"イブプロフェン"

COVID-19　患者の体温と予後 / 解熱鎮痛剤・NSAID

...COVID-19はRNAウイルスであることから、ナプロキセンはCOVID-19感染による発熱の治療に適していると考えられる。結論COVID-19，SARS，MERS感染症におけるNSAIDsの有効性と安全性を評価することを目的とした臨床試験は行われていないことが示された。 Accepted ArticleThis article is protected by copyright. ライノウイルスやA型インフルエンザを対象とした臨床試験が行われており，呼吸器感染症の管理に安全かつ有効な治療薬としてナプロキセンが導入されている。 既存のエビデンスに基づき、NSAIDsはインフルエンザやライノウイルスによる呼吸器感染症の治療に有効であるとされているが、COVID-19を対象とした臨床試験がなく、症例報告や臨床経験からCOVID-19患者の治療期間の延長や臨床経過の悪化が示唆されていることから、発熱や炎症のコントロールにはアセトアミノフェンなどの代替品を使用し、十分なエビデンスが得られるまではNSAIDsのCOVID-19患者の管理には慎重になることが推奨されている。 COVID-19患者で臨床試験を行う場合には、ナプロキセンが良い候補となりうる。 イブプロフェン COVID-19患者におけるイブプロフェンの使用と臨床成績 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32535147/ 本研究には、年齢中央値45歳のCOVID-19の確定症例403例が含まれていた。コホート全体のうち、44例（11％）が呼吸器サポートを必要とし、12例（3％）が死亡した。197人（44％）の患者が発熱し、32％がパラセタモール、22％がイブプロフェンを症状緩和のために使用していた。 イブプロフェン群では3名（3.4％）の患者が死亡したが，非イブプロフェン群では9名（2.8％）の患者が死亡した（P=0.95）．イブプロフェン群では9例（10.3％）が呼吸補助を必要とし、非イブプロフェン群では35例（11％）が死亡した（P=1）。パラセタモールの排他的使用者と比較した場合、イブプロフェンを使用している患者では死亡率や呼吸器サポートの必要性に差は認められなかった。 結論。COVID-19患者のこのコホートにおいて、イブプロフェンの使用は、パラセタモールまたは解熱剤を使用しない場合と比較して、臨床転帰の悪化とは関連していなかった。   レビュー記事 COVID-19と頭痛医療 headachejournal.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/head.13903 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）とコルチコステロイドの使用に関するナラティブレビュー 専門家の意見やメディアを通じて公表された逸話的証拠に基づき、最近ではNSAIDsがCOVID-19感染症の症状を悪化させるのではないかという懸念が提起されている6,17。イブプロフェンなどのNSAIDsがCOVID-19感染者の臨床転帰を悪化させているかもしれないという懸念は、フランスの保健大臣オリヴィエ・ベラン氏のツイートをきっかけに国際的な議論の話題となった18 。 英国医学雑誌（BMJ）のウェブサイトに掲載された非査読のニュース記事は、臨床医にイブプロフェンの使用を警告し、その後、多くの編集者への書簡を発表した。6 BMJのその後の非査読版の論説では、基礎となる呼吸器感染症の文脈でNSAIDsの使用に遭遇した潜在的な危害の証拠を引用しているが、NSAIDsの断続的な使用はCOVID-19患者にとって有用であるかもしれないと結論づけている19。 20 疾病管理センター（CDC）は、NSAIDsの使用とCOVID-19患者の臨床成績の悪化との間には関連性がないと述べている。   11...
2020/06/03
COVIDメカニズムSARS-CoV-2

認知症・アルツハイマー病　未承認薬・適応外薬（オフラベル）

抗炎症・COX阻害 アルツハイマー病患者への抗炎症薬の効果 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2912027/ イブプロフェン 米国の科学者による大規模な研究では、イブプロフェンの長期使用は、アルツハイマー病を発症する人のリスクを減らすかもしれないことを明らかにした。 www.news-medical.net/news/2008/05/06/25/Japanese.aspx 「長寿の薬」となるか？イブプロフェンで生物の寿命が延びることが判明 イブプロフェンは低用量長期投与でアルツハイマー型認知症の予防に効果があるとされ、パーキンソン病の発症率低下に結び付ける研究結果も。 minacolor.com/parts/19/articles/582/ アルツハイマー病の治療に対するイブプロフェンの有益性な証拠はない www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12804498 イブプロフェンは一酸化窒素、グルタミン酸毒性からニューロンを保護し、炎症促進性サイトカインの産生を減少させる。イブプロフェンは、血液脳関門を通過し、アルツハイマー病患者の脳内において神経炎プラーク病理および炎症を抑制する。 イブプロフェンは強力なフリーラジカルスカベンジャーであり、脂質過酸化およびフリーラジカルを減少させることができる。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15506544 ランダム化二重盲検プラセボ対照試験 軽度、中等度のアルツハイマー病患者へ400mg×2回/日投与イブプロフェンを投与されたApoE4キャリアの患者のグループのみ認知低下を抑制した。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19448381 インドメタシン プラセボ二重盲検対照研究 インドメタシン100～150mg/日の投与は、軽度から中等度の障害のあるアルツハイマー病患者の認知機能低下を防ぎ改善を示した。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8351023 インドメタシンは、軽度から中等度の重篤なアルツハイマー病の治療には推奨できない。 100~150mg/日の用量では、重篤な副作用リスクが存在する。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12076498 ニモジピン/Nimodipine アルツハイマー型認知症治療薬の再製剤化について Repurposing Licensed Drugs for...
2018/05/13
オフラベル、再利用薬

非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）、プロスタグランジン、COVID-19

...et al 2020）、COVID-19患者の肺で観察されるプロ炎症性サイトカインストームを増強し、例えば、炎症性マクロファージの活性化を介して（WuおよびMeydani、2008）する可能性があることは、もっともらしい。 さらに、SARS-CoV-2はヒトの腸球に感染することができるので（Lamers et al 2020）、NSAIDsがSARSCoV-2感染と相乗して重度の腸障害を増強するかどうかを解読することが重要である。   しかしながら、NSAIDsは、SARSCoV-2感染および/またはCOVID-19重症化のリスクに対する潜在的な有益な効果を有するか？ レトロスペクティブコホート研究において、Rentschらは、NSAIDsへの曝露（ベースラインの-365日前から-14日前）がCOVID-19感染の可能性の増加と中等度に関連しており［多変量OR（オッズ比）1.27、95%CI（信頼区間）1.02-1.58］、入院とは関連せず（P=0.19）、集中治療（P=0.08）との関連の負の傾向があったことを明らかにした（Rentsch et al 2020）。 この研究では、薬局のフィルからのみ得られたNSAIDsの情報がカウントされていたが、非NSAID使用者として割り付けられた個人は依然としてNSAIDsを市販で入手する可能性が高かった。 別の研究では、Freitesらは、NSAIDの使用が、慢性炎症性リウマチ性疾患を有するCOVID-19患者の入院リスクの減少と関連していることを発見した（OR 0.37、95%CI 0.15-0.91、P=0.03）（Freites et al 2020）。 Castroらは、イブプロフェンとナプロキセン（ともにNSAIDs）の処方も、COVID-19陽性と判定された2,271人の患者において、年齢、性別、人種、民族、部位、および複合併存症指数を調整した後の入院の減少と関連していたと報告した（Castro et al 2020）。 入院したCOVID-19陽性者のうち、イブプロフェンを前投薬した34人中29人（調整後OR 0.421、95%CI 0.139-1.046）およびナプロキセンを前投薬した7人中6人（調整後OR 0.362、95%CI 0.019-2.269）は、入院中に機械的換気を必要としなかった（Castro et...
2020/07/29
医薬（COVID-19）

