではない。そして、デューディリジェンスだけで身を守れるわけではなく、状況が変化していないか常に警戒する必要がある。 はじめに 過去20年間、信頼は、経済の歯車を回転させ、適切な人脈に油を差す万能の潤滑油として、私たち集団の利益のために宣伝されてきた。人気のあるビジネス書では、信頼のパワーと美徳が謳われている。学者たちは、特に信頼が明確な実績、信頼できる専門知識、適切なネットワークにおける卓越性に基づいている場合、信頼がさまざまな利益をもたらすことを示す研究を次々と熱心に積み重ねてきた。 そこにバーニーが現れた。バーナード・マドフは、650億ドルのねずみ講を告白した人物である。マドフは、記録、履歴書、専門知識、社会的コネクションなど、表面的にはすべての素養を備えていた。しかし、洗練された金融専門家やビジネスリーダーを含む多くの人々が、マドフとの取引に際して誤った安心感を抱いていたことは、私たちに警鐘を鳴らすべき事実である。なぜ、私たちは信用する傾向があるのだろうか。 多くの人の目をごまかしたのは、マドフが初めてではない。エンロン、ワールドコム、タイコ、その他過去10年間の企業スキャンダルについてはどうだろうか？私たちの信頼の仕方に問題があるのだろうか？ 私は、社会心理学者として30年間、この問題に取り組み、信頼の強さと弱さの両方を探ってきた。最近の大規模かつ広範な不正行為、そして日々表面化するさらなるスキャンダルの証拠を前に、私たちはなぜこれほど容易に信頼するのか、なぜ時に信頼が損なわれるのか、そして私たちに何ができるのかを改めて考えてみる価値があると思うのである。それは私たちの遺伝子と幼少期の学習によるもので、概してそれは私たちの種によく貢献してきた生存メカニズムなのである。しかし、信頼しようとするあまり、トラブルに巻き込まれることも少なくない。さらに、信頼できる人とそうでない人の区別がつかないこともある。種のレベルでは、より多くの人が信頼できる人である限り、それはあまり重要ではない。しかし、個体レベルでは、これは本当に問題になり得る。個人として生き残るためには、賢く、上手に信頼することを学ばなければならないだろう。このような信頼は簡単には得られないが、正しい問いを真摯に自分に投げかければ、それを身につけることができるのである。 まずは、なぜ私たちは信頼しやすいのか、その理由を考えてみよう。 信頼するのは人間 すべては脳から始まる。人間は大きな脳のおかげで、肉体的に未熟なまま生まれ、世話をしてくれる人に強く依存する。そのため、私たちは社会的なつながりを持つように仕組まれてこの世に生を受けた。その証拠に、人間は生まれてから1時間以内に社会的なつながりを持つようになる。生まれてから1時間以内に、人間の乳児は頭を引いて、自分を見つめている人の目や顔を見るようになる。さらに数時間後には、母親の声のする方向に頭を向けるようになる。そして、信じられないかもしれないが、赤ちゃんが実際に保育者の表情を真似ることができるようになるのは、ほんの数時間のことなのである。そして、赤ちゃんの母親は、数秒のうちに子どもの表情や感情に反応し、真似をするようになるのである。 つまり、私たちは生まれながらにして社会的な存在であり、他者と関わりを持つために生まれてきているのである。このことは、私たちが生き残るための闘いにおいて有利に働いてきた。社会心理学者のシェリー・テイラーは、科学的根拠をまとめた中で、「科学者たちは現在、親子の絆、協力、その他の良質の社会的絆など、生命の育成的特質が脳の発達を促し、種としての成功をもたらした重要な特性であると考えている」と述べている。信頼する傾向は、我々の進化の歴史において理にかなっていた。 研究により、私たちの感情を支配する脳内化学物質が信頼に関与していることが明らかになった。例えば、神経経済学という新しい分野の最先端を行く研究者であるポール・ザックは、オキシトシンという私たちの体内に存在する強力な天然化学物質（母親の陣痛や乳汁分泌に関与する）が、実験的な信頼ゲームを行う人々の信頼と信用を高めることを実証している（オキシトシンをひと吹きするだけでも、信頼ゲームに参加した人々の信頼は高まる）。(他の研究でも、オキシトシンがポジティブな感情状態や社会的つながりの形成といかに密接に関係しているかが示されている。動物がオキシトシンを注射されると、より穏やかになり、鎮静化し、不安がなくなることはよく知られている。 信頼は非常にシンプルな合図で生まれる。例えば、私たちは自分と似ている人をより信頼する傾向がある。このことを示す最も説得力のある証拠は、おそらくリサ・デブルーイン研究者の研究から得られたものだろう。彼女は、被験者の顔にどんどん似ていく（あるいはどんどん似ていかなくなる）ようにモーフィングできる他人の画像を作成する巧妙なテクニックを開発した。その結果、似ているほど、被験者は画像の中の人物をより信頼することがわかった。自分に似ている人を信頼するこの傾向は、そのような人が自分と関係があるかもしれないという可能性に根ざしているのかもしれない。他の研究でも、私たちは部外者や見知らぬ人よりも、自分の社会集団の一員である人を好きになり、信頼することが示されている。この内集団効果は非常に強力で、小さな集団に無作為に割り当てるだけでも連帯感を生み出すのに十分である。 心理学者のダッチャー・ケルトナーらが示したように、身体的な接触もまた、信頼の経験と強い関連性を持っている。