"アンモニア"

アルツハイマー病における神経毒性因子としてのアンモニア

Ammonia as a Potential Neurotoxic Factor in Alzheimer’s Disease www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4976099/ 要旨 アンモニアは、中枢神経系に深刻な悪影響を及ぼす強力な神経毒であることが知られている。アルツハイマー病のような神経障害を持つ患者の脳内では、過剰なアンモニアレベルが検出されている。そのため、アンモニアはアルツハイマー病の進行に寄与する因子である可能性がある。 本総説では、アンモニアの毒性と考えられるアンモニア輸送タンパク質について紹介する。また、アンモニアがどのようにアルツハイマー病と関連しているかについても仮説を立てる。さらに、アンモニアがアルツハイマー病の進行に寄与する重要な因子であるという仮説を支持する証拠を論じる。 最後に、エネルギー代謝、ミトコンドリア機能、炎症反応、興奮性グルタミン酸、GABA作動性神経伝達、記憶に焦点を当てた新旧の実験的証拠をまとめ、アンモニアがアルツハイマー病に関連しているという仮説を支持する。 キーワード アンモニア、アンモニア輸送体、毒性、アルツハイマー病、エネルギー代謝、ミトコンドリア機能不全、グルタミン酸、GABA作動性 序論 すべての生物は、細胞の代謝の副産物としてアンモニアを生成する。高濃度では、アンモニアは有毒であり、細胞に有害な影響を及ぼす（Cooper and Plum, 1987）。影響には、細胞エネルギー代謝の混乱、ミトコンドリア機能不全、炎症反応の調節、およびニューロンにおける神経伝達が含まれる。 既存の証拠は、脳内のアンモニアの蓄積が神経細胞の機能に影響を与え、いくつかの神経学的異常を引き起こす可能性があることを示唆している。したがって、アンモニアはアルツハイマー病の原因因子である可能性があり、病気の進行に関与している可能性がある。 1993年、Seilerはアンモニアとアルツハイマー病の関連性についての仮説を初めて発表した（Seiler, 1993）。しかし、それ以来、アルツハイマー病脳内でのアンモニアの病態生理学的役割を直接示した研究はほとんどなかった。 このレビューでは、様々な形態のアンモニアの毒性と輸送について簡単に記述されている。アルツハイマー病に関連する因子も強調され、それに基づいてアルツハイマー病へのアンモニアの寄与を論じている。 脳内アンモニアの発生源 このレビューでは、「アンモニア」という用語は、2つの化学種（NH+4とNH3）を指し、特定の分子形態を指す場合は、「NH+4」または「NH3」を使用する。哺乳類の脳では、アンモニアは主に神経伝達物質であるグルタミン酸、アスパラギン酸、モノアミンの代謝に由来する。脳内では、アンモニアは、内因性および外因性の2つの主要な経路;図（図1;1;Seiller，1993，2002;O’Donnnell，1997）に由来する。 脳アンモニアの内因性源には、タンパク質の加水分解、アミノ酸（例えば、グルタミン、アスパラギン、グリシン）の分解およびヘキサミンの分解、アミノプリン、アミノピリミジンの脱アミノ化、および一級アミンの酸化的脱アミノ化が含まれる。1つの内因性の原因は、大脳皮質内の過剰なアンモニア濃度をもたらすグルコース代謝異常に由来する(Hoyer et al...
2020/10/19
アミノ酸リスク因子（認知症・他）

高アンモニア血症に対する薬理学的アプローチ

The Pharmabiotic Approach to Treat Hyperammonemia www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5852716/ 要旨 アンモニアは、哺乳類ではアミノ酸の異化から代謝廃棄物として常に生成されている。有害廃棄物代謝物であるアンモニアは、遊離アンモニアを尿素サイクルが尿素に変換する肝臓で分解される。肝臓の機能不全は高アンモニア血症を引き起こし、脳浮腫、痙攣、昏睡などの中枢神経系（中枢神経系）の機能不全を引き起こす。 現在の高アンモニア血症の治療法は、抗生物質やラクツロースなど、腸内でのアンモニアの産生や体内への吸収を減少させることを目的としたものであるが、副作用を伴うことが多い上に、効果がない。 近年、腸内細菌叢の改変が高アンモニア血症の治療に用いられる可能性があることを示すエビデンスが増加している。腸内マイクロバイオータの役割と腸の生理的特性を考慮すると、腸内マイクロバイオータの改変による腸内アンモニアの除去は、高アンモニア血症の治療に理想的なアプローチであると考えられる。 本総説では、高アンモニア血症とその関連疾患の意義と、現在の高アンモニア血症の管理法の有効性について考察し、人体におけるアンモニア輸送のメカニズムを理解することを目的としている。また、高アンモニア血症とその関連疾患の治療に腸内細菌叢をファーマバイオティクスとして利用する可能性についても検討した。 キーワード 高アンモニア血症、ファーマバイオティクス、アンモニア、腸内細菌叢 1. 高アンモニア血症とその関連疾患 ヒトの体内のアンモニアは、ほとんどが腸内でのタンパク質消化や細菌代謝の副産物として生成される[1]。腎臓と筋肉もまた、かなりの量のアンモニアを生成する。腎臓内では、アンモニウムは近位尿細管内のグルタミンから産生され、髄間層に濃縮され、血液循環系に放出されたり、尿中に排泄されたりして、プロトンの分泌を促進する[2]。飢餓状態や激しい運動によってブドウ糖濃度が低下すると、骨格筋はアミノ酸の異化作用によってアンモニアを生成することもある[3]。アンモニアの大部分はアミノ酸などの窒素化合物の生合成に再利用されるか、尿素サイクルによって尿素に変換され、残りのアンモニアは少量しか血中に放出されない。遊離アンモニアは、特に神経細胞に対して非常に毒性が強いため、アンモニアは肝臓の尿素サイクルによって急速に非毒性の尿素に変換され、最終的には尿中に排泄される。これにより、健康な成人では血中アンモニアは50μM以下の安全な濃度に維持されている[4]。遺伝性の尿素サイクル障害や肝臓疾患の場合、血中アンモニア濃度は上昇し、最終的には神経障害、肝性脳症、レイ症候群、および一部の中毒性脳症などの後続疾患を引き起こす[5]。 高アンモニア血症の直接的な結果は、気分および人格の変化、認知障害、運動失調、痙攣および昏睡を含む神経学的障害によって表される [6]。神経学的機能障害の重症度は、高アンモニア血症の慢性型または急性型、高アンモニア血症の程度、および患者の年齢に依存する。神経病理学的研究では、成人の高アンモニア血症患者ではアルツハイマー型II型アストロサイトーシスが認められたのに対し、先天性尿素サイクル関連遺伝子欠損児やReye症候群の高アンモニア血症では、常に脳萎縮、神経細胞喪失、脳浮腫を伴うことが明らかになった[6]。急速に進行する脳症であるReye症候群は、まれではあるが重篤な小児疾患である[7]。アスピリンが一般的に処方されていた頃は、小児やティーンエイジャーの間でははるかに一般的であったが、小児やティーンエイジャーへのアスピリンの処方に関する警告が出されてからは事実上消滅した[7]。米国では、医師の助言がない限り、19歳未満の人にはアスピリンを含むいかなる薬物も投与してはならないと勧告されている[8]。同様に、英国では、医師の助言がない限り、16歳未満の人にはアスピリンを投与してはならない[9]。 高アンモニア血症では、血液中のアンモニアが血液脳関門を通って脳に運ばれる。脳内に移動するフラックスは、気体のNH3の拡散と、チャネルやトランスポーターによるNH4+の媒介輸送の両方による可能性が高いが、これは血漿膜の交差を介してpHに直接影響を与えるだろう。さらに、NH4+はK+トランスポーター上でK+と競合し、膜電位に影響を与える。脳へのアンモニア濃度上昇の直接的な影響から、副次的な影響と脳症のカスケードが生じる [10]。 肝性脳症（HE）は、後天的な肝機能障害に続発する高アンモニア血症関連の合併症である。急性肝不全または慢性肝疾患、特に肝硬変に起因する重篤な合併症である。急性肝不全（ALF）患者では、肝硬変を発症し、その後、脳ヘルニアを伴う症候性脳浮腫（CE）を発症する。慢性肝疾患の患者では、MRIで脳水分量のわずかな増加が認められるものの、肝硬変を発症することはあっても、症状のあるCEはまれである[11]。 高アンモニア血症状態では、腎アンモニア産生が低下し、尿中への排泄量が増加する[12]。また、筋肉や脳は余分なアンモニアをグルタミンに変換する。正常な生理学的条件下では、グルタミンは神経細胞で脱アミノ化されてグルタミン酸になり、小胞に貯蔵された後、シナプス裂け目に放出され、N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体と結合して興奮性信号を開始する。グルタミン酸はその後、興奮性アミノ酸トランスポーター-2（EAAT-2）によってシナプス裂け目から除去され、アストロサイトによってグルタミンにリサイクルされ、その結果、グルタミン酸とグルタミンの機能的コンパートメント化が行われる[13]（図1）。 図1 アストロサイトにおけるグルタミン合成酵素（GS）によるアンモニア除去と「グルタミン酸-グルタミンサイクル」の重要なステップ グルタミン酸はシナプス前ニューロン（PRE）からシナプス裂け目に放出され、シナプス後（POST）のNMDAR受容体に作用する。過剰なグルタミン酸は、グルタミン酸受容体EAAT-2を介してアストロサイトによって取り込まれる。 脳内のアンモニア濃度が急速に上昇すると、アストロサイトにあるグルタミン合成酵素がアンモニアからグルタミンを急速に合成し、脳内のグルタミン産生の過剰を引き起こして、ニューロンとアストロサイトの間の共生関係を混乱させる可能性がある[14]。このような変化は、アストロサイトの体積の変化をもたらし、興奮性物質と抑制性物質の細胞外濃度の上昇をもたらす。その後の細胞内浸透圧の上昇はまた、アストロサイトの腫脹と損失を引き起こす可能性がある[15]。アストロサイトの形態学的変化に加えて、脳アンモニア濃度の上昇は、グリア線維性酸性タンパク質、グルタミン酸、グリシン輸送体、および「末梢型」ベンゾジアゼピン受容体などのアストロサイトタンパク質の発現レベルをも変化させる[16]。その結果、腫瘍壊死因子α、インターロイキン-1,インターロイキン-6,インターフェロンなどの炎症性サイトカインがアストロサイトから放出される[16]。また、アンモニアはアストロサイトにおけるエネルギー産生機構にも影響を与える。アンモニアはα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼまたはオキソグルタル酸デヒドロゲナーゼを阻害し、グルタミン合成に使用されるカルボン酸の枯渇はクレブスサイクルを麻痺させる。クレブスサイクルにおけるアデノシン5′-三リン酸およびニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド（還元型）の産生が減少し、ピルビン酸の乳酸への変換が増加する[17]。アストロサイトにおける乳酸値の上昇は、脳浮腫の発症に関連していた。アストロサイトにおけるグルタミン酸受容体の発現低下は、グルタミン酸の増加を引き起こし、場合によっては発作を引き起こす。さらに、脳血流が増加し、脳の自己調節機能が失われ、脳浮腫や頭蓋内高血圧症（ICH）を発症する可能性がある[18]。 2. 高アンモニア血症の現在の治療法 高アンモニア血症を治療するための現在の治療選択肢は、アンモニア産生とその消化管（GI）での吸収を減少させるか、N-カルバミルグルタミン酸による治療または尿素サイクル中間体とグルタミン合成の補充による尿素産生のアップレギュレーションによるアンモニア除去の活性化のいずれかを目標としている（図2）[19]。まず、肝疾患と先天性尿素サイクル障害の両方に起因する高アンモニア血症の現在の標準的な治療法を取り上げる。さらに、臨床試験で有望視された治療法や、試したが効果がなかった治療法についても簡潔に述べる（表1）。...
2020/10/19
アミノ酸認知症　治療標的