発熱の良し悪しについて Dr. John Campbell

Fevers good or bad youtu.be/171J_hC83XU ジョン・キャンベル ようこそ、この講演にお越しくださいました。今、私は発熱について多くの質問を受けています。発熱は良いことですか？悪いことなのか？発熱は治療すべきですか？発熱を治療するべきか、治療しないべきか。という質問を受けることがありますが、これについての考え方をお伝えしたいと思います。もちろん、家に体温計があればとても便利ですが、これはインターネット上のもので、私のテンプレートと彼らの座標を比較すると、これは36.7で、華氏99-98度といったところでしょうか。これは華氏99-98度くらいでしょうか、正常な範囲です。しかし、もちろん感染症にかかると、熱が上がり、いわゆる体温が上がることがよくあります。COVID-19では、常にそうなるわけではありませんが、頻繁に起こります。 そこで質問ですが、通常、体調が良いときは熱はありません。しかし、気分が悪くなると、熱が出ます。そのため、熱を治療しようとする傾向があります。そして、熱を治療すると、気分が良くなってきます。しかし、それが正しいことなのかどうか？このビデオをご覧になった方に結論からお伝えすると、他の点では健康な成人の場合、発熱を放置するのも、治療しないのも良いことだと私は確信しています。 熱の治療は非常に簡単です。実際、驚くほど簡単です。例えば、体調の悪い人がいるとします。熱が上がっているので、とても気分が悪くて、震えている、震えている。その人にこの薬を飲ませるのです。アメリカではパラセタモールと呼ばれていますが、アセトアミノフェンと言っても、タイレノールと全く同じです。スーパーマーケットのものは本当に安いですよ。一箱20ペンスくらいかな。パラセタモールやアセトアミノフェンは、高熱が出たときに飲むと、あっという間に熱が下がって、気分が良くなることがよくあります。 しかし、それは良いことなのでしょうか？イブプロフェンなら400ミリグラム、パラセタモールなら1グラムが標準的な解熱剤です。熱を下げるのはとても簡単なことです。しかし、もう少し詳しく見てみましょう。発熱は良いことなのか悪いことなのか？ 答えは、ほとんどの場合、ほとんどの場合、健康な成人のほとんどのケースで、発熱は良いことです。これは防御反応です。熱が出るのは偶然ではなく、免疫システムの効率を向上させているのです。それだけではなく、ウイルスやバクテリアが住みにくい体の環境を作っているのです。このように、いくつかの良い効果があります。 また、それ以外にも良い効果があります。医療従事者にとっては、病状の進行状況を把握できるのでとても便利です。例えば、体調が悪くて膝に入院した患者さんがいたとします。体温は平熱ですが、感染症の指標が他にもあるので、もしかしたら感染症にかかっているかもしれないと考えます。 ですから、常に聞かなければならないのは、体温は何度かということです。体温を記録し、最後にパラセタモール、アセトアミノフェン、イブプロフェンを飲んだのはいつなのかを聞かなければなりません。そうなると、診断がより混乱してしまいます。このように、発熱を治療してはいけない理由はいくつかあります。 通常の体温は、36～37℃、私は華氏96.8～98.6度と数えていますが、これを通常とします。ただ、体温が36度よりも少し低いときもあれば、もう少し高いときもあります。37度より少し高い時もあります。体調に問題がなく、同時に病気でもない限り、心配はしていません。しかし、私の体温は事実上、常にほぼ36以上から36.7程度が私の典型的な体温です。私にとっての典型的な体温と言っても、人によって多少の差はありますが、それほどでもありません。私たちは皆、人間であり、基本的には同じなのです。酵素は同じ温度で働きます。 だから、熱は病気、重症度、長さを軽減するというのが、基本的に今私が出している結論です。なぜこのようなことを言うのでしょうか？さて、いくつかの例を挙げてみましょう。これは、ニューヨークの腫瘍免疫学の教授であるEvans博士の言葉です。彼女によると、この熱は免疫系の複数のアームを動員する作用があるとのことです。 この機能は、温血種と冷血種の両方を含む多くの種で非常によく保存されています。ここで彼女が言っているのは、多くの、いや、かなりの、すべての脊椎動物だと思いますが、多くの、さまざまな生物が、病気になったとき、彼らは免疫システムを持っているということです。病気になると、熱を出します。犬は病気になると熱を出し、猫は病気になると熱を出し、鳥は病気になると熱を出します。多種多様な動物が病気になると熱を出すので、高度に保存されているのです。そして当然ながら、今熱を出しているものは、熱を出しても死ななかった祖先から来ている。これが自然淘汰のプロセスです。つまり、彼女が言う「高度に保存されている」とはそういうことなのです。さらに、発熱は免疫系のあらゆる側面に影響を与え、免疫系の働きを良くすると言います。そして、バクテリアやウイルスにとって快適でない環境を作ります。また、感染症の診断にも役立ちます。このように、発熱を治療してはいけない理由はたくさんあります。 発熱を治療しないと、しばらくは気分が悪くなります。しかし、今回の研究では、より早く回復することがわかっています。また、インフルエンザの研究では、重症化しにくく、死亡する可能性も低いという結果が出ています。これは非常に重要なポイントです。だからこそ、私はこの話をしているのです。 さて。この論文は、免疫の温度調節に関するお気に入りの論文を紹介しています。免疫系は熱を感じる。なるほど、良いタイトルですが、自分で確認してみてください。科学論文としては、そこからいくつかのポイントを見てみましょう。そこで、温血と冷血の脊椎動物を保存します。さて、これはなかなかすごいことです。研究されている多くの種類のトカゲは、病気になると熱を求め、暖かい場所に行き、人工的に体温を上げようとします。マルハナバチも同じことをするという証拠があります。この論文では、特に砂漠のグワーン、クロマグロ、ヒルなど、血を吸う小さなものに言及しています。これらはすべて、冷血動物です。彼らは吸熱性です。もちろん、魚は吸熱性です。しかし、マグロは他の魚よりも体温をうまく調節できるので、あの小さな塊のようなものになるのです。つまり、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェンなどの海賊対策薬をこれらの生き物に与えれば、体温を上げようとしなくなり、熱を求める行動をしなくなるということなのです。 もちろん、私たちが熱を出しているときは、熱を求める行動をとります。つまり、体が自分で体温を上げようとしている部分もあるのです。しかし、私たちは布団をかぶったり、火のグループの一員になったりもします。この動物に抗生物質を与えると、その反応がなくなります。つまり、これらの生物のすべてにおいて、おそらく同じ生化学的経路が使われているということです。そしてもちろん、ヒルやクロマグロ、ヒルと共通の祖先を持つのは、特に大昔のことです。つまり、何百万年、実際には6億年の進化の中で保存されてきたことを示しています。そして、非常に有益なものでなければ、そのような長い期間にわたって保存されることはありません。進化の観点からは、有益な共通の生化学的経路というのは理にかなっています。 つまり、すべての動物が体温を上げる方法は、イブプロフェンやパラセタモールで無効にすることができる同じ化学的経路を使用しているように見えるのです。つまり、発熱を誘発するために特別に設計された生理的メカニズムや脳や神経の一部、内分泌作用がすべて揃っているのです。これは間違いではありません。発熱は、脳の視床下部に影響を与える白血球パイロジェンから放出される化学物質によって誘発され、回路はすべて揃っており、シクロオキシゲナーゼ経路もすべて揃っています。熱を上げるためのホルミシス反応はすべてそこにあり、熱を上げるための新しい論理的な反応、体温を上げるための反応はすべて、複雑な動物としての我々の構造そのものに組み込まれており、間違ってそこにあるわけではありません。 これは非常に意図的な戦略なのです。その理由は、感染時の生存に有利に働くからです。つまり、遠い昔、熱を出せない動物が生まれた場合、その動物は淘汰され、感染症にかかり、繁殖する前に死んでしまうのに対し、熱を出せる動物は、感染症にかかったときに熱を出すので、生き延びることができ、繁殖し、熱を出す遺伝子を次の世代に伝えることができる、という考え方です。これが、単純な自然淘汰の仕組みです。この記事によると、発熱は自然免疫反応と適応免疫反応を刺激するそうです。さて、自然免疫反応です。 自然免疫とは、感染の可能性のある様々な生物やウイルスに対して作用するタイプの免疫です。ナチュラルキラー細胞は様々な種類の感染症に反応し、マクロファージと呼ばれる細胞は大きなファージを食べる細胞をマクロ化して、多種多様な感染症の生物に作用するようですね。これが自然免疫ですが、この記事では、適応免疫反応も刺激すると言っています。適応免疫反応…特異的免疫…獲得免疫…特定の抗原、特定の感染ウイルスやバクテリアに対する抗体を作り、特定のウイルスやバクテリアと戦うための記憶T細胞を作り、ナチュラルキラー細胞を感作し、特定の敵サイズのコロナウイルスと戦うために多くの異なる細胞を感作しますが、どんなウイルスやバクテリアでもよいのです。発熱は自然免疫（非特異的免疫）と適応免疫（高度に特異的な免疫）の両方を刺激するので、免疫系の両輪を刺激することになるのですが、これも納得のいく証拠です。また、発熱は炎症を抑える効果もあります。 つまり、マクロファージと呼ばれる調整役の細胞が感作されると、発熱によって炎症反応が抑えられるようです。コロナウイルスのサイズでは、炎症がこの病気の大きな部分を占めていることがわかっています。今頃、誰かがCOVID-19感染者の比較試験を行っているだろうと思うでしょう。しかし、それは行われていません。私が知っている限りでは。この太平洋の海賊の宝石は、これらのプロジェンサが主にサイトカインであることを示しています。 つまり、サイトカインのサイトは、優しさのための細胞の優しさの運動です。つまりサイトカインです。さて、皆さんはホルミシスについて聞いたことがあると思います。ホルミシスとは、内分泌腺で生成されたメッセージを標的器官に伝え、標的となる細胞や器官、組織に何らかの生理的影響を与える化学伝達物質のことです。それがホルミシスです。しかし、サイトカインも同じように、細胞レベルで作用します。パイロジェンサイトカインやインターロイキンはサイトカインの一種で、2つの白血球の間で白血球に伝達する化学的メッセンジャーです。 これらは非常に特異的なものですね。そして、この1つと他のものは、熱遺伝的始まりを意味するパイロであることが知られています。白血球の間での熱の始まりの細胞運動は、パイロジェン、サイトカインであるインターロイキンの翻訳であり、このタイプのインターロイキンはインターロイキン6と呼ばれています。繰り返しになりますが、非常に特異的で、高度に特異的な分子が高度に特異的な受容体に働きかけて、特異的な生理的反応をもたらすのですが、これは何かの間違いではありません。 この発熱反応は、体温を1～4℃上昇させると、多くの感染症の生存率の向上と住民の治癒につながるという証拠が次々と出てきています。つまり、私たちは実際に、生存率という言葉を見て、これは本当に重要なことだと話しているのです。なぜ世界中の政府がこのことを取り上げないのか、それはちょっとした盲点です。これは簡単なことです。もしあなたが今このビデオを見ていて、注意して見ていれば、平均的な知的視聴者として、これまで私が言ってきたことをすべて理解しているはずですが、これは優等生や学位レベルの生化学ではありません。基本的でシンプルな内容です。 それなのに、多くの、多くの医者でさえ、このことを理解していないのですから、本当に驚きです。ここ1,2年の間に、私は医師と一緒に仕事をしてきました。誰かが熱を出すとすぐに、熱を下げるための薬を処方します。私は彼らに、免疫システムが最もよく働く温度は何度ですか？と言うと、変な顔をされますよね。でも、彼らは、体が適切な生理的反応をしているのではないか、というような領域までは考えていないようです。そして、熱を出したり、薬を下げたり、抗生物質を飲んだりして介入するのは、傲慢だと思っています。 多くの感染症では生存率が高くなります。では、自宅でCOVID-19を発症した場合、発熱を放置することに生存上のメリットがあるのでしょうか？試験が行われたことがないのでわかりません。しかし、他の多くの感染症に基づいて、私はそうなるだろうと思います。何をすべきかを言うわけではありません。しかし、私は熱が出たとき、抗生物質を飲まないようにしています。熱が下がるのを待つのが最も効果的な治療法だと思います。 つまり、原因療法と対症療法の違いですね。例えば、細菌性肺炎などの感染症にかかって体調を崩した場合、体温を下げれば少しは楽になるでしょう。しかし、これは症状を治療しているのであって、熱を治療しているのではありません。一方、肺に感染しているバクテリアが敏感に反応する抗生物質を投与すれば、それは原因を治療していることになります。つまり、症状を治療するよりも、原因を治療する方が常に良いのです。 つまり、これらはせいぜい対症療法であって、原因療法ではないということです。困ったことに、SASコロナウイルスの場合も、治療法はなく、ウイルスを殺すこともできません。多くのウイルス感染症がそうです。残念なことに、解熱剤の使用はインフルエンザの死亡率を5%増加させることと相関しています。...
2021/08/11
自然免疫温熱療法・寒冷曝露・サウナ・発熱ジョン・キャンベル