信頼に関する意思決定の研究に広く用いられているゲームに関するある実験では、実験者が課題を説明しながら、これからゲームをしようとする人の背中に軽く触れるということをした。さりげないタッチを受けた人は、相手と競争するのではなく、むしろ協力する傾向が強かったのである。ケルトナー氏は、世界中の挨拶の儀式に触れ合うことが含まれているのは偶然ではない、と指摘する。 では、これらの研究は何を意味するのだろうか。それは、私たちを信頼に向かわせるのにそれほど多くの時間を必要としない、ということだ。人は他人をあまり信用していないと言うかもしれないが、その行動は全く違うことを物語っている。実際、多くの点で、信頼は私たちのデフォルトの立場だ。私たちは日常的に、反射的に、そして多少無頓着に、さまざまな社会的状況において信頼しているのである。臨床心理学者のドリス・ブラザーズが簡潔に述べているように、「信頼が意識的に前面に出ることはほとんどない」のである。私たちは、ある瞬間に自分がどれだけ信頼されているかを自問することは、重力がまだ惑星の軌道を維持しているかを尋ねるのと同じくらいありえないことなのだ。私はこの傾向を「推定的信頼」と呼び、私たちが多くの状況に何の疑いもなく接していることを捉えている。多くの場合、この性質は私たちの役に立つ。不幸にして大きな背信行為に遭わない限り、私たちの多くは大人になるまでに、周囲の人々や組織の基本的な信頼性を確認するような経験を何年もしてきた。であるから、私たちが信頼に偏るのは、まったく不合理なことではない。 しかし、時には判断が鈍ることも 信頼するのが人間なら、間違えるのも人間だろう。実際、多くの研究がそれを裏付けている。私たちの絶妙に適応した手がかり駆動型の脳は、そもそも信頼関係を築くのに役立つかもしれないが、同時に私たちを搾取の対象にしやすくもする。特に、物理的な類似性や表面的な手がかりに基づいて信頼性を判断する傾向は、私たちの情報処理の方法と組み合わさることで、悲惨な結果を招く可能性がある。 私たちの判断を狂わせる傾向のひとつに、見たいものを見ようとする性質がある。心理学者はこれを確証バイアスと呼んでいる。この確証バイアスのために、私たちは世界に関する自分の仮説を支持する証拠に注意を払い、重要視し、矛盾や反対の証拠は軽視したり、割り引いたりするのである。私が行ったある実験室でのゲームでは、信頼の濫用を予期するようにプライミングされた人は、将来のパートナーから信頼できない行動の兆候をより注意深く探すようになった。一方、より肯定的な社会的期待を持たされた人は、他者が信頼に足る人物であることを示す証拠により注意を払うようになった。最も重要なことは、相手候補をどの程度信頼するかという個人のその後の決定が、その期待に左右されたことだ。 確証バイアスは、私たちの多くが頭の中に持っている社会的なステレオタイプに大きく影響されなければ、それほど悪いものではない。これらのステレオタイプは、観察可能な手がかり（顔の特徴、年齢、性別、人種など）と根本的な心理的特性（誠実さ、信頼性、好感度、信用性など）を関連付ける（しばしば誤った）信念を反映したものである。心理学者はこのような信念を暗黙の理論と呼ぶが、この信念が私たちの判断にどのような影響を与えるかについて私たちが意識していないことは、圧倒的な証拠となっている。ほとんどの場合、暗黙の人格理論は非常に無害であり、単に人をより迅速に分類し、より迅速に社会的判断を下すのに役立つ。しかし、身体の安全や経済的な安定など、多くのことが危険にさらされている状況で は、暗黙の人格理論が相手の信頼性を過大評価する原因とな ることがある。 さらに悪いことに、人は自分の判断が平均より優れていると思いがちである。私が教えているネゴシエーションのクラスでは、MBAの学生の約95%が、クラスメートがどれだけ信頼できるか、信頼できるか、正直か、公正かなど、他人を正確に「評価」する能力に関して、分布の上半分に位置していることが日常的にわかっている。実際、私の学生の77%以上が自分のことをクラスの上位25%に、約20%が上位10%に入るという結果が出ている。このように自分の判断が肥大化すると、外見上信頼できるように装うことができる人に対して弱くなってしまうのである。 私たちの判断を狂わせるのは、頭の中のバイアスだけではない。私たちはしばしば、信頼できる第三者を利用して、他人の人格や信頼性を確認する。このような第三者は、事実上、私たちのポジティブな期待を、既知の信頼できる相手から、既知で信頼されていない別の相手へと「転がす」手助けをすることになる。このような状況では、信頼は文字通り「他律的」なものとなる。残念ながら、バーニー・マドフの事件が示すように、他律的な信頼は人々を誤った安心感に陥れかねない。マドフ氏は、社会的なつながりを開拓し、利用することに長けていたことがうかがえる。マドフは、ユダヤ教正統派という結束の固い社会的集団に狙いを定めていた。 これまで述べてきたようなバイアスは、誰を信用すべきかを判断する際のエラーにつながる。残念ながら、脳の配線は、人間関係においてどの程度のリスクを負うべきかを適切に判断する能力をも阻害する可能性がある。特に、研究者たちは、私たちがあまりにも簡単に、あまりにも多く、そしてあまりにも長く信頼する傾向を強める2つの認知的錯覚を特定している。...