アルツハイマー病脳におけるアミノ酸異化作用　友人か敵か？

...通常、ニューロンとアストロサイトの両方は、ATP収量を最大化するために、解糖によってグルコースを酸化し、酸化的リン酸化によって結果として生じるピルビン酸を酸化する[99]。しかし、アストロサイトはニューロンよりもエネルギー需要がわずかに低いため、代謝的に柔軟であることを示す多くの証拠がある [100]。したがって、アストロサイトは、酸化的代謝をほとんど行わずに、主に解糖によって生き延びることができる。アルツハイマー病のような代謝的にストレスの多い時期には、アストロサイトは、細胞の酸化還元状態を維持するために解糖から生成されたピルビン酸を乳酸に変換し、その後、細胞から乳酸をエクスポートすることがある。乳酸は、その後、ニューロンによって取り込まれ、再びピルビン酸に変換され、酸化的エネルギー代謝に使用され、アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル[101]と呼ばれるプロセス。アストロサイトはまた、神経細胞の解糖が障害されている病態下では、エネルギー源として利用するために、ニューロンに放出されるグルタミンの量を増加させることができるかもしれない。アストロサイトは脂肪酸β酸化の能力を持っている[87]が、これはおそらくこれらの病理学的条件の間により重要になる。 ADマウスを使用した研究では、高タンパク質/低炭水化物食は、記憶[102]のために重要である海馬のCA3領域のニューロン密度と体積の減少を含む、ADマウスの脳重量の5%の減少をもたらしたことを発見した。高タンパク質/低炭水化物食もまた、高齢化した脳における興奮毒性の増加と関連している[103]。これらのデータは、高レベルのアミノ酸またはその異化産物が神経変性に寄与している可能性を示唆している。この評価と一致するように、ミトコンドリア内の分岐鎖ケト酸脱水素酵素（BCKDH）による分岐鎖ケト酸の異化は、ダメージを与えるスーパーオキシドラジカルの実質的な産生をもたらす[104]。さらに、低タンパク質/高炭水化物食のマウスは、高タンパク質/低炭水化物食のマウスよりも長生きし、インスリンレベルが低下し、mTOR活性化が低下していた[105]。しかし、低タンパク質/高炭水化物食の健康効果は中年期までしか続かない可能性があり、高齢のマウスや高タンパク質食を摂取した高齢者の被験者は病気からの保護を示した[106]。したがって、アミノ酸サプリメント療法は、最高の晩期発症アルツハイマー病の治療法として探索されるかもしれない。マウスの3つの分岐鎖アミノ酸の血漿中濃度はすべて食事タンパク質摂取量と正の相関を示したが、他のほとんどのアミノ酸の血漿中濃度は食事タンパク質摂取量と負の相関を示した。したがって、若年者および中年者のマウスにおける低タンパク質食がもたらす健康効果の一部は、血漿中の分岐鎖アミノ酸レベルの低下によって媒介されている可能性があると考えられる。 6. 尿素サイクルとアルツハイマー病 6.1. アミノ酸代謝、アンモニア、尿素サイクル タンパク質は、遊離アミノ酸とジペプチドにいくつかの異なるペプチダーゼによって胃と腸で消化され、ジペプチドは、さらにファーストパス肝代謝によってアミノ酸に異化されている。これらのアミノ酸は、その後、異化され、肝臓でのグルコジェネシスのための基質として使用されるか、またはアミノ酸がタンパク質合成のために使用されている他の組織への血液によって輸送されるか、またはレベルがその要件を超えるときにアンモニアを生成するプロセスで分解されている。これが起こるためには、アミノ酸のα-アミノ基がα-ケトグルタル酸に移行してグルタミン酸とα-ケト酸を形成し、エネルギー生成のために酸化されることが多い。グルタミン酸は酸化的脱アミノ化を受けてアンモニアとα-ケトグルタル酸を形成したり、アミノ基がオキサロ酢酸に移行してアスパラギン酸とα-ケトグルタル酸を形成したりする。アスパラギン酸は、肝臓では尿素サイクルの機能に必要である。脳と筋肉（通常、かなりの尿素サイクル機能を欠いている組織）ではアスパラギン酸は、フマル酸とアンモニアを放出するためにプリンヌクレオチドサイクルを入力することができる。ヒスチジン、セリン、スレオニン、およびカテコールアミン（チロシン由来）の異化反応は、別個の反応を通じてアンモニアを放出する。アンモニアは毒性があるため、速やかに除去するか、毒性の低い形態に変換する必要がある。末梢組織では、一度アンモニアとグルタミン酸が結合してグルタミン合成酵素の作用によりグルタミンを形成すると、グルタミンは組織から輸出され、血液を介して肝臓に運ばれ、そこでグルタミナーゼ酵素の作用により遊離アンモニアが放出される。尿素サイクルはその後、アンモニアを尿素に変換するために機能し、体内から排泄される。 尿素サイクルの第一と第二のステップはミトコンドリアで発生し、他の3つのステップは細胞質で発生する。まず、アンモニアはATPおよびHCO3-と結合してリン酸カルバモイルを形成する。この反応を進行させるためには、N-アセチルグルタミン酸が補酵素として必要である。カルバモイルリン酸はオルニチンと反応してシトルリンを生成し、ミトコンドリアから輸送され、アスパラギン酸と反応してアルギニノスクシネートを形成する。アルギニノスクシネートは、アルギノスクシナーゼによってフマル酸とアルギニンに変換される。最終段階では、アルギナーゼがアルギニンをオルニチンと尿素に変換する。図1は、尿素サイクルに至るまでのアミノ酸の異化過程をまとめたものである。 図1 尿素サイクルの概要 アミノ酸の異化作用によって生成されたアンモニアは、尿素サイクルで尿素に変換されて排泄される。図中の代謝中間体は箱に入っており、矢印の横には酵素やその他の必要な基質が存在している。これらの代謝中間体のいくつかのレベルは、アルツハイマー病患者の脳や血漿中で変化している。 6.2. アルツハイマー病における尿素サイクルの構成要素の変化 尿素サイクルの酵素および代謝中間体のレベルはアルツハイマー病患者で変化する。尿素サイクルに必要なすべての酵素は肝臓で発現しており、低レベルの尿素サイクル活性は腎臓と腸でも発生している[107]。正常なヒトの脳は、オルニチントランスカルバモイルラーゼ（OTC）活性が非常に低いか、または全くないため、尿素サイクル活性が妨げられていることが示されている[108]。カルバモイルリン酸合成酵素活性も脳組織では低い。しかし、アルツハイマー病患者の剖検脳を用いた研究では、尿素サイクルのこの排他的な局在性に挑戦している。Hansmannelらは、健常成人とアルツハイマー病患者の両方の脳で尿素サイクルのすべての酵素のmRNA発現を同定した[109]。しかし、OTCのmRNAレベルはアルツハイマー病でない被験者では極めて低く、正常な細胞質の尿素サイクル酵素であるアルギナーゼ1（ARG1）は両集団で極めて低かった。アルギナーゼは、アルツハイマー病では発現が異常になると思われる尿素サイクル酵素の一つであり、よく研究されている。アルギナーゼは、アルギニンを尿素とオルニチンに変換する（図1を参照）。2つのグループ、Luiら[5]とHansmannelら[109]は、剖検したアルツハイマー病患者の脳におけるミトコンドリアアルギナーゼII（ARG2）レベルの増加の同じ傾向を発見した。HansmannelらはRT-PCRを使用して、コントロールと比較して、アルツハイマー病患者のARG2 mRNAレベルの55%の増加を発見した[109]一方で、Luiらはウェスタンブロットを使用して、2つの異なる脳領域におけるARG2タンパク質の総量の増加を示したが、3番目の領域では変化がなかった[5]。 アルツハイマー病脳におけるARG2発現の増加のいくつかの重要な結果がある。まず、増加したアルギナーゼ活性は、おそらくポリアミン合成の前駆体である後者は、尿素とオルニチンレベルを増加させるだろう。ポリアミンは、脳内で重要な神経保護の役割を果たすことができる。第二に、アルギナーゼ活性の増加は、おそらくmTOR活性の低下につながる可能性があるアルギニンレベルを低下させるだろう。アルギニンはまた、神経炎症を増加させる血管弛緩性フリーラジカル一酸化窒素を産生する一酸化窒素合成酵素の基質でもある。そのため、ARG1のトランスジェニックな過剰発現は、タウ過剰発現モデルのアルツハイマー病で神経保護を示した[110]。しかし、アルギナーゼ阻害剤はアミロイドβ産生マウスのADモデルで神経保護効果を示した[111]。したがって、アルギナーゼの発現はアミロイドとタウの病理学的に異なる効果を持つ可能性がある。ARG2はアルツハイマー病脳の主要なアイソフォームであり、内皮細胞で高発現している。したがって、ARG1活性が神経保護的であるのに対し、ARG2活性は異なる細胞タイプまたは異なる細胞下局在での発現により神経毒性を有することも考えられる。 Bensemainらは、RT-PCRを用いてオルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）遺伝子の転写を検出し、アルツハイマー病脳内の尿素サイクルの他の酵素も検出した[108]。OTC活性は脳内皮細胞にのみ局在しており、脳脊髄液中の活性は対照群に比べてアルツハイマー病患者では9倍近く高かった[108]。OTC活性がアルツハイマー病患者の脳血管内皮細胞に集中していたことは興味深いことである[108];これらの領域はアミロイドプラークの影響を強く受けている[112]。これらの結果は、尿素サイクルがアルツハイマー病患者の内皮細胞で起こる可能性があることを示しているが、これはARG2によって代謝されるために細胞質からミトコンドリアへのアルギニンの輸送に依存している可能性がある。ミトコンドリアのオルニチンキャリアORC1,ORC2,およびSLC25A29もまた、アルギニンを輸送することができる[113]。ORC1およびORC2は、脳内で非常に低いレベルで発現しているが[114]、これは、アルツハイマー病患者からの内皮細胞における低レベルの尿素サイクル活性を可能にするのに十分であるかもしれない。 おそらく、アルツハイマー病脳における最も顕著な尿素サイクル代謝物の変化は、尿素自体のレベルにある。尿素のレベルの変化の方向は、臨床または病理学的サンプルまたはテストされたマウスモデルに依存する。ヒトアルツハイマー病患者からの血清は、GC/MSを使用してアッセイしたときに尿素レベルの44%の減少を示した[14]。同じグループは、APP/PS1 ADモデルマウスの血清中の尿素の減少を発見した[21]。また、SAMP8 マウスの海馬における尿素の減少も測定されている[115]。SAMP8マウスは、アルツハイマー病で観察されるのと同様の神経変性を示す。尿素レベルの低下は、APP/PS1マウスの脳で見られるアルギナーゼレベルの低下と一致している[30]。ヒトの脳の研究では、著しく異なる結果が示されている。GueliとTaibiによる側頭葉抽出物のGC/MSを用いた研究では、アルツハイマー病患者の脳組織で尿素が2倍以上に増加していることが実証された[22]。Xuらは脳の6つの異なる領域で尿素を測定し、尿素がアルツハイマー病患者の脳で平均5倍以上増加したことを発見した[15]。尿素レベルのこの増加は、ヒトのアルツハイマー病脳で増加したARG2レベルと一致している。興味深いことに、死後のハンチントン病脳の線条体では、尿素が最もダウンレギュレートされた（3.2倍）代謝物であることが判明した[116]が、別の研究では、死後のハンチントン病患者で調査されたすべての脳領域で尿素がアップレギュレートされたという反対の結果が得られた[117]。 オルニチンレベルは、アルツハイマー病の脳と血清で減少した[5,14,15]。オルニチンはアップレギュレートされている酵素（ARG2）の産物であるが、オルニチンはOTC、アルツハイマー病脳内の別のアップレギュレートされた酵素[108]の基質であり、オルニチンはポリアミンの生産のための前駆体であるため、減少は他の知見と一致している。この推論に一貫して、ポリアミンスペルミジンのレベルは、アルツハイマー病脳の側頭皮質で70%増加することが判明した。[118]. シトルリンのレベルは、しかし、アルツハイマー病脳では変化していない[5,119]。シトルリンは強力な抗酸化物質であり、シトルリンの補充は、マウスの海馬の脂質代謝における加齢に伴う変化を防止した[120]。アスパラギン酸はシトルリンと反応してアルギニノサクシネートを形成する。アスパラギン酸のレベルは、アルツハイマー病患者の血清中で減少している[14]と、アスパラギン酸とアルギニンの両方のレベルは、アルツハイマー病患者の脳内で減少している[15,22]。尿素サイクル中間体のレベルの低下は、それらの効率的な代謝を示している可能性がある。様々なグループが、解剖されたアルツハイマー病患者の脳の尿素レベルの増加、および1つ以上の尿素サイクル遺伝子の発現の増加を示していることを考慮すると、現在の証拠は、尿素サイクル活性がアルツハイマー病患者の脳の内皮細胞で誘導される可能性があることを示唆している。神経細胞やグリアで産生されるアルギニンなどの尿素サイクル代謝物が、ARG2レベルが高いアルツハイマー病内皮細胞に取り込まれ、OTCが独占的に存在してそこで尿素サイクルを終了させている可能性がある。内皮細胞のOTC活性から産生されるシトルリンもまた、尿素サイクルを終えるために神経細胞やグリアに輸出される可能性がある。しかし、それはまた、アルツハイマー病脳で見つかったより高い尿素レベルは厳密に完全な尿素サイクル機能とは独立したARG2レベルの増加に起因している可能性がある。 アルツハイマー病脳で増加した尿素レベルは、何がARG2（およびOTC）の発現の増加につながる可能性があるかとしての疑問を提起する。尿素サイクルの主な機能は、体内から除去する前に、アミノ酸異化および他のソースから生成された窒素性廃棄物をより毒性の低い形に処理することである。したがって、異常な窒素代謝がアルツハイマー病の病態に役割を果たす可能性があるという仮説が立てられている[121]。1993年にSeilerによって提案されたアルツハイマー病の病因に関する初期の仮説の1つはアンモニア仮説であった;これはアンモニアの増加したレベルがアルツハイマー病の脳に蓄積して毒性を持つという仮説である[122]。しかし、アミロイドカスケード仮説はその前年に提案されており[123]、アンモニア仮説は十分に調査されなかった[121]。アルツハイマー病のアンモニア仮説は、次のような観察のために生成された：アルツハイマー病患者からの血漿中に測定されたアンモニアレベルの増加[124,125]、アンモニアをスカベンジするアルツハイマー病アストロサイトにおけるグルタミン合成酵素活性の低下[96,126]、アルツハイマー病脳におけるアデノシンデアミナーゼ活性の増加[127]、およびアルツハイマー病脳におけるモノアミン酸化酵素活性の増加[128,129]（後者の2つの酵素はアンモニアを産生する）。アンモニアはまた、SH-SY5Y細胞[130]およびアストロサイト[131]において活性酸素種レベルを増加させ、ラットにおけるRNA酸化につながることが判明したため、脳の酸化的損傷の原因としても暗示されている[132]。 さらに、ラットおよびマウスモデルでは、ミトコンドリア活性がアンモニアによって障害されている。げっ歯類の脳におけるアンモニア毒性は、状態IIIの呼吸 [133] とチトクロームc酸化酵素（複合体IV）活性の低下 [134] 、および単離されたシナプスのミトコンドリアにおける他のいくつかの酵素の活性低下をもたらした [135]。ミトコンドリア機能の障害はしばしば酸化的損傷の増加と関連している。これは、アンモニアの存在下での活性酸素種の増加を一部説明することができる。アンモニア産生の増加は、毒性のあるアンモニアを尿素に代謝するための尿素サイクル機能を必要とするか、あるいはグルタミン合成酵素によって触媒されるグルタミン酸とアンモニアの反応の増加と、その後の脳からのグルタミンの輸出を必要とするだろう。アルツハイマー病の被験者とマウスモデルにおける尿素サイクルとアミノ酸代謝の研究からの証拠は、アルツハイマー病の脳におけるアンモニアの生産と解毒の制御のさらなる調査を正当化する。...
2020/10/16
アミノ酸トリプトファン代謝