フランスの長年のワクチン政策の責任者　コービッドの政策は「完全に愚か」で「非倫理的」である

...つまり、1日目から5日目までにインフルエンザに罹患し、咳や嗅覚障害、嚥下障害などの症状が出た人は、特にルクセンブルクではセンターに送られたということです。 開業医には、診療所の閉鎖命令が出ていました。オックス博士のように、彼らも診療所を閉鎖しました。そこでは、患者を治療する権利はなく、陽性かどうかを調べるために検査を受ける命令を出すだけでした。そして、もし陽性であれば、パラセタモールやドリプレイン（フランスのパラセタモールの販売名）などの箱を持って家に戻されました。 そして、12日目までは、患者が息苦しくなるような合併症が起こるのを待っていました。息切れがすると、112番（救急）に電話して、救急車が来て、ICU（救急治療病棟）に連れて行かれ、昏睡状態にさせられ、挿管されて酸素吸入をさせられるのです。そして、抗炎症剤であるヘパリンや抗凝固剤であるアスピリンの服用が禁止されていました。 そのため、ヒドロキシクロロキンの服用も禁止されていたので、合併症で脳卒中を起こす人もいました。肺の機能が低下し、サイトカインストームや炎症が起こり、肺胞に水が溜まり、肺活量の40〜60%が失われ、呼吸ができなくなりました。酸素と二酸化炭素の交換がうまくいかず、基本的に脳や他の臓器に酸素が行き渡らないため、組織の壊死などの合併症が起こります。 そして細菌感染を起こし、敗血症になって死んでしまうのです。そうなると、回復の可能性は50%程度になってしまいます。 今では誰もが、これは政治的に大きな間違いであり、このプロトコルは完全な過失であると認めています。医師は患者を早期に治療し、病気を進行させて死なせないようにしなければなりません。[治療を拒否することを、フランスの刑法ではnon-assistance à personnes en danger（危機に瀕している人を助けないこと）といいますが、人を死なせないことは医師の義務です。ヒポクラテスの誓いにはprimum non nocereという言葉がありますが、これは「まず、害を与えるな」という意味です。つまり、患者を傷つけてはいけないのです。ここでは、明らかに患者を傷つけています。 フランスの医師たちは、「4つのD」と呼ばれるプロトコルに振り回されています。4つのDとは、Doliprane（パラセタモール)Domicile（家に帰す)dodo（眠る)そして最後のDécès（死ぬ）です。これは全くの間違いです。そして今、すべての科学者が科学的な研究を行い、パラセタモールが確かにサイトカイン・ストームを引き起こし、臓器不全を引き起こすことを発見しました。 また、パラセタモールが酸化ストレスを誘発することもわかりました。酸化ストレスとは、スーパーオキシドが形成されることです（脱酸素状態になると、過酸化水素という分子が形成されますが、これは非常に大きな酸化力を持っています）。パラセタモールは、グルタチオン還元酵素という酵素を阻害します。 パラセタモールによってグルタチオン還元酵素が阻害されると、体内でグルタチオンが生成されなくなります。グルタチオンは、ラジカル酸素種（ROS）による酸化ストレスを軽減するために必要ですが、コビット・ワクチンに含まれる酸化グラフェンがグルタチオン還元酵素を阻害するのと同じです。 その結果、体内ではこれらのラジカル酸素種（ROS）を水と酸素に分解することができなくなります。 これはどういうことかというと、はっきり言って、パラセタモールが活性酸素を還元する体のメカニズムを阻害し、その結果、アポトーシス、つまり細胞の死を招く。ということなのです。 つまり、パラセタモールは（治療法としては）間違っているということがわかったのです。 Mike Robinson アンヌマリーさんがそうおっしゃるのは非常に興味深いことです。というのも 2020年の3月、4月、5月にイギリスのメディアで「危険だ」と悪者扱いされていたのはイブプロフェンであり、それが人々をパラセタモールに向かわせていました。では、イブプロフェンも同じように危険なのでしょうか？ Anne-Marie Yim しかし、実際には、病気にはさまざまな段階があり、いくつかの分子経路が誘発されるため、同じ薬を異なる時期に、異なる量だけ投与することはできません。 非常に簡単な例を挙げれば、200mgのヒドロキシクロロキンを5日目から12日目までの5日間投与すれば、ウイルスを除去または死滅させることができます。ウイルス量がほとんどゼロになれば、ウイルスを駆除したことになります。しかし、例えば昏睡状態のICUで2mgのヒドロキシクロロキンを投与すると、心臓発作の問題が発生し、死に至ることもあるのです。それをRECOVERY Trialで示そうとしているのです。「ヒドロキシクロロキンは効かない！遅い段階で投与すると患者が死ぬんだ」と言っているのです。もちろん、早い段階で治療すべきです。 イブプロフェンも同様です。イブプロフェンは投与してはいけないと言われていたようですが、オックス博士は興味深い結果を発見しました。ワクチンを接種した人は、D-ダイマー（血液検査で凝固過程を示すタンパク質）のレベルが非常に高く、多くの医師がアストラゼネカで血栓ができたと報告しているのです。 しかし、そのような血栓は非常に珍しいものです。通常の血栓症のプロセスではなく、トロンビンの作用でフィブリノゲンがフィブリンに変化し、それが血小板と組み合わさって血栓ができるという一連の流れを経ています。[むしろ、COVID-19では血小板減少症、つまり血小板が非常に少ない状態になります。 つまり、基本的には凝固ですが、予想されたようにフィブリンと血小板の形成によって誘発されるのではありません。むしろ、白血球が動脈の内皮細胞の表面にあるE-セレクチンと呼ばれるタンパク質に作用することで、別のプロセスで引き起こされるのです。つまり、E-セレクチンと白血球の相互作用によって血栓が形成されるのです。...
2021/09/11
酸化グラフェン・ナノ技術ワクチン 倫理・義務化・犯罪・責任問題

論文：ボロンにボーっとすることはない（2015）
Nothing Boring About Boron

...criteriaの2種類を使用した。軽症から中等症の患者には6mg/d、重症の患者には12mg/dのホウ素の補給が行われた。軽度および中等度のOAを持つ被験者において、平均的な痛みの軽減は4週間で62.5%、8週間で70.8%であった。最初の4週間で、軽度から中等度のOA患者の80%が鎮痛剤（イブプロフェン）の使用を減量または除去した。8週間までに67%が非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）薬の使用を中止した。関節の硬直は、軽度および中等度のOA患者の半数で最初の4週間で消失し、残りの半数では平均87.5%減少した。8週目には、軽度および中等度OAのすべての被験者の関節硬直が消失した。可動性と柔軟性は、4週目で71.4%、8週目で77.8%の被験者に有意な改善がみられた。 高感度C反応性蛋白質 C反応性タンパク質（CRP）は、炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-αなど）の免疫細胞での産生増加に対応して肝臓で産生される急性期タンパク質である。CRPは、心血管疾患（心血管疾患）、心臓発作、および脳卒中のリスクを予測する因子として知られている。また、CRPが正常値以上であることと、OA、歯周病、骨折のリスクとの間には、明らかな関連性があることが研究により示されている。日本では、一般的に女性のCRP値は白人の女性に比べてかなり低いのだが、CRP値が日本人の正常値を超えている女性は、骨折のリスクが2倍以上になっている。 CRPの評価には、CRPとhs-CRPという2つの検査がある。どちらの検査も、血液中の同じ分子を測定する。CRPは標準的な検査で、hs-CRPよりもはるかに広い範囲の高いCRP濃度を測定するが、CRPは低レベルの慢性炎症が存在するかどうか、進行中の病気の一因となりうるかどうかを判断するのに重要な低域をうまくとらえることができない。hs-CRPの検査は、CRPの低濃度域を正確に検出することができる。慢性的に炎症が強い人（例えば、関節炎や歯周病の人）は、hs-CRPではなく、CRPの検査を受けるべきである。CRP値は非常に高く、hs-CRP検査では意味がない、あるいは測定すらできないことがよくある。hs-CRP検査は、見かけ上健康な人が、低悪性度の慢性炎症を起こしているかどうかを判断するのに適している。hs-CRP検査では、0.5～10mg/Lの範囲のCRPを測定する。標準CRP検査は、10～1000mg/LのCRPを測定する。 心血管リスクを予測する最善の方法は、hs-CRPのような炎症の優れたマーカーと脂質プロファイルを組み合わせることであるため、通常、心血管リスクプロファイルのいくつかの検査の一つとして、しばしばコレステロールやトリグリセリドの検査と一緒にオーダーされる。現在では、hs-CRPの値が正常範囲の上限である3.0mg/L以上の健康な人は、1.0mg/L以下の正常範囲の下限の人と比べて、心臓発作を起こすリスクが1.5倍から4倍になることが研究によって示されている。 hs-CRP 検査は、炎症のマーカーとして機能するため、検査を行う際には、患者が風邪やインフルエンザ、その他の感染症、怪我などから回復したばかりの状態でないことが重要である。先に述べたように、CRPは急性期タンパク質なので、最近の病気、感染症、外傷（歯の治療も含む）に反応して、値が劇的に上昇するのである。そのため、急性の炎症があるとCRPの値が上昇し、リスクを誤って高く見積もってしまうのである。また、非ステロイド系抗炎症薬を服用すると、スタチン系抗炎症薬と同様に一時的にCRP値が低下し、リスクを誤って低く見積もることになるので、患者には非ステロイド系抗炎症薬を服用しないよう指導しておく必要がある。 従来のホルモン補充療法（HRT）（例：プレマリン、プロベラ）を受けているが、バイオアイデンティカルホルモン補充療法（BHRT）を受けていない女性は、hs-CRP値が高いことが示されており、HRTではなくBHRTの使用を検討するもう一つの理由となっている。 重度OA群では、4週間で47.9%、8週間で64.5%の平均疼痛軽減が確認された。最初の4週間で、重度のOAを持つ被験者の40%が鎮痛剤（イブプロフェン）の使用を減らすか、または使用をやめた。8週目には75%がNSAID薬（イブプロフェン）の使用を中止していた。関節の硬直は、最初の4週間で、重症のOA患者の半数で消失した。残りの半数では、関節の硬直が著しく減少し、平均で50%の硬直の減少がみられた。可動性と柔軟性は、4週間で50%、8週間で62.5%の重度OA患者で有意に改善された。 研究者らは、動物実験の結果に基づいて62、ホウ素の抗炎症作用は、捕捉細胞（白血球）による酸化的バーストの抑制と、好中球（つまり、残骸を除去する白血球）や循環系外の侵入者による過剰活性に起因すると仮定している。ホウ素はまた、血液や細胞内の抗酸化酵素の三重奏のレベルを上げることによって、フリーラジカル消去を後押しする。SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼである。 Scoreiら54は、次に、原発性OAを有する中年者を対象に、フルクトボロン酸カルシウムの異なる投与量が全身性炎症および脂質異常症マーカーに及ぼす影響を評価する二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。試験対象者（n = 72）を無作為に4群に割り付けた：(1) 第1群にはホウ素1.5 mg、2×/日を投与、(2) 第2群には3 mg、2×/日を投与、(3) 第3群には6 mg、2×/日を投与、(4) 第4群にはプラセボ、2×/日を投与した。15日間のフルクトホウ酸カルシウムの栄養補給は、プラセボ群を除くすべての群で炎症性バイオマーカー-CRP、フィブリノーゲン（FBR）、赤血球沈降速度（ESR）を低下させたが、脂質には効果が見られなかった。1,2、3群（フルクトボロン酸カルシウムの形でホウ素を補充した群）では、ベースラインと比較してESR値が有意に減少した：1,2、3群でそれぞれ-10.25%、-11.9%、-8.5%の減少。プラセボ群では、ESR値が36.36%上昇した。FBRは、第1グループで-13.73、第2グループで-2.05、第3グループで-4.18となり、プラセボグループでは、4.10上昇した。プラセボ群では、CRPは5.47%上昇した。 最近、2×/日または6mg/日のホウ素を約3mg供給するフルクトホウ酸カルシウム110mg 2×/日が、治療開始後14日以内に膝の不快感を改善することが示された。この研究では、膝の不快感を自己申告した被験者（n = 60）を、fructoborateカルシウムまたはプラセボの2群に無作為に割り付けた。647日と14日の両方で、WOMAC指数とMcGill疼痛質問票（MPQ）を用いて測定したスコアの平均、被験者内の変化において、プラセボ群に比べfructoborateカルシウム補給群で有意な減少が見られた。MPQスコアの推定治療差は、7日目および14日目にそれぞれ-5.8および-8.9であった。WOMACスコアの推定差は、7日目および14日目にそれぞれ-5.3および-13.73であった。負の値は、報告された不快感の減少が大きいことを示す。プラセボ群では、WOMACスコア、MPQスコアに変化はみられなかった65。 前述したように、OAと心血管疾患に加えて、CRPの高値はNAFLD、MetS、2型糖尿病、肥満、うつ病、腎臓病、骨粗鬆症と関連している。ホウ素と植物性カルシウム（フルクトホウ酸カルシウム）を併用すると、ヒトのCRPの血中濃度を有意に低下させることが示されている68。 マラチオンによる酸化ストレスからの保護 最近の研究では、ホウ素は、人間が食物から暴露される低レベルでも酸化ストレスを引き起こす、広く使用されている農薬であるマラチオンを慢性的に暴露した動物を保護した。69マラチオンを100 mg/kg/日胃管投与すると、マロンジアルデヒド、一酸化窒素、8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシン (8-OHdG) レベルと肝臓損傷のマーカーが上昇した。また、血液、肝臓、腎臓、脳組織において、アセチルコリンエステラーゼ、還元型グルタチオン、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ活性を低下させた。ホウ素5,...
2023/03/02
ホウ素・ボロンミネラル