2022/05/23
心理学

骨から脳へ　機械的刺激への適応における往復運動

...骨芽細胞 骨形成と骨吸収の独立した制御 破骨細胞 プロラクチン 骨芽細胞 骨芽細胞増殖抑制作用および骨塩量増加作用 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH 骨芽細胞 骨芽細胞増殖促進 ジーエイチ 骨芽細胞 骨形成の促進 AVP/ADH 骨芽細胞 骨芽細胞形成の抑制 破骨細胞 破骨細胞形成の促進 OT 骨芽細胞 骨芽細胞新生促進作用 破骨細胞 破骨細胞活性の抑制 メラトニン 骨芽細胞 骨芽細胞分化促進作用 破骨細胞 骨形成の促進 FSH：卵胞刺激ホルモン、TSH：甲状腺刺激ホルモン、ACTH：副腎皮質刺激ホルモン、GH：成長ホルモン、AVP/ADH：アルギニン-バソプレシン/抗利尿ホルモン、OT：オキシトシンを表す。 卵胞刺激ホルモン（FSH）と甲状腺刺激ホルモン（TSH）は、ともに骨のリモデリングを直接的に制御している。FSHは破骨細胞とその前駆体の細胞膜に発現するFSH受容体を介して作用し、破骨細胞の形成と機能を刺激し、骨吸収を促進することがin vitroおよびin...
2022/05/30
骨

サバイバル医学ハンドブック

...オキシトシン（ピトシン）点滴静注、分娩後出血のため ペルコセット（オキシコドンとパラセタモール/アセトアミノフェンの合剤）、強力な経口鎮痛薬 硫酸モルヒネまたはデメロール（強力な鎮痛剤の注射薬） 私が見落としているものがあるかもしれないが、重要なのは、病気や怪我をしたときに自分が使えると思えるような備品や道具を蓄えておくことだ。ストレッチャーや止血帯など、上記の備品のいくつかは、一般的な家庭用品を使って即席で作ることができる。 高度なものの多くは、おそらく経験豊富な外科医の手にしか役に立たず、そうでなければ非常に危険であることに注意すべきである。また、無傷の送電網があれば、よりその目的を達成できるものもある。これらの品目は、私が地域全体の面倒を見るとしたら何が欲しいかという希望リストにすぎない。 より高度な物資リストは、あなた一人の責任で蓄えるものだと思うべきでない。衛生兵の調整のもと、グループ全員が医療品の備蓄に貢献すべきである。私が挙げたすべての医療技術についても同じことが言える。正直なところ、正式な訓練を受けた医師でさえ、たいていのことはできない。自分が常用する可能性の高い項目に集中し、グループの他の人からの援助に感謝することだ。 最新の技術や近代的な機器や設備のサポートがあれば、最もうまく対処できる問題はたくさんある。案の定、私は前章で、あらゆる種類のハイテクアイテム（除細動器まで！）を買いだめするように言ったばかりだし、実際、特定の病状に対処することになれば、こうしたものの多くは不可欠である。 残念なことに、膨大な医療品を備蓄するのに必要な資源は、おそらくあなたにはないだろう。仮に備蓄できたとしても、心配なことがある。備蓄品は一定期間しか持たない。医療を担当する人数にもよるが、貴重な薬やその他の物品を使い切る早さに愕然とすることも予想される。ガーゼが最後の一箱になったとき、厳しい決断を迫られるかもしれない。 一般的によく使われる医療用品を過剰にストックしておくという解決策もあるが、これもコストがかかる上に、問題の解決にはならない。 そのため、長期的に医療を提供できるような戦略を考えなければならない。製薬工場がなくても、医療効果のある物質を生産する方法が必要だ。 さて、もう一つの選択肢がある： 自分の家の裏庭や近くの森にある植物だ。医学博士の本を読んでいるのかと思った。この植物の話は何なんだ？ これに答えるには、医学の歴史を振り返る必要がある。ファラオの時代の司祭から、帝政ローマや暗黒時代の奴隷や理髪師、ルネサンス時代の芸術家まで、医師は長い歴史の中で社会のさまざまなニッチを占めてきた。 これらの古代の治療者たちは皆、異なる方法を用いていたが、ひとつだけ共通していたことがある。彼らは薬用に天然物を使うことを知っていたのである。自生地以上に特定の植物が必要な場合は、それを栽培した。そして、その植物を使ったお茶やチンキ剤、軟膏の作り方や、病気の治療にそれらを使う最善の方法を学んだのである。いつか現代医療が受けられなくなったとき、私たちは彼らの経験を活用しなければならないだろう。 もう少し歴史を紐解いてみよう： サリシンは、ウィロー、ポプラ、アスペンの樹皮の下から発見された天然の鎮痛剤である。19世紀には、私たちの身の回りに普通にあるこれらの木からアスピリン（サリチル酸）を商業的に生産するプロセスが開発された。今日、人工的に製造される医薬品のほとんどは、その製造に多くの異なる化学物質が使われている。例えば、インスリンやペニシリンを製造するためには、非常に多くの化学物質が使用されるため、どのような崩壊シナリオでもそのプロセスを再現することは不可能だろう。これらの化学物質が私たちの健康にどのような影響を及ぼすのか、私たちは知っているのだろうか？にもかかわらず、われわれは薬を合成する能力があまりにも発達しているため、患者の治療に薬を使うことがあまりにも多くなっている。 組織化された医学でさえ、我々は医薬品の使用においてあまりに迅速かつルーズであることに気づいている。医学雑誌は現在、医師に対し、反射的に処方箋に手を伸ばすのではなく、予防に重点を置くよう呼びかけている。