オランダの農家が食糧システムの「リセット」に反対して立ち上がる
Video: Dutch Farmers Rise Up Against Food System ‘Reset’

www.globalresearch.ca/dutch-farmers-rise-up-against-food-system-reset/5786521 Joseph Mercola 博士著 グローバルリサーチ 2022年7月13日 オランダは 20-30年までに窒素とアンモニアの汚染を半減させる意向だ。その目標を達成するために、財務・農業省は今、家畜の数を30%減らそうとしている。その結果、多くの農家が廃業に追い込まれることになる。現在のエネルギー不足と同様に、結果として生じる農業の縮小は、大気、土壌、水質を改善するための「グリーンアジェンダ」の「避けられない」部分であると言われている。 牛は粗タンパク質という形で窒素を摂取している。タンパク質は牛にとって必須の栄養素だが、窒素は牛が効率よく分解できないため、尿や糞の中に尿素として多く排泄される。尿と糞が混ざると、尿素はアンモニアに変換される。 アンモニアの発生量は、牛に与える粗タンパク質と関係があるため、アンモニアを減らすには、牛の飼料に含まれる粗タンパク質の量を減らすことが一つの方法として提案されている。しかし、牛にも人間と同じようにタンパク質の要求量がある。粗タンパク質を減らさなければ、牛の群れを縮小せざるを得なくなり、縮小しても経済的に不可能な場合は、完全に閉鎖せざるを得なくなる。 環境保護の名の下に畜産業を衰退させるという決定は、世界的に迫り来る食糧不足と飢饉の可能性を前にして、空しく響くものだ。彼らは意図的に、一般の人々が買えないほど肉を不足させ、高価にしようとしているように見える。そうすれば、合成肉の代替品や昆虫タンパク質を導入することができる。これらは両方とも、「グレート・リセット」の食料計画の一部である。 それは、世界の資源を富裕層が所有し、それ以外の人々はその資源の配分を通じてコントロールされるという支配システムを構築することであり、その中には食料の配分も含まれる。 オランダでは現在 20-30年までに窒素とアンモニアの汚染を半減させるために、家畜の数を30%減らすという政府の決定が騒がれている。1この「グリーン」政策の結果、多くの農家が廃業に追い込まれることになる。2現在のエネルギー不足と同様に、結果として生じる農業の縮小は、大気、土壌、水質の改善を目的とした「グリーンアジェンダ」の「避けられない」部分であると言われている。3 オランダ政府は、気候目標を監督するために、新たに自然・窒素担当大臣を任命した。4州当局は今後1年間で、排出量削減目標を達成するための方法を検討することになっている。 オランダ政府は、新たな排出量目標に関する公式声明の中で、「正直なところ。..すべての農家が事業を継続できるわけではないということだ 」と認めている5。5事業を継続する農家は、新たな排出規制をクリアするために、創造的な解決策を考えなければならない。 牛による窒素・アンモニア汚染はどのようなものか？ 牛は粗タンパク質という形で窒素を摂取している。タンパク質は牛にとって必須の栄養素だが、窒素は牛が効率よく分解できないため、尿や糞の中に尿素として多く排泄される。尿と糞が混ざると、尿素はアンモニアに変化する。6,7 アンモニアの発生量は飼料に含まれる粗タンパク質と関係があるため、アンモニアを減らすには、飼料に含まれる粗タンパク質の量を減らすことが一つの方法として提案されている。(季節など他の要因もアンモニアの発生に影響するが、農家がコントロールすることはできない）。 その考え方の潜在的な問題点は、牛にも人間と同じようにタンパク質の必要量があることだ。特に、健康な発育、筋肉の成長、泌乳には欠かせない。ミシシッピ州の肉牛専門家ジェーン・パリッシュが2009年に発表した論文8には、「肉牛の飼料に十分なタンパク質を供給することは、動物の健康と生産性、そして牧場の収益性に重要である」と記されている。 責任ある酪農家は牛に適量の飼料を与えているため、粗タンパク質の削減は牛の健康と農場の生産性の両方に影響を与える可能性がある。もし、粗タンパク質を減らさなければ、牛の数を減らさなければならなくなり、もし、牛の数を減らすことが経済的に不可能であれば、牛の生産を停止せざるを得なくなる。言うまでもなく、肥料や飼料の高騰は、すでに農家の利益を減らし、消費者の物価を引き上げている。 不思議なタイミング スウェーデンの独立系ジャーナリスト、ピーター・イマヌエルセンによる2022年7月1日のレポートにあるように、この畜産農家への大胆な攻撃のタイミングは奇妙なものであり、食糧危機を作り出すことによって我々を「グレートリセット」に追い込むための意図的戦略としか説明しようがない。9 来年はさらに高価な食料が出回り、残念ながら世界の一部では飢饉が起こるかもしれない。では、ヨーロッパの天才政治家たちは何をするのか？もちろん、気候変動のために農場を閉鎖することだ。そうすれば、必ずや解決する。牛が屁をこくからだ。 ちなみに、これは冗談ではない。ニュージーランドでは、牛のオナラやゲップに税金をかけようとしているのである。これは本当に理解できない。食糧危機に直面しているのに、気候変動の名目で農場を閉鎖しようというのだろうか。虫を食べて幸せになれということなのだろう。庶民が買えなくなるくらい肉を高くすることに取り組んでいるのである。グレート・リセットを楽しんでいるか？ 窒素とアンモニアの新たな規制に対し、オランダの推定4万人の農家が抗議に集まった。輸送、建設、航空など、はるかに大量の汚染を引き起こす他の産業が同じ規制に直面していないため、農業への攻撃は不合理かつ不公平だと主張した。 トラクターで高速道路を封鎖し、Lochemの市庁舎に糞尿を撒いたこともある10。10地元警察は、農民の何人かに発砲することで対応したと伝えられている。Jimmy Doreは上のビデオで状況を確認している。 窒素の何が問題なのか？...
2022/07/17
食糧安全保障・インフラ危機全体主義・監視資本主義ジョセフ・マコーラ昆虫食

ベシャンかパスツールか？ | 生物学の歴史における失われた一章
Bechamp or Pasteur?