アルツハイマー病治療薬開発パイプラインにおける再利用薬の開発

...研究中の治療目的 ドラッグクラス FDA承認の適応症 治療分野 ClinicalTrials.gov ID（EudraCT ID） ALZT-OP1a、ALZT-OP1b（イブプロフェンの有無にかかわらずクロモリン） III 抗アミロイド、抗炎症 ニューロンの損傷を減らします。肥満細胞はアミロイド病理学（DMT）でも役割を果たす可能性があります マスト細胞安定剤 気管支ぜんそく; 肥満細胞症 肺 NCT02547818（2015-002147-34） アムロジピン II / III 抗炎症、代謝 認知機能（DMT）を維持するための血管リスクの低減 カルシウムチャネル遮断薬 高血圧; 冠動脈疾患 心臓血管 NCT02913664 アトルバスタチン II /...
2021/02/25
ヘルペスオフラベル、再利用薬

神経発達障害の早期環境リスク因子-双子・兄弟姉妹研究のシステマティックレビュー

...= .10 8 母体の薬 パラセタモール Brandlistuen etal。（2013） 1,561 はい 28日を超えて曝露された兄弟：β= 0.24、（95％CI 0.12–0.51）; 28日未満：β= 0.10、（95％CI 0.02–0.19） 6 イブプロフェン Brandlistuen etal。（2013） 1,561 番号 イブプロフェン曝露は神経発達の結果と関連していなかった 6 周産期および新生児 周産期の低酸素リスク Raz etal。（1998） 25 番号 双子の間に有意差はありません...
2021/11/21
神経発達障害（自閉症・ADHD）

患者へのインタビュー　ワクチン接種後の神経学的問題　Dr.Been

...今になって振り返ってみると、この種のワクチンによる耳鳴りを示す良い研究データがあるように思います。証明されたものはありません。しかし、ワクチンによる耳鳴りを発症した人の中には、早期に治療すれば、高用量のステロイドがよく効くという研究結果があります。残念ながら、私はそのような治療を受けませんでしたが。 Dr.Been 14:49 つまり、あなたの神経科医は、まだ炎症が起きている状態であると判断したのですね。通常、ステロイドの効果は、炎症が起きていないか、炎症に関連したものであるか、あるいは何らかの損傷がより恒久的なものになってきて、ステロイドを投与してもその損傷を元に戻すことができない場合には、減少していきます。他の理由があるかもしれませんが、神経科医は何と言っていましたか？現在の状況はどうでしょうか？ Shawn Brockovich 15:22 私が今診てもらっている神経内科医は、できれば一歩下がって、何が起こったのかを明らかにしたいと思っています。1月の終わり頃には症状がひどくなり、血圧の乱高下や頻脈、腹痛などの症状が現れました。そして、家族が住んでいるペンシルバニア州の救急診療所に行くことになりました。 救急外来の医師には、「私はナースプラクティショナーで、研究職に就いているのですが、耳鳴りがひどく、何か反応があるのではないかと思っています」と話しました。技術者のアカルディ。血圧は180から120くらいで、ひどい頭痛もありました。胃の痛みもあります。彼はそれを疑っていました。 彼は、CATスキャンで腸間膜の炎症を見つけて、「あなたはおそらくウィルス性の症候群です」と言って、イブプロフェンを飲ませて家に帰してくれたんです。私は嬉しくありませんでした。しかし、それはその時に起こったことなのです。そして明らかに、イブプロフェンは私に何の効果もありませんでした。 Dr.Been 16:38 あなた自身は研究者であり、医師と対話して、それが何であるかを解明しようとしているわけですね……それはかなり深刻で、ただ無視しているわけではありません。さて、医療現場の準備、ワクチン関連の怪我の準備、一般的なアプローチについてはどう思われましたか？実際に何か方向性を持った人を見つけられたのか、それとも皆がそれを理解しようとしていたのでしょうか。 Shawn Brockovich 17:08 みんな手探りでやっていたと思います。現実的に考えて、私たちは危機的状況にあり、その危機を終わらせようとしています。危機を終わらせるための重要なツールと思われるものを展開しています。しかし、足りないのは教育だと思います。少なくともERの医師が、メーカーや政府機関のある種のセンターに電話して、自分たちが見ているものについて相談できるようなサポートシステムが必要でした。しかし、それは昔も今も実現していません。そのため、人々は反応にどう対処するかなど、いまだに手探り状態です。 Dr.Been 18:01 目ですね。この点について、数日前にコメントしたのですが、チリではワクチン企業、FDA、CDC、医療機関や指導者の団体が一堂に会して、「ここにはプールがあり、ここには基金がある」と言うべきでした。つまり、ワクチンやその購入には多額の資金が投入されていて、彼らは建設を進め、私たちは納税者に最終的な支払いをしているのです。 そうですね。ですから、もしプールが作られ、そこから研究や援助、教材、相談などが提供されるのであれば、個人が自分で解決しようとするのではなく、重要なニーズがあるのではないでしょうか。 Shawn Brockovich 18:52 そうですね、それは賢明なことだと思います。特にワクチンの新しいプラットフォームを展開するときには、未知のことがたくさんありますからね。しかし、一般の人々に何かを提供するときには、どんな薬でもそうですが、何が起こってもおかしくないですよね？ 抑止力や恐怖心を与えることが目的ではありません。つまり、タイレノールを飲んで反応が出なかった人や、アスピリンを飲んで反応が出てしまった人がいるかもしれない、ということです。しかし、それらを否定したり、対処しなかったりするのは、科学的ではなく、すべてが100%どちらかの方法であるというのは現実的ではありませんよね。私のような不運な人たちが残ってしまいます。私たちは数が多いかもしれませんが、存在しているのです。私たちを助けないことは、重大な奉仕だと思います。 Dr.Been 20:20 その通りです。今回のパンデミックのもう一つの悲劇は、良いこともあったということです。それは、医療従事者であろうとなかろうと、みんなで何が起こっているのか、ウイルスは何なのかを解明しようと飛び込んだことです。どうすれば治るのでしょうか？その結果、医学的な知識を持たない人たちが、医学的な教育を受けた人たちが、同じように助けようとしてくれるようになりました。私が見ているのは、強烈なものが良い場合もあれば、悪い場合もあるということです。その伝統が悪い方向に向かうこともあるのです。 例えば、私の例を挙げましょう。去年からワクチンの話をしていて、ワクチンが入ってきたら、ワクチンを打ってくださいと言っていました。そして、ワクチンが始まって血栓症が発生し、心膜炎が発生したとき、私は血栓症の話を始めました。すると、聴衆の最初の反応は、「黙れ」というものでした。その話はするな、何をしているんだ？私は、世界は壊れているのだから、すべてを一緒に見ることができるあのプラットフォームは重要だと思いました。...
2021/11/06
ワクチンビーン博士ワクチン後遺症

認知症 １０００の治療方法　覚書　編集中

...SPMアクティブ フェルラ酸 緑茶カテキン EGCG ボスウェリア 低用量ナルトレキソン（医） ブロメライン ヘスペリジン イブプロフェン（医） インドメタシン（医） セレコキシブ（医） グレープシード抽出物 抗酸化剤 ビタミンE αリポ酸 メラトニン アスタキサンチン 水素水 アントシアニン ヘスペリジン ルテイン リコピン チオスルフィン酸（にんにく） その他多数 レゾルビン増強 SPMアクティブ ビタミンD3 オメガ3脂肪酸 SOD-2活性 レスベラトロール...
2019/01/01
栄養素・サプリメント（認知症・他）オフラベル、再利用薬栄養素・栄養学

脳内キヌレニンとBH4経路　炎症による抑うつ症状の病態生理と治療との関連性

...al。、2015 マウス（がん関連の倦怠感） イブプロフェン ↙うつ病のような行動と倦怠感のような（FST /ホイールランニング） ↙海馬のIL-1bとIL-6 Zaminelli et al。、2014 ラット（ロテノンパーキンソンモデル） イブプロフェン ↙うつ病様行動（FST） Fu et al。、2016 ストレスラット（UCMS） TNFαブロッカー（インフリキシマブ） ↙うつ病のような行動 ↙脳IDOおよびHAAOmRNA発現 Bayramgürleretal。、2013 ラット TNFαブロッカー（エタネルセプト） ↙うつ病様行動（FST） Laumet et al。、2017 マウス（神経損傷を温存） （IL-1RA KMO阻害剤（Ro 61-8048）...
2020/10/14
うつ病・統合失調症トリプトファン代謝

クルクミン（認知症・アルツハイマー）

クルクミン・ウコン・ターメリック   概要 クルクミンはターメリックの香辛料で、インド、アジア、中東でカレーなどのスパイシーな料理として使用されている。 特にインドの伝統医学アーユルヴェーダでは広く一般的に使用されている。 歴史的にはインドで2500年前にウコンが使われており、当初は染料として、後に食品素材として、そして皮膚や痛みなどの炎症を緩和する抗炎症剤として使われてきた。   インドでのアルツハイマー病発症率が低いことは知られており、70代のインド人のアルツハイマー病発症率はアメリカ人よりも4.4倍低い。 また、アジア人のカレー食事量と認知機能のレベルの関連を調査した研究では、カレーを時々または頻繁に食べていた人のMMSEスコアが、ほとんど食べない人と比べ有意に優れていた。[R] クルクミンの効果・効能 クルクミンの効果は非常に多彩。 クルクミンは認知機能への効果だけに限っても、多くのメカニズムが推定されている。 抗炎症効果 クルクミンによるEgr-1 DNA結合活性の阻害により炎症を軽減する。 脳内のミクログリア活性化およびアストロサイトからのケモカインに応答して起こる単球の走化性はクルクミンによって減少されえる。[R] クルクミンはCOX-2、ホスホリパーゼ転写因子および酵素を阻害する クルクミンへの曝露は炎症促進性サイトカインであるIL-1、IL-6およびTNF-αの産生を減少させる。標的細胞によって異なる可能性[R] 抗酸化作用 アミロイドの発現に関与する転写因子であるAP-1の活性を阻害 クルクミンは、酸化ストレスを相殺することでラットの神経学的障害を改善し、脳梗塞容積を有意に減少させる。[R] クルクミンがリポ多糖類（LPS）、腫瘍壊死因子TNFーα、によって誘発される誘導性酸化窒素シンターゼ（iNOS）の産生、およびNO（x）ニトライトによる大脳毛細血管内皮細胞の損傷を防止した。クルクミンは血液脳関門の損傷を予防することで脳虚血/再灌流誘発脳障害を改善する。[R] クルクミン、NSAID、イブプロフェンの比較 クルクミンは酸化的損傷および、膜蛋白シナプトフィジンの損失を抑制。（イブプロフェンには見られなかった）[R]     βアミロイドプラークを除去 低用量のクルクミンはADマウス脳のアミロイドβのプラーク蓄積を43%減少させた。[R] クルクミンは親油性のため、血液脳関門を通過しプラークに結合する。 クルクミンはアミロイドβ40凝集抑制剤であり、アミロイドβポリマーを不安定化させる。...
2017/12/09
アミロイドアーユルヴェーダハーブ