さらに、複数の薬が相互に作用しあうため、一度に処方する薬は1種類に絞るよう医師に求めている。従来の医学的常識に対する新たな懐疑が、あなたの健康にとって良いことかもしれない。 とはいえ、すべての医薬品が悪いわけではない。実際、中には命を救ってくれるものもある。しかし自然療法は、他人の幸福に責任を持とうとする人なら誰でも、医療の道具箱に組み入れるべきだ。利用可能なツールはすべて使ってみてはどうだろう？庭で育てている薬草や植物が、あなたのすべてかもしれない。 天然物質は、以下のようないくつかの方法で「家庭療法」に使うことができる： お茶： 植物の葉を乾燥させ、砕いたものを熱湯で煎じた温かい飲み物。 チンキ剤： ハーブを液体（水、穀物アルコール、酢など）に一定時間浸し、漉して捨てる。「(煎じ薬」とも呼ばれる）。 エッセンシャルオイル： 植物から得られる天然化合物の高濃度の芳香混合物からなる液体。一般的に「蒸留」と呼ばれる製法で作られる。 軟膏： 皮膚に使用する粘性の高い、または半固形の物質（軟膏、軟膏剤、バームとしても知られる）。 これらの製品の中には、直接摂取したり、溶液に希釈して摂取したりするものもある。家庭薬の主な利点は、市販薬に比べて副作用が少ないことである。 これらの植物をどのように使うか、そして育てるかについての知識を得ることは、グループ・メディックの義務である。より強い効果を得るために、濃縮されたものを得るための蒸留のプロセスを学ぶことも検討しよう。自然療法に関する参考書はたくさんあり、本書の付録にリストアップされている。 免疫力を高め、病気を治療すると考えられているもうひとつの代替療法に、コロイダルシルバーがある。コロイダルシルバーは、銀の微粒子、銀イオン、あるいは銀とタンパク質が結合したもので、宝石や消費財に使われる貴金属と同じ種類の液体に浮遊している。銀化合物は、抗生物質が開発される以前は感染症の治療に使われていた。...
2023/07/19
災害医療統合医療辞典・ガイドブック食糧安全保障・インフラ危機

毒素兵器と生物調節兵器 化学・生命科学の悪用を防ぐ

...2009年10月1日、空軍科学研究局（AFOSR）は、「Advances in Bioscience for Airmen Performance」（BAA-09-02-RH）と題された4,900万ドルの複数プロジェクト研究プログラムの初期募集を行った32。具体的には、バイオサイエンス・パフォーマンス部門は、「生物行動学的パフォーマンス」を含む4つの「技術的使命分野」に取り組む「ユニークで革新的な研究コンセプト」を求めていた33。 「生物行動学的性能」任務分野の包括的目標は、「飛行士の認知能力を維持し最適化するための、生物学に基づく方法と技術を開発する」ことであったが、それには特に以下が含まれていた： (a) 効果的で信頼性が高く、手頃な価格の、覚醒度管理、パフォーマンス向上、感情状態調整技術の開発。非医学的神経科学および生化学的経路技術を含む。 (b) 逆に、化学的経路の分野には、敵のパフォーマンスを低下させ、敵の認知能力を人為的に圧倒する方法が含まれる可能性がある。(中略）34 2014年9月11日、このプログラムに関するさらなる情報を求める筆者らの要請を受け、米国防総省（DoD）の担当者は次のように述べている： 「強調された]記述を含む、生物行動性能技術分野のプログラム文章の目的は…認知性能を維持し最適化するための研究のためのすべての潜在的な化学経路分野を包含することであった」35 DoD関係者はさらに次のように述べている： 化学経路の研究に関連する研究は、研究プログラムの生物行動学的パフォーマンス技術分野に含まれていた。しかし、この技術分野の研究に対しては、補助金は授与されなかった。他の技術分野の研究に対しては助成金が授与されたが、その研究はICA（無能力化化学剤）研究には関係ない。このプロジェクトに基づく業務の募集と助成は、化学兵器禁止条約に準拠している36。 8.2.5 DARPAオキシトシン・プロジェクト オキシトシンは進化的に保存された神経ペプチドで、脳内で発見された生体調節化学物質である。この物質は数十年にわたり広範に研究されており、哺乳類における生殖、授乳、愛着、ペア結合、社会的認識などの複雑な行動の調節に関与していることが知られている37。 2005年6月、『ネイチャー』誌に「オキシトシンはヒトの信頼を高める」と題する論文が掲載された38。この論文では、信頼のレベルをテストするためにデザインされたゲームにおけるヒトの行動についての研究が報告されている。ゲームは2つの異なる条件で行われた。ひとつは、プレイ前に鼻腔内投与でオキシトシンを投与しない条件、もうひとつはオキシトシンを投与する条件である。論文によれば、研究者たちは「オキシトシンの鼻腔内投与は信頼行動の大幅な増加を引き起こす」ことを発見した。この研究は、脳内神経調節物質としてのオキシトシンへの関心を再び高めるきっかけとなった。 2013年、米国国防高等研究計画局（DARPA）は「オキシトシン：測定感度と特異性の向上」と題する研究募集を行った。この募集では、神経伝達物質としてのオキシトシンの役割を取り上げ、「オキシトシンは…国家安全保障に関連する行動に影響を与える」と説明している39。 DARPAの募集要項にはこう説明されている： 最近の研究では、オキシトシンの調節は複雑なプロセスであることが示されている。