...一般的な空気との接触をすべて遮断するか、溶液を煮沸することによって、生物の生成と発酵は完全に阻止されると主張した後、彼はこう締めくくった： 「この点で、自然発生の問題は進歩した」 もし彼がここで、この問題が自然発生説を否定する方向に進んだという意味だとしたら、なぜそう言わなかったのだろうか？ 1860年4月に『Annales de Chimie et de Physique』誌に掲載された手記では、彼は常に酵母の自然発生と発酵について言及している。酵母のような性質を持つ微生物が大気中で発生することを本当に知っている人なら、当時は間違いなく、このような正反対の意味を持つ表現は避けただろう。 後者の回顧録に詳述されている多くの実験は、1858年12月10日に開始されたばかりである。一方、ベシャンは1857年12月に科学アカデミーでビーコン実験を初めて発表し、その完全な出版はパスツールが新しい実験を開始する3カ月前の1858年9月に行われた。彼は間違いなくベシャンに触発され、「発酵現象に新たな光を当てた」と主張した。 それに対するベシャンの批判は、彼の著書『血液』の序文にある。そこでは、最初のアルコール発酵に続く乳酸の生成は、大気中の雑菌（この場合は乳酸酵母）の侵入によるものであり、その後に雑菌が増加した結果、実験開始時に含まれていたビール酵母が飢餓状態に陥ったのだと説明している。彼は、パスツールの推論が彼の真の理解不足を証明していると主張する： 「発酵と呼ばれる化学的、生理学的な変質現象は、栄養の過程、つまり消化の過程であり、それに続いて吸収、同化、排泄などが起こる」 そして、生物とそれがどのように生殖するのかを理解していない： 「…栄養に依存するすべての条件が満たされれば、最終的に自己を再生産する」 この回顧録に対するベシャンの科学的批判以上に、批評家なら誰でもパスツールの記述の不正確さに驚かざるを得ない。例えば、第3節を見ると、パスツールの培地には酵母の灰が含まれており、新鮮な酵母の添加についても言及している。しかし、このような実験のタイトルには、次のような誤解を招く記述がある： 「砂糖、アンモニア塩、リン酸塩からなる培地での酵母の生産”」 p.383で認められている酵母の添加に関する言及は、上記の見出しと最後の要約ではすべて省略されている： 「これらの結果はすべて、大部分はごく少量の作用によって得られたものであるが、アルコール性酵母と乳酸性酵母の生産と、それらに対応する特殊な発酵が、砂糖、アンモニア塩、ミネラル成分のみの培地で行われることを立証している」 実際の培地は、わずか2ページ前に記載されたもの： 「10グラムの砂糖」 100立方センチメートルの水。 0.1グラムの酒石酸アンモニウム。 ビール酵母1グラムの灰分。 ピンの頭大の新鮮な酵母の痕跡” 総じて、1860年までにパスツールが、ベシャンのエポックメイキングな観察に含まれるような明確な教えを持ち合わせていなかったことは明らかである。 そしてここに、2人の人物の性格を知ることができる。ベシャンは、自分の知識がパスツールを凌駕していることを自覚せざるを得なかったが、それでも学生への講義では、ライバルに対する礼儀正しい言及しか見られなかった。 1863年に出版された『ブドウの発酵に関する教授法』（Lessons on Vinous Fermentation）を参照すればよい。この本には、ベシャンが常に実践することに注意を払っていた、科学的啓示には敬意を払うべきところに敬意を払うという主題に関する見解が書かれている。...
2022/08/25
医療・感染症の歴史

二酸化塩素：細胞生体分子にとって敵か味方か？化学的アプローチ

...XOClO2の生成。 塩基性媒体中では、XOClO2の加水分解はClO3-とOX-を生成する（図17）。 図17 塩基性媒質中でXOClO2を加水分解し、ClO3-とOX-を生成する。 4.3.ClO2の光解離 ClO2の反応性は、UV/ClO2として知られるプロセスにおいて、紫外線への暴露によって変化する。ClO2は光解離を起こし、一次ラジカルである酸素（O-）、塩素（Cl-）、塩素-酸素結合のホモリティック分裂による塩素酸化物（ClO-）を生成し、ClO-とO-を形成する[48,49,50]。中性のClO2水溶液に光を当てると、塩素酸と塩酸の混合物が得られる（図18）。 図18 中性水溶液中でのClO2のホモリシス。 ClO2の光化学および熱分解は、塩素-酸素結合のホモリティック分裂によって起こる（図19）。 図19 熱または放射線照射によるClO2のホモリシス。 一旦ホモリティック核分裂が起こると、その後の反応は反応条件によって異なる。室温で、乾燥した気体のClO2を光分解すると、Cl2、O2、ClO3が生成し、ClO3はその後二量体化してCl2O6になるか、さらに光分解を受けてCl2とO2になる（図20）。 図20 乾燥した気体のClO2の光分解。 ClO2のUVC光分解に関連する分解機構とラジカル化学は非常に複雑である[51]。UVC光によるClO2の光分解は、Cl-O[52]結合とCl-[53]結合の開裂によってClO-と酸素を供給する。 図21 UVC光によるClO2の光分解の光化学とラジカル化学。 上記の化学種は連鎖反応を起こし、二次反応性化学種を生成する[54,55]。 図22 生成されたClO-、O(3P)、Cl-は連鎖反応を起こし、二次反応種を生成する。 UVC照射下でのClO2の分解は、ClO2単独よりも亜塩素酸塩と塩素酸塩の生成傾向を加速する。さらに、亜塩素酸塩と塩素酸塩はラジカル-ラジカル相互作用からも生成することができる[56,57,58,59]、図23。 図23 ラジカルとラジカルの相互作用による亜塩素酸塩と塩素酸塩。 5. ClO2の反応性 二酸化塩素の化学的性質は、反応性が高いため、他の塩素化合物と比べると複雑である。二酸化塩素は強い酸化剤であり、塩素とは異なり、有機物と反応して塩素化種を形成したり、アンモニアと反応してクロラミンを形成したりすることはない。ClO2の酸化は一般に、残留有機化合物から電子を除去して有機ラジカルとClO2-を生成することから始まる。その後のClO2による有機ラジカルの酸化は、HOClの放出を伴う酸素移動、またはClO2-の放出を伴う電子移動を伴う[46,50]。 無機化合物は体内で重要であり、多くの単純な機能を担っている。主な無機化合物は、H2O、分子状酸素O2、二酸化炭素CO2、およびいくつかの酸、塩基、塩である。鉄はあらゆる生物にとって生物学的に必須な成分であり、様々な細胞機構が、環境から鉄を生物学的に有用な形で取り込むために進化してきた[60]。鉄は主に、肺から組織への酸素の移動に関与している。しかし、鉄は一部のタンパク質や酵素の構成成分として、代謝にも関与している。マンガン（Mn）は微量ミネラルで、体内に微量に存在する。主に骨、肝臓、腎臓、膵臓に存在し、結合組織、骨、血液凝固因子、性ホルモンの形成を助ける。マンガンは、マンガンスーパーオキシドディスムターゼ、アルギナーゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼなど、多くの酵素の補酵素である。これらの酵素において、マンガンはビタミンKとともに、アミノ酸、コレステロール、グルコース、炭水化物の代謝、活性酸素の除去、骨形成、生殖、免疫反応、血液凝固・止血に関与している[61,62,63,64,65,66,67]。 ClO2と無機および有機化合物との反応性を研究した研究者もいる[68]。人体では、ClO2はI-、NO2-、O3、H2O2、Fe(II)、Mn(II)と反応することができる。第3級アミンやフェノールとの反応速度定数もpH≥6で高かった。ClO2は、中性pH条件下では、アンモニア、Br-、炭水化物、芳香族炭化水素、C=C二重結合を含む化合物とは反応しない。 5.1.ClO2と無機化合物の反応性 ClO2は、多くの無機化合物を酸化することができ、最初に1個の電子が移動して亜塩素酸塩に還元される。さらに、亜塩素酸塩はFe(II)やMn(II)[69,70,71,72]と反応することができる。...
2024/05/26
重曹・クエン酸・二酸化塩素

アルツハイマー病の予防と回復
PREVENTION AND REVERSAL OF ALZHEIMER'S DISEASE

...デカブロモジフェニルエーテル/DBDE ポリ臭化ジフェニルエーテル/PBDEs アンモニア A1、B2、B8 {393-394] 次亜塩素酸/HOCl A2、A6、B13 {395-396] メタノール A3、B1、C1 {397] ペルオキシナイトライト B1 {398] アジ化ナトリウム A3、B1、B2 {399] アセトアルデヒド A3、 A7 {400] 3-ブロモピルビン酸 B13、C3 {401] 車載用排ガス酸化物 C3、 D1 {402] 二酸化窒素/NO2 一酸化炭素/CO...
2020/09/03
統合医療・ホーリズム・個別化医療生物毒素・カビ毒・3型化学毒素リコード法