老人性難聴と認知症リスク　難聴を改善する16の方法

...pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10713509/ 長期間にわたって短期間音（1時間/ 110 dB SPL）を繰り返し曝露すると、非曝露ラットと比較した場合、Wistarラットでは加齢性難聴の早期発症（生後6ヵ月）が引き起こされた。 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30872984 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24634657 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13974856 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3784745 薬剤性難聴 薬物、喫煙、アルコール乱用などの環境リスク要因の加齢性難聴への影響はあまり明確ではなく、議論を呼んでいる。 高齢者の難聴に対する耳毒性薬の疫学研究では、性別、喫煙、肥満度指数。ループ利尿薬は、10年間の難聴発症率と関連があった。 非ステロイド系抗炎症薬、ループ利尿薬は、10年間にわたる進行性難聴のリスクと関連していた。 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31282945 フロセミドやブメタニドなどのループ利尿薬 非ステロイド系抗炎症薬（NSAID） 市販薬（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン） 処方薬（セレコキシブ、ジクロフェナクなど） パラセタモール、キニーネ マクロライド系抗生物質 PDE5阻害薬[R] 特にイブプロフェンを週に2日以上服用している女性でより、リスクが高まる傾向にある。 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22933387 化学物質 溶剤 トルエン、スチレン、キシレン、Nヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ホワイトスピリット/ストッダード、二硫化炭素、ジェット燃料、ペルクロロエチレン、トリクロロエチレン、Pキシレン pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21783525 窒息性ガス 一酸化炭素、シアン化水素 重金属...
2020/03/10
社会的交流介護・介護者認知症症状・BPSD

COVID-19　冷温・温熱療法・サウナ

2020/04/20
温熱療法・寒冷曝露・サウナ・発熱SARS-CoV-2免疫力・予防治療・補助療法　COVID-19

COVID-19　リソモトロピズム/リソソーム作用剤

...マクロライドの抗ウイルス効果は古くから知られているが、患者への使用は画期的な結果をもたらしていない[27,31]。初期の臨床所見ではアジスロマイシンとヒドロキシクロロキンの併用の有効性が示唆されていたにもかかわらず [32] 、最近の観察では当初の結論に疑問を呈するものもある [33,34]。したがって、COVID-19に対するアジスロマイシンの使用に関する結論を出すには、十分に対照されたランダム化された大規模臨床試験がまだ必要である [34,35]。 願わくば、clinicaltrials.govに掲載されている現在進行中の60件の臨床試験では、アジスロマイシンが介入デザインに含まれており、アジスロマイシンの潜在的な有効性に関する現在進行中の議論に決着をつけるのに十分な証拠を提供してくれるであろう[23]。 潜在的な抗ウイルス性および抗炎症性の可能性とは別に、マクロライドのもう一つの非常に重要な特性に言及すべきであり、それは、線維芽細胞の増殖、コラーゲンの産生、マトリックスプロテアーゼおよび炎症性サイトカインの放出を阻害するマクロライドの能力である[36]。これは、COVID-19が肺線維症を引き起こしているかもしれないという議論がなされているように、長期的な影響の文脈において、マクロライドの特に興味深い重要な特性である[37]。 前述のすべてのこと、およびクラリスロマイシンおよびエリスロマイシンがCOVID-19プロテアーゼ[38]を阻害することによって直接的な抗ウイルス効果を有することが最近のin silicoでの知見を考慮すると、マクロライドは、投与経路を含む治療の選択肢としてさらに調査されるべきであり、吸入性マクロライドは特に興味深いものである。 残念ながら、吸入性マクロライドは現在のところ臨床使用には利用できないが、これらの薬剤の物理化学的特性はエアロゾル化に適していることを示唆しており、アジスロマイシンの場合には吸入により肺胞マクロファージおよび気道上皮細胞内の濃度が急速に上昇することを生体内試験（in vivo）実験で実証している[36]。 4. 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID） COVID-19患者におけるNSAIDsの安全性は、ACE-2がSARS-CoV-2の侵入受容体であることが発見されて以来、ずっと議論されてきた[39]。Fangらは、イブプロフェンがACE-2受容体の発現を増加させることが知られているため、イブプロフェンは重症で致死的なCOVID-19を発症するリスクを増加させるという仮説を立てている[40]。しかし、これはいまだにどのような臨床研究でも裏付けられておらず、生の患者データを公開していない現在の一般的な慣習では、ポストホックで確認することはできない。 それにもかかわらず、上述のエンドソームトラフィッキングとウイルス複製の関連性を考慮すると、NSAIDsは、オートファジーフラックスに対する阻害効果の結果として、COVID-19の治療において追加の利益を提供し得る[41]。インドメタシンは、この文脈では特に興味深い。 いくつかの研究は、インドメタシンがリソソームのpHを上昇させ得ることを示している[41,42]。さらに、いくつかの結果は、インドメタシンがシクロオキシゲナーゼ阻害作用とは無関係にウイルスRNA合成を阻害することができることを示唆しており、この効果は、犬コロナウイルス感染犬において試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）の両方で確認されている[43,44]。 さらに、インドメタシンがオートファジーに対するクロロキンの抑制効果を増強することが示されており、NSAIDsとクロロキンの相乗効果でウイルス複製にも効果がある可能性が示唆されている[42]。 結論として、現時点では、COVID-19におけるNSAIDsの潜在的な役割を解明するのに十分な研究はないが、標準的な抗炎症性および抗解熱性に加えて、ACE-2の発現への影響、オートファジーフラックスへの干渉、および直接的な抗ウイルス活性の可能性など、他の要因を考慮に入れるべきである。 私たちは、これらの潜在的な効果にもっと注意を向けるべきであり、この適応症に対していくつかのNSAIDsが他のものよりも優れていると考えるべきかどうかを検討するために、構造化された臨床データを収集すべきであると考えている。 5. プロトンポンプ阻害剤（PPI） NSAIDsの副作用を緩和するために、プロトンポンプ阻害薬（PPI）が併用されることが多い。PPIは、エンドソームのpHを維持する酵素であるV-ATP-aseを阻害する可能性があることに注意することが重要である。その結果、PPIは、細胞質の酸性化およびリソソームおよびエンドソームのアルカリ化を誘導し得る[45,46]。上述したように、この効果は、COVID-19に罹患している患者において有益であり得る。 前述したインドメタシンの直接的および間接的な抗ウイルス効果、およびそのよく知られた消化器系の副作用との関連で、インドメタシンとPPIの組み合わせは、COVID-19の潜在的な治療戦略としてさらに研究されるべきである。 さらに、SARS-CoV-2の宿主細胞侵入の一次受容体として作用するACE-2は、ヒト小腸全体のアミノ酸吸収に関与するよく知られた腸管トランスポーターであり[47]、消化管症状はCOVID-19の臨床症状の一部であると報告されている[48,49]ことから、消化管系を標的とすることは、リゾソモトロピー薬が症状を緩和し、ウイルスの拡散を減少させることができるため、二重の利益をもたらす可能性がある。 ウイルスの拡散には糞便-口腔感染経路が関与している可能性と、呼吸器系でウイルスRNAが陰性化した後も糞便中でウイルスRNAが陽性であったという最近の知見が相まって、COVID-19の治療の一環として、主に消化器系を標的としたリゾソモトロピー薬を検討すべきであるという考えをさらに支持するものである[48]。 6. 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI） 多くの中枢神経系薬剤は、リソソーム作用を示す。エンドリゾソームのトラフィッキングと機能に関する実験研究でよく使用されているいくつかのリソソーム作用化合物には、三環系抗うつ薬のイミプラミンとアミトリプチリン、抗精神病薬のクロルプロマジン、SSRIのフルオキセチンなどがある[50]。さらなる研究によりフルオキセチンの抗ウイルス効果の臨床的証拠が得られれば、検疫誘発性不安に対する仮想心理療法に加えて、解決策の一部として検討される可能性がある。...
2020/06/13
COVIDメカニズムSARS-CoV-2SARS-CoV2 治療標的・分子経路治療・補助療法　COVID-19医薬（COVID-19）

COVID-19戦略 フェーズ4　感染直後～初期

...グルタチオン 基礎疾患をもつ患者さんではまたは発症後においてはNACの効果は限定的かもしれない。リポソームグルタチオンを用意しておき併用することが望まれるかもしれない。 twitter.com/Alzhacker/status/1314125043408879617 解熱鎮痛薬 解熱鎮痛薬、NSAIDは感染初期では適切な自然免疫応答を抑制してしまう危険性があり、一般的には感染初期では推奨されない、または最小限の使用とする研究者の声は少なくない。 一方で重症期の特定のタイミングの使用では致命的なサイトカインストームを抑制する可能性がある。ただし、細菌感染リスク増加が伴う。 例えば、イブプロフェンは単に熱を下げるだけではなく、ACE2発現の増加など、ポジティブに働くと考えることのできるメカニズムをもあることから、実際にどう影響するかはわからない。イブプロフェン使用による直接的なリスク増加の証拠は得られていない。 COVID-19 患者の体温と予後 / 解熱鎮痛剤・NSAID 発熱の免疫な感染症へのメカニズム 解熱鎮痛薬の影響発熱と疾患の関係臨床症状は約80％が軽症、15％が中等症～重症、5％が重症である。 COVID-19の最も一般的な症状は、発熱、倦怠感、筋肉痛、乾いた咳である。患者によっては、鼻づまり、悪寒、咽頭痛、下痢を示すこともある。2020 alzhacker.com 2020/06/03 非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）、プロスタグランジン、COVID-19 Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs, prostaglandins and COVID‐19要約重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、現在の2020年世界的なパンデミックの原因となる高病原性で、時に致命的な呼吸器疾 alzhacker.com 2020/07/29 ハーブ・漢方 5SARS感染症の流行初期に中医学を補助療法として使用すると、オキシヘモグロビンの動脈飽和度が上昇することが報告されている。 コクランレビューでは、SARS患者に漢方薬と西洋薬を併用することで、症状、生活の質、肺浸潤の吸収を改善し、コルチコステロイドの使用量を減少させることができることが明らかにされている。 中国のSARS-CoV-2患者の85％以上が中医学を受けており、Yangらによってレビューされている。[R] 中医学の使用は、COVID-19患者に対する中国国家治療ガイドラインに記載されており、病期や重症度に応じて推奨されている。しかし、COVID-19患者の治療における中医学の有効性はまだ不明である。知る限り二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果はない。...
2020/02/29
COVID-19戦略SARS-CoV-2