特に2種類のオキシトシンが同定されている。まず10～12アミノ酸のプロホルモンが生成され、ある時点で切断されて9アミノ酸のホルモンになる。この短縮型が活性型神経ペプチドであるオキシトシンで、オキシトシン受容体と結合することが知られており、オキシトシンの行動変容作用の原因となっている40。 当時利用可能だった技術では、オキシトシンの異なる形態を区別することができなかったため、DARPAは、区別できる新しい技術の開発に資金を提供することに関心を持った。この募集で強調された具体的な根拠は、「ナラティブ・ネットワーク」が人々の行動にどのような影響を与えるか、つまり、私たちが信頼する人々によって語られる物語に、私たちがどのように影響されるかをよりよく理解するのを助けることであった。募集要項にはこう説明されている： DARPAのNarrative Networksプログラムでは、この文脈におけるオキシトシンを調査しており、測定の特異性と感度を高めることが有益である。このSBIRプロジェクトで開発されたものは、ナラティブ・ネットワークスで得られた知見と相乗効果を発揮し、ナラティブの影響によって変化するオキシトシンのより優れたアッセイを提供することができる。 「ナラティブ・ネットワーク」研究プロジェクトは、狭義のICA/CNS作用兵器の開発を意図したものではない。しかし、信頼の形成におけるオキシトシンとその役割、そしてこの生物学的プロセスをどのように操作できるかを調査することは、ICA/中枢神経系に作用する兵器の開発に二重利用できる可能性を秘めている。 8.2.6 米国のブレイン・イニシアチブ 過去20年間で、神経科学者が利用できる技術は急速に発展し、人間の行動の根底にある中枢神経系の神経回路を理解することがますます可能になった。この研究は、例えば脳機能障害や傷害のある人々を支援する上で明らかに有益であるため、米国を含む各国は近年、大規模な脳研究プロジェクトを開始するに至っている。 米国のBrain...
2024/01/22
CIA、NED、USAID、DS・情報機関／米国の犯罪合成生物学・生物兵器情報戦・認知戦・第5世代戦争・神経兵器・オムニウォー生物兵器ワクチン

論文：紫外線が皮膚を通して脳と内分泌系に触れる仕組みとその理由

...8, 34-39）ので、ここでは深くは論じない。 皮膚は完全に機能的な末梢神経内分泌器官として機能している 全身的な意味を持つ局所的ストレス反応に関与する神経内分泌器官として皮膚が最初に認識されて以来(8, 34)、中枢神経内分泌系で働くものと同じメディエーターやシグナル伝達経路が皮膚内でも使用されていることを示す証拠が数多く蓄積されてきた[総説(1, 4, 34-42)]。 カテコールアミン（46、47）、セロトニン（48）、メラトニン（30、49）、甲状腺放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺ホルモン（50、51）、アセチルコリン（47、52）、オキシトシン（53）、アディポカイン（54）、プロラクチン（55）、成長ホルモン（56）、ニューロトロフィン（57、58）。哺乳類の皮膚におけるこれらの神経メッセンジャーと対応するレセプターとの間の複雑な相互作用は、通常、視床下部-下垂体-副腎（HPA）（59）および視床下部-下垂体-甲状腺軸（50、 51,54）、プロラクチン（4,60）、あるいは副腎皮質ステロイド生成（1,36,40,61）、コリン作動性（52）、オピオイド（41）、生体アミン（47,48）、メラトニン（49,62）、エンドカンナビノイド（45）回路などの中枢制御パラダイムに従う。2). これらの相互作用は、ビタミンDの形成とその活性化に加えて、正準経路（11, 12）および非正準経路（43, 63, 64）を介して起こる。 図2. 皮膚神経内分泌系。皮膚神経内分泌系は、局所および中枢で産生される古典的な神経内分泌または内分泌シグナル分子を統合しており、したがって内臓と環境との間の相互作用の自然なプラットフォームを提供している。さまざまな内的・外的シグナルに反応するために、皮膚細胞は神経ホルモン調節に敏感であるだけでなく、HPA軸や視床下部-下垂体-甲状腺軸の要素、その他の神経ペプチド、生体アミン、セロトニン、メラトニン、NO、オピオイド、カンナビノイド、カテコールアミン、アセチルコリン、ステロイド、セコステロイド、成長因子のアディポカインやサイトカインも産生する。皮膚の神経内分泌系は、皮膚とその付属器の常在免疫細胞、神経終末、感覚受容体を含む表皮細胞と真皮細胞から構成されている。BMは基底膜、ICは免疫細胞、HPTは視床下部-下垂体-甲状腺。 皮膚免疫系は、同じ神経内分泌メッセンジャー、サイトカイン、同族レセプターを用いて、この拡散性神経内分泌系と双方向的に連絡を取り合っており、おそらく外的ストレス因子から皮膚の局所的恒常性を守るためであろう(1, 4, 8, 37)。可溶性の神経内分泌-免疫因子が循環系に放出されると、全身性、内分泌系、中枢神経系に影響を及ぼす可能性がある。このことは、紫外線照射（UVR）によって誘発されるβ-エンドルフィン（1, 65-67）やCRH（66, 68）の皮膚からの放出によって印象的に示されている。