腸-筋軸が存在し、トレーニングに対する骨格筋の適応に影響を与える可能性がある

...食事の構成と質は、アスリートの運動能力に大きく影響する。タンパク質合成の最適化、運動時のエネルギー備蓄量の増加、トレーニング後の再生能力の向上、怪我のリスクの低減には、十分なエネルギー、マクロ栄養素、微量栄養素の摂取が不可欠である。エネルギー摂取不足は、スポーツにおける相対的エネルギー欠乏症（RED-S）と呼ばれる複数の負の結果をもたらす[15]。内分泌系や免疫系の障害、筋グリコーゲンの貯蔵不足、マイクロバイオームの不均衡などにより、スポーツのパフォーマンスを損なう可能性がある[16]。このように、炭水化物、脂肪、およびタンパク質の摂取、ならびに健康な腸内マイクロバイオームの保全は、アスリートの運動能力を維持するために不可欠である。 骨格筋の主な間接的なエネルギー基質として、炭水化物とそのグリコーゲンとしての貯蔵は、有酸素運動と無酸素運動の両方の間の適切な筋肉機能に明確な役割を持っている。具体的には、炭水化物をグリコーゲンとして保存する個人の能力は、ミトコンドリアの生合成と機能に影響を与えるだけでなく、トレーニング耐性に関与するシグナル伝達経路の特定のレギュレータとして機能することが示されている[17,18]。腸内細菌はまた、炭水化物の調節を通して運動能力を維持する役割を持っている。腸内細菌は、未消化の断片から短鎖脂肪酸（SCFAs）を生成するために炭水化物の大腸発酵を促進する。SCFAsは、代謝機能の向上や腸管上皮膜の強化など、宿主生物に複数のプラス効果をもたらすことを特徴としている[19,20]。さらに、炭水化物摂取量を減らす食事は、脂肪消費量の増加との関連性から、運動能力への負の影響と関連している。 脂肪含有量の高い低炭水化物食は、高炭水化物食とは対照的に、運動経済性を損ない、ワークアウト誘発性の有酸素性フィットネスの成長を阻害する[21]。さらに、過剰な脂肪摂取はまた、SCFAsの産生に基質を制限する腸内マイクロバイオータの組成に大きな影響を与える可能性がある。動物実験では、炎症性サイトカイン合成を誘導する細菌の数が増加すると、血漿リポ多糖類（LPS）の含有量が増加するだけでなく、NF-kBの発現が増強され、炎症性の遺伝子をオンにすることと関連していることが示されている[22]。また、高脂肪食は細菌株の多様性とバクテロイデスの豊富さを減少させ、FirmicutesとProteobacteriaの増殖を促進する[23]。さらに、硫酸還元菌の増加も実証されている。これらの細菌は硫化物を産生し、粘液中のジスルフィド結合の減少や、ゲップレット細胞から分泌されるゲル形成性高分子蛋白質ネットワークMUC2の破壊につながる可能性がある。これらの変化は、粘膜の再生と粘液層の安定性に重要な役割を果たしている。粘膜バリアの障害は、腸管粘膜の炎症を悪化させ、炎症性疾患を促進する可能性がある[24]。これらの観察はすべて、主に飽和脂肪と加工食品を含む高脂肪食の場合に報告された。しかし、オメガ3酸と共役リノール酸（CLA）の場合には、好ましくない変化は見られなかった。それらの消費は酪酸合成とバクテロイデテス/フィルミキュートス比を増加させた[25]。 十分なタンパク質の摂取は、肥大と筋力を助長するトレーニングプロセスへの筋肉の適応を最大化するために不可欠である[26]。しかし、過剰なタンパク質摂取は、クロストリジウム、デスルフォビブリオ、ペプトストレプトコッカス、アシダミノコッカス、ヴェイロネラ、プロピオニバクテリウム、バチルス、バクテロイデス、ブドウ球菌などのタンパク質発酵菌、プロテオバクテリア科の他の種の増加を引き起こす[27]。また、Bacteroides、Lactobacillus、Bifidobacterium、Prevotella、Ruminococcus、Roseburia、Faecalibacteriumなどの炭水化物発酵菌の減少と関連していた[28,29]。大腸での未消化のタンパク質残基の発酵は、アンモニア、生体アミン、インドール化合物、およびフェノール類などの副産物の生産を伴い、腸、代謝、免疫学的および神経学的機能に有害な影響を及ぼす可能性がある。これらの化合物は、炎症反応を悪化させ、組織の透過性を高め、胃腸症状を激化させる可能性がある[30]。タンパク質の過剰消費は、より高い炭水化物の摂取、特に腸内細菌にとって好ましい基質である難消化性多糖類によって相殺される可能性があるようである[30]。 適度なトレーニングは、消化管に生息する細菌種の多様性に有益な効果をもたらす。様々なアスリートのマイクロバイオームは、タンパク質や炭水化物の代謝やSCFAsの産生に関与する細菌遺伝子の高い多様性や増加レベルと相関している[31,32]。また、サイクリストを対象とした研究では、炭水化物代謝に関わる細菌の活性が高いことが運動頻度と相関していることが示されている。さらに、プレボテラ菌の増加は、リジン生合成、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸の代謝、d-グルタミン、d-グルタミン酸の代謝などのアミノ酸代謝経路や、炭水化物代謝にもプラスの影響を与えることが示された。また、ハイパフォーマンスアスリートでは、メタノブレビバクター・スミチイ科のメタン産生菌の割合が多いほど、エネルギーの過剰産生や炭水化物代謝に関連していた[33]。Durkらが行った研究では、最大酸素摂取量（VO2max）で表されるトレーニングレベルとFirmicutes/Bacteroidetes比との間にも正の関連性があることが明らかになった[34]。炎症性の観点からは、トレーニングによって誘発される腸内マイクロバイオーム組成の変化は宿主の健康に有益であるように思われる。また、定期的な運動は、神経保護効果を高めることで脳機能をサポートする可能性がある。トレーニングの結果、毒性代謝物であるトリプトファン-キヌレニンを神経保護効果のあるキヌレニン酸に変換するキヌレニンアミノトランスフェラーゼの遺伝子発現が増加した。また、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインも、キヌレニンの毒性キノリン酸への分解を促進することが示されている[35]。また、最適な腸内微生物叢構成は、炎症を調節したり、トリプトファンの代謝に影響を与えたりすることで、脳の機能やうつ病の予防にも良い影響を与えているようである。これらはいずれも、間接的にフィジカルトレーニングの質に影響を与える可能性がある[36]。 前述したように、過度のトレーニングは、腸虚血、腸管バリア透過性の亢進、酸化ストレスの上昇を介して微小生態学的不均衡を導入する可能性がある。これは炎症反応の悪化につながり、その結果、筋肉機能の低下とともに異化作用の増加につながる。また、ペプトストレプトコッカス、ブドウ球菌、ペプトニフィルス、アシダミノコッカス、フソバクテリウムなどの潜在的に有害な細菌が増加し、バクテロイデス、フェカリバクテリウム、コリンセラ、ローズブリアなどの抗炎症性の種が減少することも悪影響を及ぼす可能性がある。このことは、長時間の生理的ストレスを受けた兵士の便を分析したKarlらの研究[37]で明らかになった。彼らは、腸内マイクロバイオータ組成、生活習慣、骨格筋機能との間に間接的な関係を示した。これは、腸-筋肉軸の仮説を支持し、マイクロバイオータアスリートのためのターゲット療法の必要性を示している。 フィジカルトレーニング中には、骨格筋の負荷が高まることで活性酸素（ROS）が過剰に生成される。活性酸素の発生は、脂質やタンパク質の過酸化、筋肉細胞膜のコンポーネントの混乱を引き起こし、すべて一緒に結果的に筋肉の機能を乱す[38]。したがって、トレーニングの過負荷と身体活動の欠如、および不動化の両方が酸化ストレスを増加させる[39,40]。一方、定期的なトレーニングは抗酸化酵素の適応をもたらし、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の活性を高める。また、フリーラジカルによるダメージを軽減し、抗酸化力を高め、活性酸素によるダメージを修復する酵素の活性を高める[41]。これらの知見は、Malekiらが実施した研究でも裏付けられている。彼らは、レクリエーショントレーニングを行っている参加者の精液では、活動的でない参加者やプロのアスリートと比較して、SODとCAT活性が高く、活性酸素レベルが低いことを実証した[42]。同様の観察を行った Brinkmann らは、中程度の強度のエクササイズを行うと、骨格筋でより高い SOD と GPx 活性が誘導されることを報告している [43]。また、活性酸素の産生は、PGC-1αタンパク質を活性化することで、有酸素運動のポテンシャルにプラスの影響を与えることが示されている。活性酸素はミトコンドリアの生合成を増加させ、結果として有酸素能力の向上につながる[44]。これまでの研究では、活性酸素がミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）活性に影響を与えることで筋タンパク質合成を調節し、それがプロ蛋白質代謝性インスリン様成長因子1（IGF-1）をサポートしていることが示されている[45]。また、最近では、抗酸化物質の過剰な補給がチトクロームc酸化酵素やクエン酸合成酵素の量を減少させ、電子輸送鎖（ETC）機能を損なうことも示唆されている[44]。 腸内マイクロバイオームもまた、酸化ストレスの低減に寄与する可能性がある。いくつかの細菌株は、様々なメカニズムを介して抗酸化特性を有する。これらには、抗酸化酵素の発現、プロ炎症性サイトカインまたは病原体の存在によって引き起こされる炎症の調節、および抗酸化物質のより大きな吸収による代謝調節が含まれる[46]。具体的には、ラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum)ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri)ラクトバチルス・フェルメンタム（Lactobacillus fermentum)ラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus Lactis)ストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）などの細菌種がSOD活性を増加させることができることを示す研究もある[47]。さらに、ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、およびビフィドバクテリウム属は、すべて腸内グルタチオン（GSH）レベルを上昇させることが示されており、これはヒドロキシルラジカル（OH*）の消去に重要な役割を果たしている[47]。同様に、動物実験では、微生物相が大腸菌と腸球菌に富んでいる一方で、乳酸菌に乏しい個体は、酸化ストレスに対する感受性が高いことが実証されている[48]。Martatelliらはアスリートを対象とした試験を実施し、ラクトバチルス・ラムノサスとラクトバチルス・パラカセイのプロバイオティクス種の補充は、高強度運動への反応として血漿抗酸化レベルを増加させ、活性酸素の発生を中和したことを示した。また、プロバイオティクス種の補給は、4週間の集中的な運動トレーニング期間の後、血漿反応性代謝物レベルの低下と血漿生物学的抗酸化能の上昇と関連していた[46]。全体的に、これらの知見は明らかに適切な食事、適切な運動レジーム、およびミトコンドリア機能と筋肉の構築を増加させるためのより高いグリコーゲン貯蔵を促進するための健康的なマイクロバイオームのバランスをとることが不可欠であることを支持している。一方で、バランスの取れていない食事、不十分または過剰なトレーニングレジーム、および機能不全のマイクロバイオームは、炎症の増加、酸化ストレス、ミトコンドリア機能の低下、および筋肉の萎縮の可能性に関連している（図1）。 図1 健康/不健康な食事と運動/運動不足の組み合わせによるヒトの骨格筋への作用を示す模式図 A）適切にバランスのとれた食事と体系的な適度な運動は、酸化ストレスや炎症状態を軽減することで骨格筋機能に恩恵を与える直接的および間接的な効果を示している。その結果、より高い筋グリコーゲン貯蔵量とミトコンドリアの生合成と機能の増加、さらには同化シグナル伝達経路の優位性にシフトし、有酸素運動能力をincrecreasethe。B）逆の効果が観察されるのは、バランスのとれていない食事と、不十分または過度の運動努力の場合である。これは、炎症性および酸化ストレスマーカーの増加、筋グリコーゲンを貯蔵する能力の低下、ミトコンドリア機能の低下、筋肉の萎縮および体脂肪のより高い蓄積をもたらす。 3. アナボリックプロセスと異化プロセスに及ぼす微生物の影響 腸内マイクロバイオームは、いくつかの経路を通じてヒト骨格筋の代謝に影響を与える可能性がある。マイクロバイオータ組成と筋機能との関係に関する証拠は、加齢に伴うサルコペニアの病態に記載されている。筋萎縮は、抗炎症およびプロアナボリックメディエーターを送る種の数の減少と相関していることが指摘されている。サルコペニアは、筋毛細血管の減少、インスリン感受性の低下および炎症の重症度と関連しており、ミトコンドリアの生合成および機能の低下、ならびにタンパク質合成の障害をもたらす[49]。 高齢者のサルコペニアと全身性の衰弱は、腸管機能障害と相関しており、腸管バリア透過性の上昇、血中LPSレベルの上昇、免疫系の活性化、インスリン感受性の低下に寄与している[50]。さらに、動物実験では、乳酸菌株を投与したマウスの筋萎縮マーカー（Atrogin-1,MuRF1,LC3タンパク質、カテプシンL）の減少、および乳酸菌プランタラムを投与したマウスの筋量と筋力の増加が明らかに強調されている[51,52]。さらに、Buiguesらは、13週間の多系統の乳酸菌とビフィズス菌のプロバイオティクス混合物の補充が、高齢者の持久力と筋力を向上させたことを実証した。この研究では、フラクトオリゴ糖とイヌリンを摂取した高齢者は、手の握力と自己申告による疲労度の有意な改善を経験したことが示された[53]。 ホメオスタシスの欠如は、LPSを介した全身炎症の原因となるエンドトキシン性グラム陰性菌の増加と関連していた。また、Escherichia/Shigella、Klebsiella、およびCitrobacter種がLPSプールに有意に寄与していることも注目されている[54]。血清LPSレベルの上昇は、Firmicutes/Bacteroidetesの比率の増加と相関している[55]。その結果、細菌の細胞壁におけるLPSの存在は、TLR4および骨髄分化因子2（DM2）を含む免疫細胞受容体の表面への脂質Aの結合を引き起こす。LPSは、CD14およびDM2と組み合わせてTLR4によって認識され、したがって、プロ炎症性サイトカインの産生において重要な役割を果たすNF-κB活性化を誘導する可能性がある[14,56]。さらに、LPS レベルの上昇は腸内恒常性の崩壊と関連しており、ゾヌリンや脂肪酸結合タンパク質 2...
2021/01/08
筋力トレーニング