自宅でできるCOVID治療の手引き あなたの命を救う、医師によるステップ・バイ・ステップ計画
A Guide to Home-Based COVID Treatment Step-By-Step Doctors’ Plan That Could Save Your Life

...すぐにできる自宅でのケア 他の人へのウイルスの感染を防ぐために、米国疾病対策センターの最新の推奨事項に従ってください。COVIDの疑いがある場合、またはCOVIDの陽性反応が出た場合は、ウイルスの拡散を最小限に抑えるために、他の人から隔離してください。隔離期間は、症状やあなたの年齢や医療リスクに応じて、7～14日です。 衛生管理 良好な衛生状態は、ウイルスの拡散を抑えます。石鹸と水で手や体を洗うことを忘れないでください。部屋や家の中では、しっかりとした消毒を行いましょう。 日光と新鮮な空気 日光と新鮮な空気は、健康とCOVID対策のための重要な要素です。1日2回、10～20分程度の直射日光を浴びることで、ビタミンDを摂取することができます。ビタミンDが少ないと、COVIDに罹患した場合、予後が悪くなり、死亡するリスクが高くなることが研究で明らかになっています。カプセルに入ったオイル状のビタミンD3は、錠剤よりも吸収率が高く、外で日光を浴びることができない場合や、ビタミンDの血中濃度が低すぎる場合には、補助的なビタミンDの供給源として最適です。摂取量やビタミンDの血中濃度のチェック方法、その他の検査方法については、次の章で詳しく説明します。 水分補給 たっぷりの水分補給は、免疫システムを正常に働かせ、ウイルスに対抗できる健康な体を維持するために、砂糖や添加物の入った飲料ではなく、できれば水がいいでしょう。十分な水分補給は非常に重要です。その量は体重によって異なりますが、目安としては、尿の色が淡い麦わら色であることが望ましいとされています。 尿の色が濃い黄色や金色の場合は、確実に水分が不足しています。尿が無色の場合は、普通の水を飲みすぎているので、電解質のバランスが崩れて頭がぼーっとしたり、混乱したりする可能性があります。 食事と栄養 また、健康的な食事を摂ることで、免疫系がうまく働くために必要な栄養素を摂取することができます。新鮮な果物や野菜に加え、肉や豆などのヘルシーなタンパク質を摂取するとよいでしょう。糖分の過剰摂取や、脂肪分、糖分、塩分、添加物の多い「コンビニエンス」フードの過剰摂取は、炎症を引き起こし、免疫力を低下させるので避けましょう。 免疫力を高めるビタミンやミネラルの摂取量を増やすよう、医師に相談しましょう。ビタミンD、ビタミンC、亜鉛など、医師が推奨する栄養素を摂取しましょう。 発熱について 発熱は、重篤な感染症への警告であると同時に、感染症に対する身体の防御機能の一つであることを忘れないでください。すべての医師がすべての発熱を治療すべきだと考えているわけではありません。なぜなら、発熱は単なる解熱剤ではなく、積極的な抗生物質治療を必要とする超感染症のシグナルである可能性があるからです。 高熱の場合 アセトアミノフェン、イブプロフェン、氷嚢などで治療します。氷嚢は簡単に使用でき、熱を抑えるための良い選択肢です。氷を袋に入れて、背中やおなか、脇腹などに当てるだけです。アセトアミノフェンは、肝臓に酸化ストレスを与える副作用があります。 イブプロフェンとアセトアミノフェンを4～6時間ごとに交互に飲むのも一つの方法です。例えば、午後12時にイブプロフェンを使用し、熱が続くようであれば午後6時にアセトアミノフェンを使用してみましょう。パッケージに記載されている推奨用量を超えないようにしてください。 コロナウイルスの検査を受けるべきですか？ CDCの推奨する検査方法に従ってください。現在のところ、COVID -19検査は医師の判断に委ねられています。すべての人を検査するのか、症状のある人だけを検査するのか？検査は正確ですか？また、陽性であっても症状がない場合はどうなりますか？隔離したほうがいいのか？COVIDのアウトブレイクが始まって以来、メディアはこれらの質問で溢れかえっています。 COVIDでは迅速な治療が非常に重要であるため、多くの外来医は、臨床症状、危険因子、および健康診断や血液検査によるその他の客観的所見に基づいて患者を治療することを選択し、COVID検査の報告を数日待つことで早期治療の「機会の窓」を失わないようにしています。COVID検査は、これまで検査が難しく、結果が出るまでに何日もかかることがありましたが、これは非常に合理的な選択肢です。また、検査の信頼性にも大きな問題がありました。検査では陰性だったが、COVID病の主要な特徴があり、治療が必要だった患者がいます。もしあなたがCOVID病の症状をすべて持っていても、検査結果が陰性であれば、ほとんどの医師は入院を必要とするリスクを減らすために、早期治療を推奨します。 検査には2つの基本的な種類があります。 1. 診断テスト 「抗原」検査と「分子」検査。抗原検査では、ウイルスの表面にある特定のタンパク質を検出します。RT-PCRまたはrRT-PCRと呼ばれる分子検査では、ウイルスの遺伝物質の断片を検出します。 2. 抗体検査 抗体検査（COVIDからの回復後）。ウィルス性疾患などの感染症に反応して、免疫系が作る抗体を調べる検査です。抗体は感染症との戦いを助け、抗体は感染症の原因となる生物がどのようなものであるかを「記憶」しており、将来、同じような感染症にかかったときに体を助ける役割を果たします。 抗体検査は、現在進行中の感染症の診断には使用されません。これらの検査は、あなたが病気にかかって回復し、免疫力がついたことを医師に伝えます。一般的に使用されている抗体検査は、COVID に特異的なものではありません。風邪の原因となるコロナウイルスやインフルエンザウイルスなど、他のウイルス感染症に対しても同様の抗体反応を示す場合があります。この検査は、ウイルス感染症にかかったことを示すだけで、ウイルスの種類を特定するものではありません。...
2021/03/14
感染症・コビッド　予防&治療多剤併用療法ピーター・マカロー治療・補助療法　COVID-19