一方、皮膚で紫外線刺激を受けた免疫細胞は、皮膚神経内分泌-免疫系の細胞性「セカンドメッセンジャー」として作用し、グローバルな生体の恒常性に影響を及ぼす可能性がある（図2）。 NOとその供与体（ニトロソ チオール）は、皮膚のホメオスタシスの重要なホルモ ンのような調節因子であり、同時に、NOは紫外線の 免疫学的、メラニン生成学的、神経学的作用のメディエーターで ある(69, 70)。NOは酵素的、非酵素的に産生される。様々な遺伝子座にコードされる3種類のNO合成酵素があり(71)、皮膚の状態（正常対炎症）(72)や毛包のサイクルの優勢相(73, 74)に応じて、様々な皮膚細胞に発現する。多量に産生されると、NO自体が非特異的な炎症促進因子となり、酸化/ニトロソ化ストレスの重要なエフェクターとなる（ペルオキシナイトライトの生成など）(75)。 NOは、正常メラノサイトと悪性メラノサイトの両方においてメラニン生成に影響を与える可能性があり(76, 77)、パラクリン的に局所血流を強力に調節する(70)。これらのNO関連作用は、UVに強く依存している。重要なことは、ニトロソグルタチオンなどの血中ニトロソチオールは、UVAや短波長のVISの作用により、非酵素的に多量のNOを放出することである(31,...
2024/08/31
ビタミンD・紫外線・日光浴（総合）

論文：光神経免疫内分泌学：紫外線が身体、脳、免疫系をどのように制御するか（2024）

...紫外線は神経免疫内分泌経路を活性化し、局所および全身の恒常性の調節につながる。皮膚が吸収した紫外線エネルギーは、直接（色素、活性酸素種/活性窒素種、物理化学的変化）または間接的（細胞による生体分子の生産と放出）に機能変化を引き起こし、局所神経免疫内分泌系によって調節され、恒常性が維持される。局所的に放出された分子や活性化された免疫細胞（細胞メッセンジャー）は全身循環に入り、脳、内分泌系、内臓に作用する。さらに、皮膚の神経末端は直接または間接的に刺激され、さらなる神経伝達が脳や中枢器官に伝達される。これらの要素はすべて協調的に作用し、全身の恒常性を調節する。UV：紫外線、ROS：活性酸素、RNS：活性窒素種。 局所的に誘発された神経内分泌因子や免疫因子は、内分泌機能を有しており、皮膚が吸収した太陽エネルギーに応じて循環系に入り、視床下部、下垂体、副腎、甲状腺、免疫系などの中枢調整因子に作用して、生体の恒常性を調節する（図1）。これらの因子の例としては、CRH、ウロコルチン、POMC由来ペプチド、エンケファリン（42、45、63）、IL-1、IL-6、TNFα（47）などがあり、後者は視床下部や下垂体にも作用する（44、61、83）。これらは、古典的なUVBによる皮膚のメッセンジャーであるビタミンD3（2, 25）や、最近定義されたプロホルモンであるルミステロール（31）およびタキステロール（30）に加えて作用する。皮膚で生成される他のペプチド、例えば視床下部（TRH、GHRH）、下垂体因子（TSH、オキシトシン）、レプチンなどについては、紫外線がそれらの放出を刺激して全身循環に放出させ、最近進行癌について議論されたような恒常性維持効果を発揮するかどうかはまだ解明されていない（61）。 生体アミンに関しては、紫外線に曝露された特定の患者サブグループにおいて、全身のセロトニンが刺激されたことが報告されている（参考文献（68）でレビューされている）。この仮説を裏付けるものとして、UVAはL-トリプトファンをセロトニンの直接の前駆体であるL-5-ヒドロキシトリプトファンに非酵素的に変換させることができる（52）。さらに、不死化ヒトケラチノサイトおよびケラチノサイトとメラノサイトの共培養を用いた研究では、低用量のUVB（10 mJ/cm2）がセロトニンの産生を刺激し、10倍高い細胞毒性用量である100 mJ/cm2では阻害することが示されている（51）。これらの細胞培養により、UVBがセロトニン合成の阻害因子であるドーパミンの産生を抑制することが示され、生体内でのセロトニンの蓄積増加の可能性が示唆された。カテコールアミンに関しては、UVBおよびある程度のUVAが皮膚のメラニン生成を刺激し（3）、メラニンおよびカテコールアミンの前駆体であるL-DOPAの産生が増加する（58）。これは、チロシナーゼという律速メラニン生成酵素によってチロシン水酸化酵素ノックアウトマウスのカテコールアミン生成が回復したという観察結果から示唆されているように、有色皮膚におけるカテコールアミン生成に対する紫外線の間接的な影響につながる可能性がある（84）。最後に、紫外線は内因性カンナビノイドの局所生成に影響を与え、ヒト血清中の濃度変化につながる可能性がある（85）。 現在の課題は、紫外線によって誘発された生体分子が血流に到達すること、紫外線によって活性化された免疫細胞が到達すること、あるいは、対応する脳中枢への伝達に続いて皮膚の感覚神経が直接活性化すること（図1）（1）によって生じる全身性の影響を、それぞれ分離することである。これには、以前に提案されたように、脳をバイパスするさまざまな反射作用が含まれる可能性がある（40）。皮膚には体性感覚神経と自律神経が豊富に分布しており、表皮の領域だけでなく、角質層に達する感覚神経線維にも栄養を供給している（参考文献（42、46、48、86-88）を参照）。したがって、紫外線によって誘発される神経伝達物質、オピオイド、内因性カンナビノイド、神経ペプチドなどの生物活性分子は、感覚神経の対応する受容体を活性化し、さらに中枢レベルへと急速に伝達される（表1）。