グリホサートは十分な芳香族アミノ酸レベルがあれば腸内環境の細菌群集組成に対する短期的な影響は限定的である。

...al)。 したがって、グリホサートはまた、腸内微生物群集の組成を潜在的に改変し、それによって宿主生物に負の影響を及ぼす可能性がある。 最近の試験管内試験（in vitro）研究によると、腸内環境に関連する細菌群集は実際にグリホサートによる干渉を受けやすい。ある研究では、腸内環境に関連する 23 種類の細菌種の最小阻害濃度（MIC）がグリホセート含有除草剤 Roundup UltraMax® に対して決定された。この研究では、ビフィズス菌、腸球菌、乳酸菌など、一般的に有益と認識されている細菌は、Clostridium perfringensやSalmonella spp.などの病原性細菌よりもグリホサート製剤に感受性が高いことが示された（Shehata et al 2013）。 しかし、トウモロコシサイレージ単独または高濃度（0.2% wt/wt）の Roundup Ultra®を混合した飼料を与えた羊のルーメン発酵の 生体内試験（in vivo） 試験では、15 日間の処理後、ルーメン発酵パラメータ（pH、アンモニア、揮発性脂肪酸）に変化は見られなかった（Hüther et al 2005 ）。後者の研究と一致して、試験管内試験（in vitro）のウシ発酵モデルでは、口内代謝または細菌群集の組成に有意な影響を示さなかった（Riede et al 2016）。...
2020/08/21
GMO、農薬グリホサート

グルタミン　代謝と免疫機能　サプリメントと臨床翻訳

...3.5.1.2）である。グルタミン合成酵素はアンモニウムイオン（NH4+）からグルタミンを合成する反応の引き金となり、ATPの消費によりグルタミン酸を合成するのに対し、グルタミナーゼはグルタミンの加水分解を行い、グルタミン酸とNH4+に変換している[22,23]（図1）。細胞内の位置に関しては、グルタミナーゼ（活性型）が主にミトコンドリア内に存在するのに対し、グルタミン合成酵素は主に細胞質に存在する。これらの位置は酵素の機能と一致している。グルタミン合成酵素は、細胞質タンパク質とヌクレオチドの合成のためのグルタミンを生成するのに対し、グルタミナーゼは、エネルギー源または代謝中間体の源として2-オキソグルタル酸でトリカルボン酸サイクル（TCA、また、クレブスサイクルとして知られている）エントリへの重要なステップとしてグルタミン酸へのグルタミン変換を触媒する[3]。 図1 グルタミンの合成と加水分解 グルタミンは主にグルタミン合成酵素（GS）によって合成され、グルタミナーゼ（グルタミナーゼ）という酵素によって加水分解される。グルタミン合成酵素はグルタミン酸とアンモニア（NH3）を原料としてグルタミン生合成を触媒する。この反応では、1個のATPが消費される。グルタミン酸は、外因性に得られる（すなわち、食事）および／または内因性アミノ酸の異化から得られる多くのアミノ酸によって提供され得る。一方、グルタミナーゼは、グルタミンを加水分解してグルタミン酸およびアンモニウムイオン（NH4）に変換する役割を担う。体内のほぼ全ての細胞がグルタミン合成酵素とグルタミナーゼを発現しており、それらの優勢な発現と活性は、健康時と疾患時に組織がグルタミンを産生しやすいか消費しやすいかを決定する。 グルタミン合成酵素によるグルタミン合成は、グルタミン酸の利用可能性に依存する。グルタミン酸は、グルタミン酸脱水素酵素の作用により、あるいは分岐鎖アミノ酸（BCAA）などの他のアミノ酸（主にロイシン）の異化作用により、2-オキソグルタル酸NH4から合成される[17,24]。ラットを用いた研究では、ロイシンなどのBCAAは、ほぼ独占的にα-ケトグルタル酸とのトランスアミノ化を受けてグルタミン酸を形成し、グルタミン酸は遊離NH3を取り込み、グルタミン合成酵素の作用でグルタミンを形成することが報告されている[6,24]（図2）。 図2 健康状態および異化／過異化状態における組織内グルタミンの産生と利用 塗りつぶした矢印は、グルタミン合成酵素活性を示し、それゆえグルタミンを産生する組織を示し、白い矢印は、グルタミナーゼ活性を示し、それゆえグルタミンを消費する組織を示す。健康状態および／または給餌状態では、グルタミンの貯蔵は、血漿／血流および組織において平衡状態にあり、主に肝臓および骨格筋によって常に維持されている。一方、免疫系の細胞は、状況(A)ではグルコースとグルタミンに極めて依存し、状況(B)ではさらに依存している。腸はグルタミンの主要な消費部位であるが、状況(B)では、状況(A)と比較して、腔側膜と基底側膜の両方からのグルタミンの消費が劇的に増加している。また、肝臓がグルタミンの主要な生産者の役割をグルタミンの主要な消費者に切り替えて、グルタミンレベルを維持するために全身が骨格筋の能力／貯蔵に依存する。しかし、このプロセスは通常、筋肉のタンパク質分解、萎縮、悪液質の劇的な増加を伴う。肺と脂肪組織は、グルタミン合成酵素とグルタミナーゼの両方の酵素を示し、それゆえに、状況（A）と（B）でグルタミンを生産し、消費することができる。脳と腎臓はグルタミン合成酵素を示さず、グルタミナーゼのみを示すので、状況(A)と(B)では主に血漿グルタミンの利用可能性に依存している。 グルタミン組織および血中濃度は、グルタミン合成酵素またはグルタミナーゼ活性に依存する。内因性グルタミン合成は、癌[25]、敗血症[4,26]、感染症[27,28]、手術[8]、外傷[10]などの異化状態では、人体の要求を満たしていないだけでなく、激しい運動中や長時間の運動中[29,30]にも対応している。グルタミンは、グルタミナーゼ発現の増加を促進し、グルタミン合成酵素作用を阻害することにより、このような欠乏状態において条件付き必須アミノ酸の役割を担っている[14]。しかし、血漿中のグルタミン濃度は正常濃度（すなわち500～800μmol/L）から300～400μmol/Lに低下するが、免疫細胞などこのアミノ酸に依存する細胞は、実際には増殖や機能の面ではあまり影響を受けないことを強調する価値がある[6]。一方、組織異化が高いと、筋肉や肝臓を中心としたヒト組織内のグルタミンストックが減少する（図3）。このアミノ酸はプリン、ピリミジン、アミノ糖の合成に窒素原子を供給するため、ヒト組織内のグルタミン濃度の低下は全身に影響を与える[31]。これらの組織における高グルタミン分解が持続すると、グルタミンの利用可能性に依存する多くの代謝経路や機構が影響を受け、結果として免疫抑制が生じる。さらに最近の研究では、細菌感染症（大腸菌など）がその代謝を変化させ、グルタミンを利用して酸ストレスや銅毒性の影響を抑制できることが報告されている[32]。したがって、細菌性病原体は、宿主が課した抗菌戦略に重要なコア代謝経路を変更することによって適応し、生き残ることができる。 図3 グルタミンの組織間代謝 フラックスは、骨格筋、肝臓、腸で始まり、免疫細胞で継続している。略語。グルタミン、GLN;グルタミン酸、GLU;アスパラギン酸、ASP;アルギニン、ARG;ロイシン、LEU;アラニン、ALA;グルコース、Gluc;ピルビン酸、Pyr;ピルビン酸脱水素酵素、PDC;ピルビン酸カルボキシラーゼ、PC;リンゴ酸脱水素酵素、MD;グリセルアルデヒド-3-リン酸塩、G3-P。乳酸、Lac;トリアシルグリセロール、TG;リボース5-リン酸、R5P;アラニンアミノトランスフェラーゼ、ALT;グルタミン酸脱水素酵素、GDH;グルタミン合成酵素、GS;グルタミナーゼ、グルタミナーゼ;誘導性一酸化窒素合成酵素、iNOS。細胞内熱ショック蛋白質、iHSP;熱ショック因子1,HSF-1;熱ショック要素、HSE;サーチュイン1,SIRT1;ヘキソサミン生合成経路、HBP;アンモニア、NH3;グルタチオン、GSH;酸化GSH、GSSG。グルタチオンSリダクターゼ、GSR;プロテインキナーゼB、AKT;AMP活性化プロテインキナーゼ、AMPK;mTOR複合体1および2,mTORC1／2,細胞外シグナル調節キナーゼ、ERK;c-Jun N末端キナーゼ、JNK;γ-アミノ酪酸、GABA。 3. グルタミンの恒常性維持に関わる重要な代謝器官 3.1. 腸 小腸および大腸の両方とも、食事および/または血流の両方から供給される大量のグルタミンを代謝することができる[33,34]。腸にとってのグルタミンは、エネルギー基質としてのグルコースよりも定量的に関連性が高い。例えば、腸球では、グルタミン炭素は2つの主要な経路、すなわち i）デルタ1-ピロリン-5-カルボキシレートを形成することによって;（iii）またはクレブスサイクルの中間体としてのα-ケトグルタル酸への変換によってである。第1の経路は、腸内で見られるアミノ酸濃度の約10%を利用して、グルタミン炭素からプロリン、オルニチンおよびシトルリンを形成することを可能にする。グルタミンの別の10〜15%は組織タンパク質に組み込まれる;それの最も高い割合（約75%）は、エネルギー生産目的のためにクレブスサイクルで代謝される［14，35］。 グルタミナーゼによって触媒されるグルタミンのグルタミン酸への加水分解は、グルタミンの消費から生じる最初の反応に相当する[36]。グルタミン消費の主要部位は腸であるが、腸組織内のグルタミン濃度は低い。これは、グルタミナーゼ活性が高い（3-6μmol/時間/タンパク質mg）ことに加えて、基質であるグルタミンに対するグルタミナーゼの親和性が高いことに起因する。興味深いことに、GSLの存在と特定の細胞型によるグルタミンの使用との間には相関関係がある。腸内細胞で発見されたほぼすべてのグルタミナーゼは、ミトコンドリア膜に結合している。腸管組織におけるグルタミナーゼ活性の調節は、組織の完全性を維持し、栄養素の十分な吸収を可能にするために重要であるだけでなく、血流への細菌の移動（すなわち敗血症）を防ぐためにも重要である[37]。長期間の絶食や栄養不良状態は、グルタミナーゼ活性の低下と関連している;一方で、グルタミナーゼ活性は、分岐鎖アミノ酸および/またはl-アラニル-l-グルタミンの経腸栄養を投与した後、食後期間に増加する[38]。 プロテアソームに関連するATP-ユビキチン依存性タンパク質分解経路は、内因性の短命または異常なタンパク質/ペプチドを分解することが知られているだけでなく、炎症反応の制御に参加している。ATP-ユビキチン依存性のタンパク質分解経路は、非常に短命な腸粘膜タンパク質のターンオーバーに重要である可能性がある。実際、B細胞インヒビター（IκB）ユビキチン化は、核内でのκ光ポリペプチド遺伝子エンハンサー（NF-κB）の核内因子の転座を可能にし、したがって、プロ炎症性遺伝子の転写を可能にする[17,39,40]（図3）。グルタミンは、このアミノ酸がユビキチン遺伝子の発現を低下させるため、腸球におけるタンパク質合成を刺激し、ユビキチン依存性のタンパク質分解を低下させる。グルタミンは、Caco-2細胞（ヒト大腸上皮細胞）におけるアルギニン-コハク酸合成酵素の遺伝子発現を増加させることができる。グルタミンは腸球内の細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）とc-Jun N末端キナーゼ（JNK）を活性化し、c-Jun遺伝子の発現とアクチベータープロテイン1（AP-1）として知られる転写因子の活性を有意に増加させる[41,42]。このようなグルタミンの作用は、細胞の増殖と修復に対する成長因子の効果を増強する。熱ショック（43℃）は腸管上皮細胞死を誘導するが、これはグルタミンの欠乏により悪化する可能性がある。しかし、筋肉組織で起こるように、グルタミンの補充は、ヒートショックに関連した細胞死を用量依存的に減少させることができる。グルタミンのこの効果は、部分的には、HSP 70の遺伝子発現を増加させるアミノ酸の能力に起因している[37]。 サイトカイン産生の調節障害は、炎症性腸疾患（IBD）の病因において主要な役割を果たしている。IBD（クローン病または潰瘍性大腸炎）患者の腸粘膜は、インターロイキン（IL-）1β、IL-6,IL-8,および腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインを多量に産生することが報告されているが、IL-10などの抗炎症性サイトカインの産生はそれほど顕著に増加しないのと対照的である。例えば、Coeffierら[43]は、グルタミンが、おそらく転写後の経路によって、ヒト腸粘膜によるプロ炎症性サイトカイン産生を減少させることを検証した。グルタミンは、サイトカイン産生のバランスが崩れた炎症状態を調節するのに有用である可能性がある。 3.2. 骨格筋 体内のグルタミンの利用可能性と代謝は、骨格筋組織に直接関連している。骨格筋は、筋肉組織単位質量あたりのグルタミン合成酵素酵素活性が比較的低いにもかかわらず、グルタミンのストック、合成、および放出の最も関連性の高い部位である[11]。このように、骨格筋はヒトの体内で最も豊富に存在する組織の一つであるため、グルタミン代謝において基本的な役割を果たしている[44]。筋肉内グルタミン含量は、骨格筋組織に見られる総遊離アミノ酸の50～60%に相当する。体内グルタミンの約80%は骨格筋で発見され、この濃度はヒト血漿で記録された濃度の30倍以上である[45,46]。筋組織内の遊離アミノ酸濃度は、筋繊維の種類に依存する。ラットの骨格筋を用いて行われた研究では、グルタミン濃度は速筋線維（タイプ2）よりも遅筋線維（タイプ1）の方が3倍高いことが示された。遅筋線維のグルタミン濃度が高いのは、グルタミン合成酵素酵素活性が高く、グルタミン合成のためのATP利用可能性が高いためである[47]。 インスリンおよびインスリン様成長因子（IGF）などのホルモンは、細胞内環境へのグルタミン輸送を刺激し、一方、グルココルチコイドは細胞外空間へのグルタミン放出を刺激する。骨格筋を通るグルタミンの膜貫通勾配は高く、これが細胞膜を通るアミノ酸の拡散を制限している。グルタミンは、積極的にナトリウム依存性のチャネルシステムを介して細胞に輸送され、その結果はATPの消費である。筋細胞膜を介したグルタミンの輸送は、他のすべてのアミノ酸の輸送よりも高速である[48]。興味深いことに、細胞内液中のグルタミン利用可能性の一定の維持だけでなく、細胞膜を横切る高いグルタミン濃度勾配は、アミノ酸の輸送システムの親和性、その細胞内ターンオーバー比と細胞外供給、細胞内および細胞外ナトリウム濃度、およびキャリア分子のために競合する他のアミノ酸の影響など、多くの経路によってサポートされている[49,50]。 吸収後の状態では、骨格筋におけるグルタミン合成の約50%は血流からのグルタミン酸の取り込みを介して行われ、これはグルタミン-グルタミン酸サイクルの一部を特徴づける事実である。それはまた、BCAAs、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギンの放出につながるが、さらに、筋タンパク質の異化は、直接グルタミンを生成する。これらのアミノ酸の炭素骨格は、グルタミンのデノボ合成に使用される[51,52]。グルタミンとアラニンはそれぞれ、吸収後の状態で骨格筋から放出されるアミノ酸の48%と32%に対応している;1分子あたり2個の窒素原子を含むグルタミンは、主な筋肉の窒素放出源である。グルタミンとアラニンの交換率は体内でのその豊富さを超えており、筋タンパク質中でのそれらの発生は10〜15%に相当するため、骨格筋におけるグルタミンとアラニンのde novo合成の常時必要性を示している[4]。骨格筋におけるグルタミン合成速度（約50mmol/h）は、他のアミノ酸について記録されたものよりも高い。したがって、グルタミンとアラニンは、人間の栄養状態やホルモン状態、および物理的な運動によって影響を受ける細胞の代謝状態に依存するプロセスにおいて、細胞内でのアミノ酸の相互変換から生じるはずである[53,54]。...
2020/10/05
アミノ酸栄養素・サプリメント（認知症・他）