インドメタシンは COVID-19患者におけるブラジキニン効果を打ち消すことができるか？

...概要 COVID-19は最大の健康課題である。COVID-19の死亡率は低いが，多数の感染者とCOVID-19後の症状を持つ人々がいることは，医療システムにとって大きな問題である。COVID-19に感染した患者やCOVID-19から回復した人の多くは、乾いた咳や筋肉痛に悩まされている。興味深いことに、COVID-19の患者ではブラジキニンのバランスが崩れており、これはブラジキニンの分解が減少した結果、ブラジキニンが蓄積されたためであると考えられた。 この結果を受けて、アンジオテンシン変換酵素阻害剤で誘発される空咳とCOVID-19で誘発される空咳が類似しているのではないかと考えられた。これらの咳はいずれも、少なくとも部分的にはブラジキニンが介在している。どちらも従来の乾いた咳止めには反応しない持続的な乾いた咳として現れる。しかし、アンジオテンシン変換酵素阻害剤誘発性空咳の治療薬として、いくつかの薬剤が以前に検討されていた。 ここでは、そのような治療法がCOVID-19誘発性空咳や、全身の痛みや筋肉痛などのブラジキニン関連症状にも有効ではないかという仮説を立てた。この論文では、COVID-19誘発性空咳の潜在的治療法としてインドメタシンの使用を支持するエビデンスが示された。インドメタシンを選択した理由は、シクロオキシゲナーゼ酵素を抑制するとともに、炎症メディエーターであるブラジキニンのレベルを低下させる能力があるからである。 さらに、インドメタシンは、アンジオテンシン変換酵素阻害剤による空咳にも有効であることがわかっている。また、インドメタシンは古くから使用されている安価で効果的な薬剤であり、容易に入手可能である。 キーワード COVID-19,SARS-CoV-2,ACEI誘発性乾性咳嗽、インドメタシン、ブラジキニン はじめに コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、世界的に壊滅的な影響を及ぼすウイルスの大パンデミックである。このウイルスは、世界中の病院に負担をかける空前の症例数の増加を示している[1]。COVID-19に感染した患者の80%以上は無症状であるか、軽度の発症にとどまっているが、残りの割合の患者は残念ながら重度または深刻なCOVID-19感染症に罹患している[2]。COVID-19は、軽度の発熱、咽頭痛、咳、倦怠感、頭痛、筋肉痛、鼻づまりから、呼吸困難、重度の呼吸困難、さらには呼吸不全に至るまで、幅広い臨床症状を呈する[3]。現在、COVID-19患者のかなりの割合が、回復後もCOVID-19の1つ以上の症状に悩まされ続けていることを示唆する証拠が蓄積されている[4, 5]。疲労感や関節痛に加えて、咳はCOVID-19疾患から完全に回復した後に最もよく見られる持続的な症状の1つとして報告されている[5]。回復後も咳などの症状が続く患者さんは、診察や外来通院、さらには長期入院が必要になることが予想され、医療従事者の貴重な時間が奪われ、経済的負担も大きくなる[6]。 COVID-19の中等度から重度の患者のかなりの割合が、濃い粘液を伴う生産性の高い咳に悩まされている。幸いなことに、N-アセチルシステイン（NAC）[7]、ブロムヘキシン[8]、アンブロキソール[9]の使用を示唆する研究が数多くある。残念ながら、COVID-19患者の乾いた咳の管理においてはそうではない。COVID-19患者の空咳の治療における鎮咳薬の有効性を宣言したデータはない[10]。そのため、COVID-19に関連した空咳を緩和する安全で効率的な薬剤を医療従事者に提供することが急務となっている。 COVID-19患者の空咳の正確な病因は、まだ明らかになっていない[11]。しかし、COVID-19患者の空咳を含む呼吸器症状の発現にブラジキニンが関与していることを示す証拠が増えてきている[12-14]。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、SARS-CoV-2が体細胞に侵入する際に利用される[13]。SARS-CoV-2はACE2受容体を利用・阻害し、心疾患の治療のためにアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）のいずれかを使用している患者と同様の反応を体内で起こす[15]。 仮説 インドメタシンは、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害し、COVID-19の持続的な乾いた咳の少なくとも部分的な原因となっている可能性のある炎症メディエーターであるブラジキニンのレベルを低下させることにより、COVID-19の症状の一部、特に乾いた咳を緩和することができるという仮説を立てた。 仮説の評価 COVID-19におけるブラジキニン 生理学的には、レニン・アンジオテンシン系（RAS）の血圧低下抑制軸の一部であるACE2は、アンジオテンシン（1-9）の産生を増加させ、それがブラジキニンの作用を増強する。一方、RASの高血圧軸の一部であるACEは、ブラジキニンを分解し、その作用を制限する[16]。COVID-19患者で報告されているいくつかの徴候や症状を、ブラジキニン濃度の上昇、あるいは「ブラジキニン・ストーム」と呼ぶこともある症状と関連付ける研究が増えている[16-19]。しかし、COVID-19患者におけるブラジキニンの役割について、最も正確かつ十分に立証されているのは、世界で2番目に速いスーパーコンピュータが作成したデータである。Garvinら[20]は、COVID-19患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）中の細胞を遺伝子解析した結果、ACEの発現が減少する一方で、ACE2,アンジオテンシン、レニン、RASの主要受容体、各種カリクレイン酵素以外のキニノーゲン、ブラジキニンのR1およびR2受容体が増加するというRASの有害な不均衡が見られたと報告している。結論として、Garvinら[20]は、SARS-CoV-2が肺細胞におけるACEの発現レベルを8倍ダウンレギュレートする一方で、ACE2の発現レベルを199倍アップレギュレートすることを発見した。このようなRASの異常なパターンは、多くの組織でブラジキニンレベルを増加させ、血管伝染性の増加と拡張、低血圧[21]、低カリウム血症[22]、不整脈、心臓突然死[23]などの影響を及ぼすことが予想される。これらの作用のほとんどは、最近、COVID-19の患者で報告されている[24-27]。 実際、インドメタシンを使用するという考えは、COVID-19患者はNSAIDs、特にイブプロフェンを服用すべきではないという一般的な前提に反するものかもしれない[28]。この傾向は 2020年3月にフランスで始まり、ヨーロッパで広がった[29]。WHOでさえ、COVID-19患者にイブプロフェンを使用しないことを推奨していたが、その後、容認するようになった[30]。しかし当時は、イブプロフェンがCOVID-19の重症度を高めたり、SARS-CoV-2の感染リスクを高めたりするという科学的証拠はなかった[28]。より最近の前向きコホート研究では、急性期使用であれ慢性期使用であれ、イブプロフェンやその他のNSAIDsを使用することは、COVID-19による転帰の悪化とは関係ないと結論づけている[31]。 ブラディキニン誘発性乾性咳嗽 持続的な空咳は、ACEIの一般的な副作用の1つである。乾いた咳の発生率は、ACEI治療を受けている患者で最大35%と推定されている[15]。ACEIによる乾いた咳には、ブラジキニンの上昇が中心的な役割を果たしていることが、まとめられた文献に記載されている[15, 21, 32]。基本的に、ブラジキニンは、プロスタグランジンPGI2およびPGE2の産生を増加させることにより、気道の感覚ニューロンを刺激する[32]。さらに，ブラジキニンは，ブラジキニン受容体2（B2R）の活性化を通じて，咳反射を感作することが示されている[33]。興味深いことに、COVID-19患者のBALFに含まれる細胞の最近の遺伝子解析では、ブラジキニンの産生に関与する遺伝子の発現が驚異的に増加していることがわかった。さらに、同じ研究で、産生されたブラジキニンの分解が著しく減少していることもわかった[20]。テオフィリン[34]，吸入クロモグリク酸ナトリウム[35]，インドメタシン[36]，スリンダック[37]，アスピリン（500mg/日）[38]，カルシウム拮抗薬のニフェジピンとアムロジピン[36]，硫酸第一鉄[39]など，多くの薬剤がACEIによる空咳を軽減するために臨床的に評価されてきた。興味深いことに，ACEIによる空咳の軽減に最も効果的な薬はインドメタシンであることがわかった。インドメタシンは、50mgを1日2回投与することで、96%の患者においてACEI誘発性空咳を消失させるか、またはその強度を大幅に減少させることができた[36]。 インドメタシンの役割 インドメタシンは、非選択的COX阻害剤としての重要な役割の他に、異常に上昇したブラジキニンレベルによる炎症促進作用を緩和することに顕著な効果があることが示されている。さらに、インドメタシンは、ACEIに伴う空咳を緩和するための最良の薬剤の一つであることが示されている[40]。COVID-19の患者さんにブラジキニンが関与しているという報告が増えていることから、インドメタシンもCOVID-19の患者さんの空咳を緩和または停止させる有益な効果があると考えられる。さらに、BMJに掲載されたLittle教授の論説[41]を受けて、Rothsteinらは、ニューヨークのCOVID-19患者の空咳に対してインドメタシンが顕著な臨床効果を示したことを報告している。ブラジキニンによる空咳のメカニズムはまだ明らかにされていないが、入手可能なデータでは、増加した炎症性プロスタグランジンであるPGI2とPGE2が中心的な役割を果たしていることが示唆されている[15]。PGI2とPGE2は、炎症、疼痛、発熱の主要なメディエーターである。これらのプロスタグランジンは主にCOX酵素によって産生されるが、インドメタシンの存在下ではCOX酵素が強力に阻害される。さらに、インドメタシンは、PGI2やPGE2の生成に重要な役割を果たすホスホリパーゼA2酵素の阻害剤としても期待されている。興味深いことに，インドメタシンの試験管内試験評価では，ベタメタゾンやヒドロコルチゾンよりも強力なホスホリパーゼA2阻害作用が示されている[42]。 また，インドメタシンには，ウイルスの複製を阻害する抗ウイルス作用があり，B型肝炎ウイルス，ラブドウイルス，水胞性口内炎ウイルス，コロナウイルスに対する抗ウイルス作用が実証されていることも忘れてはならない[43-45]。インドメタシンは、ブラジキニン誘発性の咳を軽減する効果が、前述の小項目「ブラジキニン誘発性乾性咳嗽」[40]で述べた薬剤よりも高いだけでなく、長い臨床使用の歴史を持っている。したがって、その安全性プロファイルは、ベリナート、シンライズ、ヘーガルダ、ダナゾール、スタノゾロール、イカリバント、ラナデルマブ、エカランタイドなどのブラジキニンに干渉する他の潜在的な薬剤よりもよく確立されている[20]。 最後に、インドメタシンは、上記のほとんどの薬よりもはるかに安価であるため、乾いた咳、筋肉痛、発熱などのCOVID-19の一般的な症状を緩和するために世界中で使用されることが期待される。 インドメタシンには様々な利点があるが、他の医薬品と同様に、軽度のもの（吐き気など）から重度のもの（潰瘍形成や出血傾向の増加など）まで、使用を中止しなければならないような副作用がある。インドメタシンの最も一般的な副作用は、消化器系の副作用である。吐き気、消化不良、胸やけの発生率は患者の約3～9%である。その他の消化器系の副作用は、下痢や便秘、腹痛などあまり一般的ではなく（1～3%)食道、胃、十二指腸、腸の潰瘍という危険な副作用は患者の1%未満であった[46]。インドメタシンやその他のNSAIDsを、中等度から重度の状態のCOVID-19患者に通常使用されるデキサメタゾンと併用した場合、出血のリスクが高まる可能性がある[47]。さらに、NSAIDsは、血清クレアチニンや血中尿素窒素（BUN）の上昇、尿細管壊死、糸球体炎、腎乳頭壊死、ネフローゼ症候群、腎機能障害などの腎毒性を誘発する可能性がある。しかし、これらの腎毒性は、NSAIDsの長期使用に関連している[48]。 結論 結論として、COVID-19におけるブラジキニンの役割の可能性に関する最近の報告は、ACEI誘発性空咳の治療のために試みられた薬剤の有用性についての我々の仮説を支持するものである。本稿では、本疾患の病因における炎症性メディエーターの役割と、インドメタシンがブラジキニンの蓄積を阻害するシクロオキシゲナーゼに作用するという最近の知見を紹介した。本論文は，薬剤（インドメタシン）の作用機序，一群の薬剤（ACEI）の副作用の機序，疾患（COVID-19）の病態生理を総合的に理解した上での成果であるが，COVID-19による空咳やその他のブラジキニン誘発症状に対する改善策の理論的予測を証明するためには，さらに十分にデザインされた臨床研究が不可欠である。...
2021/04/30
医薬（COVID-19）