解剖学的特異性は、脳神経または脊髄神経のいずれかを通る伝達によって定義され、後者は皮膚分節特異的である。さらに、紫外線によって誘発される表皮の非生存層または分化層（顆粒層や角質層など）における物理化学的組成の変化は、これらの領域を供給する神経終末によって感知される可能性がある。活性化のメカニズムは、皮膚や他のバリア器官（神経内分泌機能を持つ消化器系など）で説明されている痛覚、かゆみ、温度感覚と類似または重複している可能性がある（89）。神経終末が感知する紫外線誘発の物理化学的変化には、pH、イオン、活性酸素種（ROS）の濃度などが含まれ、これらは動物における痛覚の保存されたメカニズムを表している（1, 90）。 生物活性化学構造の紫外線依存形成 皮膚における紫外線エネルギーの吸収は、波長によって定義された方法で、生物活性化学構造の非酵素的な形成を促し、その能力は表皮および真皮の区画に浸透する（表1）。それらは、特定の受容体または調節タンパク質との相互作用を通じて局所的に作用し（直接的に、または酵素修飾後に）、紫外線によって引き起こされる環境変化に最適な局所的恒常性の維持を目的とした最適な伝達経路を誘発する。また、全身循環に入ったり、神経末端に作用して全身の恒常性に影響を及ぼすこともある。 この現象の例としては、295nmにピークを持つUVB電磁エネルギーを7DHCのB環が吸収した後に生成される、プロホルモンとして知られるビタミンD3（D3）がある[参考文献（2、24）を参照]。従来、C25およびC1α水酸化酵素によって活性化され、1,25(OH)2D3が生成される。1,25(OH)2D3はVDRと相互作用し、ゲノム経路において同族のリトナールX受容体とヘテロ二量体を形成することで、さまざまな表現型効果を発揮する（2, 24, 25, 91）。しかし、CYP11A1によるビタミンD活性化の代替経路が、いくつかの核内受容体の活性化によって生物学的活性が定義されるいくつかのヒドロキシ代謝物（27, 28, 59）の産生につながることが現在では認識されている（92–94）。これらは皮膚で生成され、ヒトの血清、皮膚、胎盤において全身レベルで検出可能である（26, 28, 95）。これらのヒドロキシ代謝物の一部は、蜂蜜などの天然物にも検出される（96）。また、プレD3の光生成物であるルミステロールやタキシステロールは、生体内でCYP酵素によって活性化され、ヒト血清中で検出される（30-32）。これにより、これらが生物学的に不活性であるという従来の意見は覆された。注目すべきことに、皮膚においては、D3-ヒドロキシ代謝物がCRHおよびPOMCシグナル伝達の異なる要素の発現を刺激することがある（97）。また、中枢セロトニン作動性神経系の刺激を介して脳機能にも影響を与える可能性がある（98-100）。コレステロール合成の中間体であるその他のΔ5,7ステロール、および7DHCの側鎖の切断により生成される7DHPおよびそのヒドロキシ誘導体は、生物活性を持つUVB生成光誘導体である（27, 92, 101）。この文脈において、7DHCはUVB受容体の発色団として機能し、この分子はレチノイン酸受容体、肝X受容体、またはAhR（30, 93）を含むタンパク質に結合することができる。なぜなら、プレ-D3は熱力学的に不安定であり、D3またはルミステロール、タキシステロールへの異性化が起こるからである。これらは可逆的であり、温度とUVBエネルギーに依存している（17）。 DNAもまた古典的な発色団であり、UVBエネルギーを吸収すると、CPDの産生に関連する全身性の免疫抑制効果を発揮する（80, 102）。UVBによって引き起こされたDNA損傷は、その修復中に断片が切除されると、メラニン色素形成と局所POMC活性を刺激する可能性がある（103, 104）。皮膚に存在する低分子に関連して、L-トリプトファンによるUVBエネルギーの吸収は、FITCなどの光生成物を生成し、下流の表現型効果とともにAhRを活性化する可能性がある（74, 75）。同様に、UVBの吸収後にUCAはシス-UCAに変換され、これはセロトニン受容体と相互作用する能力を持つ強力な全身性免疫抑制物質である（71, 72, 105）。さらに、UVBエネルギーの吸収後にトリプトファン（56）から皮膚で生成されるメラトニンは、非酵素的にAFMKやAMK（76）を含むキヌリン代謝物へと変化し、これらは生物学的活性を持つ（106、107）。UVBによって誘発される分子の別の例としては、グリセロホスホコリンから派生するPAF（1-アルキル-2-アセチル-グリセロ-3-ホスホコリン）がある。PAFは、膜結合型受容体を介して多くの細胞タイプを強力に活性化する（60, 78）。これには、微小小胞粒子の放出が含まれ、局所および全身の免疫学的効果の多様性を引き起こす（60）。UVBの電磁エネルギーを生物学的効果に変換する上記のシステムは、先に示唆されたUVB光受容体の定義を満たすものである（108, 109）。 より長い波長を持つ紫外線については、最近の証拠から、表皮メラノサイトにおけるUVA光受容には、眼の光伝達に類似したメカニズム（110）または一過性受容体電位A1イオンチャネルの活性化（110-112）が関与していることが示されている。...