アルツハイマー病を引き起こす可能性のあるメカニズムとしての脳果糖（フルクトース）代謝

...2018）。また、ある研究では、アルツハイマー病患者の脳内でアンモニア産生が増加することが報告されている（Hoyer et al 1990）。 AMPD2によって生成されたIMPもまた分解され続け、最終的には、IMPにリサイクルされるか、またはキサンチンオキシダーゼによってさらに分解されて細胞内尿酸を生成することができるヒポキサンチンを生成する。結果として、アルツハイマー病患者の脳内では、より高い尿酸レベルが観察されると予想されるが、これまでの唯一の研究では、年齢をマッチさせた対照群との差は認められなかった(McFarland et al 2013)。しかし、一度エネルギー貯蔵が枯渇してしまうと（アルツハイマー型認知症の被験者で起こるように)さらなる尿酸形成のための十分な基質が存在しない可能性がある。 アルツハイマー病の潜在的なメカニズム 我々は、アルツハイマー病は西洋文化の比較的近代的な病気であり、それは慢性的なフルクトース代謝の障害を表しているという仮説を立てている（図3）。 ステップ1：内因性果糖は脳内で生成される 我々は、過剰な糖分とHFCSを食べることによって、無意識のうちに果糖生存経路が活性化され、最大のリスクは、大量の果糖が急速に摂取され、より深刻なATP枯渇をもたらす清涼飲料水を飲むことから始まることを示唆している。糖分の再摂取は、脳を含む様々な組織において、アルドース還元酵素、SDH、KHK-C、キサンチンオキシダーゼなどの内因性フルクトース産生と代謝の両方に関与する酵素の発現と活性をゆっくりと増加させる。他の食品もまた、塩分の多い食品、高血糖の炭水化物、およびアルコールを含むフルクトースの内因性産生を活性化する可能性がある。また、グルタミン酸はAMPD依存性経路を介して尿酸に代謝され（FeigelsonおよびFeigelson、1966)一方でIMPなどのプリン体は腸および肝臓で尿酸に分解され得るので、うまみに富んだ食品を食べることによってフルクトース経路を部分的に迂回することも可能である。他のメカニズムもまた、メタボリックシンドロームの被験者における食後高血糖のエピソード、1型または2型糖尿病の被験者における持続性高血糖、または外傷性脳損傷後の虚血など、フルクトースの脳内産生を増加させる可能性がある。局所的な尿酸産生がより重要であるかもしれないが、著しい高尿酸血症を有する被験者もまた、ある程度のリスクを負う可能性がある。 ステップ2：果糖は代謝され、生得的な生存経路を設定する 脳が KHK-C によるフルクトースの代謝を開始すると、アンモニアおよび IMP を生成する AMPD2 の活性化に伴うニューロンにおける ATP の一過性の低下がある。前述のように、AMPD2活性および発現は、血中および中枢神経系アンモニアレベル（Hoyer et al 1988年、1990）と同様に、アルツハイマーの被験者の脳で高い（Sims et al 1998年、1998）。アンモニアは、認知機能障害に寄与するかもしれないが、IMPは、細胞内尿酸がミトコンドリアの酸化ストレスと炎症を刺激することを考えると、病理学的により重要であるかもしれない尿酸に分解される。 ステップ3：細胞内尿酸が神経炎症を誘発する Shao...
2020/10/18
帯状疱疹糖質・甘味料