アルツハイマー型認知症治療薬のリポジショニング　古い薬に隠された手がかりを見つける

...また、既存の医薬品がある疾患に適用できたとしても、他の治療法よりも優れた効果を持つことが証明されなければ、広く臨床現場で使用されることはない。独占販売期間は、米国ではANDA（Abbreviated New Drug Application）による3年間の再審査期間（市販後調査期間）[20]、日本では薬事法による4年間の再審査期間[21]にのみ与えられ、この期間を過ぎると自動的にジェネリック医薬品が新しい適応症に対応することになる。しかし、EUでは、ジェネリック医薬品の調和のとれた規制手続きがまだ確立されておらず、欧州各国の医薬品政策が異なるため、DRの実施には障害となっている[22]。米国や日本でも、3～4年という期間は、短期間での投資回収が非常に難しいため、製薬会社がDRに取り組む意欲をそそらない可能性がある。 また、適応症が拡大されても、既存の適応症の薬価に基づいて薬剤費が削減される可能性もある。承認された薬価であっても、既存の適応症に安価な薬剤を適応外で使用することが臨床現場では認められており[23]、企業が利益を実現することが難しくなっている。 アルツハイマー型認知症におけるDRの実践 上記のような様々な困難にもかかわらず、従来の医薬品開発に比べて多くの利点を持つDRの手法を用いて、世界中で多くのAD試験が行われている[24]。2020年1月2日時点でのClinicaltri- als.govの臨床試験情報を検索し、ADの創薬にDR法を用いたものを特定した。DRは、現在世界で展開されているAD試験の約30%を占めていた[25]。フェーズIII（表1)フェーズII（表2)フェーズI（表3）が挙げられた。いくつかの薬剤は、フェーズI/IIおよびフェーズII/IIIとして登録されており、Clinicaltri- als.govのIDにアスタリスクが付いている。薬物療法のみを対象としており、非薬物療法や認知療法は含まれていない。また、過去の試験（終了した試験）は含まれない。 リポジショニングされた薬剤は、その作用機序により大別すると7つのグループ（後述）に分類される。中には、二重、三重の作用機序を持つものも想定される（図1）。ADは、家族性の症例を除き、ほとんどが散発性で多因子性であることを考えると、多様な作用機序を持つ薬剤が望まれる[26, 27]。さらに、薬物相互作用のプロファイルが既に知られているため、クロモリンとイブプロフェンを用いたCOGNITE試験（表1）や、ロサルタン、アムロジピン、アトルバスタチンを用いたrrAD試験（表1）のように、複数の薬剤を組み合わせて使用する臨床試験は、特に新規薬剤の併用療法と比較した場合、より容易に行うことができる。[表1-3に記載されている以上の詳細については、https://clinicaltrials.gov、「Other terms」の欄にNCTから始まるID番号を入力してほしい】。] 抗アミロイド剤 アミロイド仮説に基づき、アミロイドの生成・蓄積を抑制したり、クリアランスを促進したりすることが期待されている薬剤。 アミロイド仮説に基づき、アミロイドþ（Aþ）の産生・増殖を抑制したり、クリアランスを促進したりする薬剤が臨床試験されている。例えば、Aþの凝集を抑制する鉄キレート剤デフェリプロン[28]や、脳血流（CBF）を促進することでAþのクリアランスを促す可能性のある循環器系薬剤（下記参照）などがある。 心血管治療薬 抗血栓薬であるシロスタゾール[29]とダビガトラン[30]は、CBFを維持し、Aþのクリアランスを促進することが報告されている。シロスタゾールは、Mini-Mental State Examのスコアが22～26の軽度認知障害（MCI）や早期アルツハイマー病患者の認知機能低下を抑制することがレトロスペクティブな解析で明らかにされており[31, 32]、COMCID試験が行われた（表2）。また、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬であるロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬であるペリンドプリルなど、いくつかの血管治療薬についても、ADにおけるCBF維持およびAþクリアの可能性が検討されている。ロサルタン[33]、カンデサルタン[34]、テルミサルタン[35]のAþクリア能力は、Aþアミロイドーシスのマウスモデルで証明されている。メタアナリシスでは、アンジオテンシン受容体II遮断薬の使用は、AD発症リスクの低下と関連しており（HR 0.72,95%信頼区間,0.58-0.88,p < 0.001）[36]、rrAD試験（表1)SARTAN-ADおよびCEDAR試験（表2)HEART試験（表3）の臨床的背景となっている。さらに、脳に浸透するACE阻害剤であるペリンドプリルは、脳に浸透しないACE阻害剤と比較して、Aþを脳室内に注入したマウスの認知機能障害を予防することが示された[37]。小規模な臨床研究では、脳に浸透するACE阻害剤は、アルツハイマー病患者の血液脳関門を通過しないものと比較して、認知機能の低下を抑制することが明らかになっており[38]、SARTAN-AD研究にさらなる背景を与えている（表2）。 抗タウ Aþの治療が成功していないことを考えると、タウタンパク質を標的とした薬剤が強く望まれる。タウの形成を抑制する可能性のある抗がん剤ニロチニブ[39]や，タウ依存性の微小管の解重合を抑制する可能性のあるニコチンアミド[40]を用いたDRが試験されている。さらに，リチウムのGSK3þ阻害作用は，タウオパチーのマウスモデルにおいて，タウのリン酸化を防ぐことが示されている[41, 42]。実際、システマティックレビューおよびメタ分析では、リチウムの投与がMCIおよびADのサブジェクトの認知機能に有益な効果をもたらすことが示唆されている[42]。タウのアセチル化を抑制する非ステロイド性抗炎症薬であるサルサレートは、タウ症マウスモデルにおいて、タウによる記憶障害を回復させ、海馬の萎縮を予防した[43]。 抗炎症作用および免疫調節作用 炎症とADの関係は長い間注目されていた[44]。 大規模な医療データベースを用いた研究では、特にイブプロフェンなどのNSAIDsの長期使用が、ADに対して保護的であることが明らかになっている[45]。さらに、いくつかの論争はまだあるものの[46]、コホート研究からなる最近のメタ分析では、NSAIDへの曝露がADのリスクを低下させる可能性が示された[47]。そのため、ロイコトリエン阻害剤のモンテルカスト[48]、喘息薬のクロモリン[49]、NSAIDのイブプロフェン[49]などの抗炎症剤は、すべてADに対する薬剤として注目されており、単純ヘルペスウイルスがADの病因または病態に寄与しているのではないかという仮説に基づいて、抗ウイルス剤のバラシクロビル[50]も同様に、ADに対する薬剤として注目されている。抗菌薬であるリファキシミンは、ADの微生物叢-脳-腸の軸に基づいて、腸内細菌叢の異常を改善し、ADの進行を予防する可能性がある[51]。また、多発性骨髄腫や白血病に適応のある薬剤として、ダラツムマブ（抗CD38抗体）[52]、ダサチニブ（チロシンキナーゼ阻害剤）[53]、レナリドミド（サリドマイド類似体、TNF-α阻害剤）[54]などがある。[54]、サルグラモスチム（顆粒球マクロファージコロニー刺激剤）[55]などの白血病治療薬は、ADの細胞モデルや動物モデルにおける免疫調節作用や疾患修飾作用が期待されており、ADに対する有効性が検討されている。 メタボリズム...
2021/08/06
ヘルペスオフラベル、再利用薬

発熱のパラドックス
The fever paradox

...発熱が医学的に有益であるという考え方は、古くからある。古代ギリシャの医師ヒポクラテスは、「（医学や手術で）治せない人は熱で治すことができ、熱で治せない人は不治の病と考えるべきだ」と主張していた。1927年、ノーベル医学賞はオーストリアの医師ユリウス・ワグナー・ジャウレッグに授与された。彼は、マラリアに感染して高熱を持続させることで梅毒を治療できることを発見したが、マラリアは後にキニーネで治療された。 解熱剤 現代の医学はかなり進歩しており、発熱に対する考え方も変わってきている。発熱は、鼻水や喉の痛みなどの他の症状ではなく、病気の原因であると考えられがちである。「多くの医師でさえ、発熱は問題に対する反応であり、必ずしも問題そのものではないということを理解するのに苦労している」とピーターズは言う。 また、熱は不快なものでもあり、薬を飲んで体温が下がると嬉しいと感じる人も多いであろう。これらの観点から、できるだけ早く体温を下げたいと思うのは当然のことである。医療関係者の間でも、そのように考えられている。「発熱を抑えることは、集中治療の現場では日常的に行われており、ほとんど議論されることはない」。 しかし、我々が何かを見失っているかもしれないというヒントがある。例えば、一般的なウイルス性の感染症である水疱瘡。72人の子供を対象にした研究では、熱を下げることが知られている薬を投与されなかった子供は、より早く回復した。同様に、風邪の原因となるウイルスの1つに感染した56人を対象とした研究では、ある種の解熱剤を服用した人の方が、感染力を長く維持できることがわかった。 同様に、感染症にかかって体温が少し上がった状態で集中治療室に入院した人は、平熱や40℃以上の体温の人よりも経過が良い傾向にある。この理由の一つは、細菌やウイルスは37℃以下の温度の方が細胞を複製しやすく、感染しやすいと考えられるからである。「体温を上げることで、ウイルスが増殖するのを遅らせることができるかもしれない」とデイビスは言う。 体温を上げることで、ウイルスが増殖する能力を遅らせることができるかもしれない また、体温が高くなると、免疫系の働きが効率的になるようである。樹状細胞、マクロファージ、好中球など、感染症の第一応答者として働く免疫細胞は、38℃から40℃になると、現場に早く到着し、感染物質を飲み込んで破壊する能力が向上することがわかっている。また、熱を持つことで、これらの細胞は、抗体産生などの長期的な「適応型」免疫反応を調整するT細胞をリクルートして活性化する能力が高まるようである。また、T細胞や抗体を産生するB細胞も、この温度では免疫系からの指示によく反応するという。 最近の研究では、このようなメカニズムについて新たな知見が得られつつある。昨年発表されたある研究では、40℃の温度を保つことで、T細胞が血液中から感染部位に向かって這い出し、血管壁に固定するためのタンパク質を生成することができると示唆された。 マンチェスター大学のマイク・ホワイト教授らの研究によると、体温をわずか数度上げるだけで、炎症を促進する一連の遺伝子のスイッチを制御する細胞の「時計」が早まるという。「このシステムのタイミングには劇的な変化が見られ、ほぼすべての度数で違いが生じている」という。 我々の生理機能にほぼ24時間のリズムをもたらす概日時計でさえ、温度の影響を受けないのだから。このことから、発熱は、感染症に直面したときに免疫力を高めるための意図的な戦略である可能性が考えられる。ホワイト氏は、「温度が高いほど、即時的な免疫反応が少し速くなることを示唆している」と述べており、このことが、ある種の病気がより早く治ることの説明になるかもしれない。 これらのことから、発熱をいつ、どのように治療すべきかという疑問が生じる。Peters氏は最近、感染症が疑われる重症の小児100人を対象に試験を行った。英国のほとんどの病院で行われている38℃ではなく、39.5℃まで体温を上げてから解熱剤を投与することが可能かどうかを検討した。なお、子どもたちは他の治療を受け続けた。この試験では、高い温度で治療することによる悪影響はないことが示されたが、それによって回復が早まるかどうかは検証されていない。 一方、最近行われたメタアナリシスでは、入院中の成人の軽度の発熱に対する治療の影響を評価したさまざまな試験の結果がまとめられている。その結果、より積極的な発熱管理を受けた人と受けなかった人の間に、生存率の差はないと結論づけられた。今のところ、まだ初期段階ではあるが、この結果を見る限りでは、それほど多くのことがわかっていないようである。 しかし、我々は間違った問題に焦点を当てているのかもしれない。イギリスのギルフォードにあるRoyal Surrey County Hospitalの集中治療医であるEdward Walter氏は、発熱に関する医学文献を最近見直したところ、問題は発熱を治療すべきかどうかではなく、どのような患者に治療すべきかであるという。ウォルター氏は、発熱を単一のものとして捉えるのではなく、高熱を出すことは様々な問題に対する反応であると言う。感染症だけでなく、脳梗塞や熱射病、エクスタシーなどの薬物の服用など、さまざまな問題が考えられるので、我々の対応はより微妙なものになるであろう。 また、発熱の根本的な原因を治療する手段を持っているかどうかも重要な問題である。Peters氏は、「発熱が有利に働くとすれば、既存の手段では感染症の制御が容易にできない集団においてであろう」と述べている。例えば、細菌感染によって引き起こされる肺炎の場合、抗生物質で肺炎を治療できることが多く、その場合、発熱を放置してもメリットは少ないかもしれない。 しかし、新型コロナウイルスによる肺炎には、現在のところ有効な薬がないため、そのような場合には微熱が有効ではないかとPeters氏は推測している。 誰もが同意するわけではない。アリゾナ大学で『Temperature』誌の編集に携わっているAndrej Romanovsky氏は、「発熱が良いとか、悪いとか、一概には言えない」と言う。「発熱をどのように治療すべきかを答える唯一の現実的な方法は、特定の疾患に罹患している特定の集団を対象に、特定の（発熱を抑える）薬剤を使用して臨床試験を行うことである」。 COVID-19の場合、そのような臨床試験は何年も先になるかもしれない。一方、英国の国立医療技術評価機構（NICE）は、イブプロフェンがコービッド-19感染症の症状の治療に安全かどうかを明らかにするために、イブプロフェンに関するエビデンスを検討している。現在、世界保健機関（WHO）は、パラセタモールまたはイブプロフェンのいずれかをCOVID-19感染症の症状の治療に使用できるとしている。英国では、国民保健サービス（National Health Service）がパラセタモールの服用を勧めているが、それが発熱に対してなのか、喉の痛みなどの他の症状に対してなのかは明記されていない。 ロマノフスキー氏は、「発熱は、軽い感染症の場合など、ごく限られた場合に役立つと思いますが、その人がどのように眠っているか、どのように感じているかを考慮する必要があります」と述べている。「軽い感染症であれば、熱を下げる薬を飲んでも問題はないでしょう」。 ほとんどの医療機関では、38.9℃までの軽度の発熱であれば、それ以上の心配な症状がなければ、休息と水分補給でよくなるだろうとアドバイスしている。したがって、もしあなたの熱が軽く、大きな不快感がないのであれば、内部で何が起こっているのかを覚えておいた方がいいであろう。ピーターズ氏は、「ウイルスの状態で発熱を許すことは、何百万年もの進化によって設計された免疫系の働きをより良くする可能性が高い」と述べている。 The fever paradox...
2021/08/11
温熱療法・寒冷曝露・サウナ・発熱
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