2024/10/14
PBMT LLLT /光生物調節、太陽光、紫外線

対談『マインドフルボディ – 慢性疾患の健康を考える』ディーパック・チョプラ

...心理的要因は健康と病気の主要な決定因子である マインドフルネスの実践は容易で効果的 知覚と実際の生物学的プロセスには強い関連性がある 現在の瞬間に意識を向け、物事を多様な視点から理解することが重要 慢性疾患に対しても心理的アプローチが効果的である可能性がある 特に印象的な発言や重要な引用 「ストレスは存在への抵抗である」（Maharishi） 「出来事は良いか悪いかが決まっているわけではない。マインドフルな状態では、何が起こっても様々な理解の仕方がある」（Langer） 「次にあなたが混乱したら、自分に尋ねてください：これは悲劇か、それとも不便さか？」（Langer） 「正しい決断をすることに時間を無駄にするのではなく、決断を正しくしなさい」（Langer） 「人生は瞬間からなる。その瞬間を大切にすれば、すべてが大切になる」（Langer） 「確率は私たちの頭の中にあり、出来事はそこにはない。出来事は起こるか起こらないかだけ」（Langer） サブトピック マインドフルネスの定義とカウンタークロックワイズ研究（0:19-3:35） Langerが自身の著書「The Mindful Body」について紹介し、マインドフルネスの概念と「カウンタークロックワイズ研究」について説明している。この研究では高齢男性を20年前の環境で生活させ、彼らがあたかも若い頃の自分であるかのように過去を現在形で語り、過去の映画やTV番組を視聴した。わずか1週間で視力、聴力、筋力、記憶力が改善し、見た目も若返るという結果が得られた。この研究は心身一体性の最初のテストであり、心と体が不可分であることを示している。 心身一体性の概念（3:35-5:11） Choparaが心身一体性の概念について語り、意識は心と体の両方を含むプロセスであると説明する。彼はTuftsでのセロトニン、ドーパミン、オキシトシンなどの「感情の分子」に関する研究に言及し、Langerの研究がこの分野の基礎を築いたことを指摘している。また、Langerの「マインドフルネス」の定義に触れ、それが単に「気づくこと」であり、瞑想だけがマインドフルネスを達成する方法ではないという重要な洞察について語っている。 リスク、予測、コントロールの幻想（5:11-8:49） Choparaが「The Mindful Body」の第1章について語り、コントロールが幻想であり、予測可能性も幻想であり、リスクも幻想であるという概念を称賛している。このような認識が解放的であることを説明し、実生活での例を挙げている。Langerはこれに同意し、結果は出来事に割り当てられるものではなく、物事は本質的に良いか悪いかは決まっていないと説明する。マインドフルネスによって、あらゆる出来事を様々な方法で理解できるようになり、どんな出来事も心の持ち方次第で良い経験になりうると強調している。 ストレスの本質と対処法（8:49-13:19） ストレスに関する議論で、Langerはストレスは出来事によって引き起こされるのではなく、出来事に対する見方によって引き起こされると説明する。彼女はストレスを経験するには「何かが起こると信じること」と「それが起きたとき、それが恐ろしいものだと信じること」の2つの要素が必要だと述べている。Choparaはマハリシとの会話を共有し、マハリシが「ストレスとは存在への抵抗」と表現したことを紹介している。Langerは「それは悲劇か、それとも不便さか？」と自問することの価値について語り、物事が別の方法で理解できることを認識すれば、ストレスが軽減されると説明している。 確率と科学的事実の相対性（13:19-17:47） Langerは確率が私たちの頭の中に存在するものであり、出来事そのものには存在しないと説明する。出来事は起こるか起こらないかのどちらかだけである。さらに科学が絶対的な事実を与えるものではなく、科学的知見も相対的なものであると説明している。馬がホットドッグを食べるという彼女の経験を紹介し、確実だと思っていたことが間違っていたという気づきが、新たな可能性を開くことになったと語っている。これが慢性疾患に対する彼女の考え方に影響を与え、症状の変動に注目するアプローチの開発につながったことを解説している。 症状の変動性への注目と慢性疾患へのアプローチ（17:47-19:15） 慢性疾患に対するLangerのアプローチである「症状の変動性への注意」について説明している。多くの人は慢性疾患の症状が一定か悪化すると考えるが、実際には常に変動しており、症状が良くなっている時に注目することで、(1)常に苦しんでいるわけではないと気づく、(2)なぜ今は良くなっているのかを考えることでマインドフルな探求をする、(3)解決策を探すことで見つける可能性が高まる、という3つの効果があると説明する。このアプローチは多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中、うつ病、関節炎、慢性疼痛などに適用されている。 パンクレアスのエピソードと自己暗示の力（19:15-22:34）...
2025/04/02
瞑想・呼吸・認知行動療法・マインドフルネス・ACT