病気に伴う食欲不振　母なる自然が考えた免疫栄養学？

...、これらの観察は、AAの補給が重症患者にとって有益であることを示唆している。しかしながら、これらのアミノ酸または他のアミノ酸の補給を適用した研究の結果は期待外れであり、現在のところ、重症患者における最適なタンパク質供給を実証する決定的な研究は存在しない [70]。 したがって、感染時にAAプロファイルが低いと、2つの疑問が生じる。第一に、感染中のある時点で様々なAAの血漿濃度が低下するにもかかわらず、なぜAAの補給が一貫して臨床的利益を示せなかったのかが説明されなければならない。第二に、免疫細胞にエネルギー生産と生合成のための豊富な基質を供給するために、他の様々な洗練された適応が存在することを考えると、感染症のある時点で様々なAAが減少する理由は特殊である。 4. オートファジーを誘導する食欲不振 4.1. 食欲不振はオートファジーのアップレギュレーションを促進する すべての真核細胞は、栄養不足に陥ると、オートファジーと呼ばれる古くから知られている異化プロセスを活性化する。オートファジー（ギリシャ語で「自己」を意味するautoと「食べる」を意味するphagyに由来）は、真核細胞が大きな細胞成分を基質に分解し、その後、燃料源として使用したり、重要な細胞成分の合成に利用する、進化的に保存されたプロセスである。プロテアソームがタンパク質を分解するのに対し、オートファジーはミトコンドリアなどのオルガネラや長寿命タンパク質を含む細胞質成分の大量分解に用いられる（正式にはマクロオートファジーと呼ばれるプロセス）。オートファジーは、植物[71]、酵母[72]、無脊椎動物[73]、哺乳類[74]など様々な真核生物由来の飢餓状態の細胞で急速に発現が上昇する。オートファジー過程は、栄養ストレス時の細胞の生存に重要である。オートファジー過程の欠損したトランスジェニックマウスは、正常に発育するが、出生後まもなく死亡する[75]。驚くべきことに、オートファジーの欠陥は、これらのマウスが胎盤栄養から哺乳に伴う摂食断食サイクルへの移行中に栄養恒常性を維持できなくなることを立証し、断食中に栄養を供給するオートファジーの極めて重要な役割を明確に示している。このように、進化的に保存されたオートファジーのプロセスは、絶食状態における細胞の栄養状態の調節に重要な役割を果たしており、絶食期間中は一貫して強固に発現が上昇する。 栄養ストレスがオートファジーを誘導するメカニズムについては、最近になって見直されている[76, 77]。簡単に説明すると、オートファジーはmTORによって抑制され、AMPKによってアップレギュレートされる。ATP : ADPの比率が低いと、AMPKが活性化される。次に、活性化されたAMPKは、オートファジーの主要な阻害剤であるmTORを阻害する。このように、低エネルギー状態は、オートファジーがアップレギュレートされる1つのメカニズムである。この点で、サイトカインを介したインスリン抵抗性は、細胞内に低レベルのエネルギーストレスを誘発し、オートファジーのアップレギュレーションを促す戦略であると考えられる。あるいは、細胞内のAAプールが増加すると、mTORが活性化され、それに続いてオートファジーの抑制が生じる。例えば、ロイシンなどのBCAAを補給すると、タンパク質不足の食事によって誘発される筋肉の消耗から保護される [78]。注目すべきは、これらの著者らは、ロイシンがAA飢餓時に筋肉量を保護するメカニズムとして、合成よりもむしろタンパク質分解の減少に関与していることだ。この研究は、AAなどの栄養素がオートファジーを強力に阻害する能力を持つことを再度強調するものである。さらに、AAが枯渇すると、未変化のtRNAが蓄積され、これもまたオートファジーを誘発する[79]。最後に、栄養不足の状態では、細胞はアミノ酸をエネルギー源として利用し、アンモニアのような代謝廃棄物が蓄積する。この点に関しても、アンモニアはオートファジーを誘導することが示されているが、mTOR非依存的なメカニズムによるものである[80]。 オートファジーの引き金は、飢餓だけではない（図1）。例えば、小胞体ストレスもオートファジーの活性化を誘導する[81]。オートファジーは、プロテアソームが収容できないミスフォールドしたタンパク質凝集体を分解するための機構を提供するものである。実際、フリーラジカル[82]、重金属[83]、あるいは細胞毒性化学療法剤[84]を含む様々な細胞障害は、一般的なストレス応答としてオートファジーを誘発する。また、オートファジーは成長因子によって制御される[85]。成長因子によって活性化される特異的経路は、オートファジーを直接的に抑制することができる（例えば、Rasの活性化[86]）。逆に、成長因子の離脱は、細胞表面上の主要な栄養トランスポーターの発現を低下させ、細胞内栄養分の減少をもたらすため、栄養ストレスによるオートファジーの活性化につながる。最後に、オートファジーは選択的なプロセスであり、分解する基質を選択することが可能である。例えば、オートファジーは損傷を受けたミトコンドリア（すなわち、膜電位の低いミトコンドリア）を選択的に分解することが示されており、ミトコンドリアの「品質管理」において重要な役割を果たす（マイトファジーと呼ばれる過程）[87]。オートファジーの異化プロセスが基質を選択的に分解対象とすることができるという事実は、オートファジーを細胞内病原体に対する宿主防御という別の重要な細胞プロセスにも位置づけている。実際、オートファジーは病原体の分解にも関与している（正式にはゼノファジーとして知られている）[88]。 図1 オートファジーは、エネルギー恒常性、免疫調節、および様々な攻撃に対する一般的なストレス応答において重要な役割を担っている 成長因子シグナルは、オートファジーを直接的に阻害することが知られているが、AAsの細胞内輸入系を制御することによって、間接的にオートファジーに影響を与えることもある。高濃度のAAs（特に、BCAA、ロイシンのような必須AAs）は、mTORの活性化を通じてオートファジーを抑制することも知られている。一方、低エネルギー状態はAMPKをアップレギュレートし、それがmTORを抑制するため、オートファジーが増加する。オートファジーは、TLR-4活性化、アラミンなどの免疫エフェクターや、Il1-b、IFN-γなどのサイトカインを介して活性化されることもある。また、オートファジーは、例えば、インフラマソームを分解することによって、これらの炎症性メディエーターを調節している。最後に、一般的なストレス応答としてのオートファジーは、低酸素条件下や酸化ストレスに応答しても発現が上昇する。 したがって、オートファジーをアップレギュレートするメカニズムとしての食欲不振と、オートファジーの抗菌機能との間には、もっともらしい関係が存在する。実際、患者に見られるAAプロファイルの変化は、AAの離脱がmTORを阻害し、その結果オートファジーが増加するというメカニズムである可能性がある。興味深いことに、マクロファージから成長因子とAAを4時間奪うと、オートファジーが上昇し、結核菌に対する保護機能が追加された[89]。このことは、絶食によってマクロオートファジーをアップレギュレートすることで、免疫機能を増強できることを示唆している。 4.2. 感染症および組織外傷におけるオートファジーの役割 以前の研究において、我々は、オートファジーが感染時に多くの重要な機能を持つことを主張した[21]（図2）。例えば、オートファジーの流速が高ければ、細胞内病原体は宿主の細胞内防御を操作するための時間枠を短くすることができる。同様に、病原体は、ウイルスがゲノム複製機構を破壊するのに応じて、アポトーシスを阻害するメカニズムを進化させてきた [90]。この点で、オートファジーを介した細胞死（オートシス）［91］は、「バックアップ」の細胞死プログラムを提供する可能性がある。加えて、一連の顕著なオートファジックメディエーター（例えば、BECN1、ATG5、ATG7、およびATG12）はアポトーシス経路にも関与しており［92］、オートファジーのアップレギュレーションが細胞を細胞死に向けて「準備」する可能性があることが示唆される。このことは、食欲不振が免疫細胞の抗病原菌活性を高めるだけでなく、細胞の自律的防御のためのプロトコルであり、その結果、感染性物質の拡散を妨害する可能性があることを示唆している。最後に、オートファジーは、筋肉 [93]、内皮 [94]、脂肪細胞 [54] などの非専門的抗原提示細胞におけるエピトープの発現に関与しており、食欲不振によるオートファジーは、適応免疫応答を動員する際に非免疫細胞を動員して免疫活動を増強する可能性を示唆している。この見解を裏付けるように、オートファジーの強力なイニシエーターであるmTORの阻害は、マウスにおけるインフルエンザワクチンの効力を増強する[95]。同様に、細胞がMHC I上のウイルスエピトープを処理して発現するのを防ぐ戦略であるプロテアソーム経路のウイルスによる阻害は、内因性タンパク質のオートファジー処理によって補われることがある[96]。 図2 オートファジーは病原体のクリアランスと宿主の生存に重要な役割を担っている 組織の虚血や免疫活性化によって生じる酸化ストレスと同様に線維反応もタンパク質を傷つけ、それが毒性凝集体を形成し、オートファジーによって除去される（「アグレファジー」）。同様に、損傷し機能不全に陥ったミトコンドリアは、細胞の消化の対象となり（マイトファジー）、エネルギー生成を最適化すると同時に、活性酸素の生成を減少させる。オートファジーはまた、免疫細胞と非免疫細胞の両方において、細胞内病原体の除去（ゼノファジー）にも関与している。実証されていないが、オートファジー過程はエピトープの発現にも関与しており、ウイルス感染細胞における細胞死の代替形態を提供する可能性がある。また、オートファジーは、膜受容体やインフラマソームのような単一化プラットフォームを持つことで、炎症トーンを調節している可能性がある。...
2022/02/25
ホメオスタシス・ホルミシス断食・ダイエット

B群のビタミンの生物学的特性 その1：ビタミンB1、B2、B3、B5

...[705] です。Averrhoa bilimbi果実の抽出物におけるパントテン酸の熱分解速度論は、温度の上昇によって分解が促進されることを示し、それはまた線形時間依存的であった[727]。食品の保存方法として用いられる電離放射線による処理は、パントテン酸含量に重要な影響を及ぼさない[124,477]。ニクタマライズ（すなわち、アルカリ処理）されたトウモロコシをベースとする食品には、パントテン酸が少ない [62,488]。 粉ミルク [728] とHippophaë rhamnoides（シーバックソーン）の果汁 [729] 中のパントテン酸量に対する保存条件の影響も研究されている。安定性は、保存中の時間、温度、水分、酸素の有無によって異なる影響を受けました。 野菜で18-63%、豆類で29-71%、果物や果汁で7%、魚で4-55%の減少が報告されている[672,690,705]。冷凍肉を解凍すると、他のビタミンB群とともにパントテン酸がドリップで移行しますが、ドリップで見つかった解凍肉からのパントテン酸の量は、豚肉で7％、牛肉で33％となっています。ロスを防ぐために、ドリップを回収して利用することが推奨される[707,730,731]。 パントテン酸（主にカルシウム塩の形で、パントテニルアルコールとしても）は、食品、医薬品、化粧品分野、および飼料（最後の目的では、生産量の約80％が使用される）用に商業生産されている[671,672,732]。現在、パントテン酸の工業的生産は、化学反応と酵素反応の組み合わせに基づいている。パントテン酸は®-異性体のみが生物活性を有するため、高価で厄介な光学異性体の化学的ラセミ分離を回避するために、生体触媒ステップは特に重要である[171,671,672,732,733]。パントテン酸は、2つの主要な構成要素である®(R)-パントラクトンとβ-アラニンの縮合によって得られます。パントラクトンは、イソブチルアルデヒド、ホルムアルデヒドおよびシアン化水素から合成される。(R)-パントラクトンを分離するために、いくつかの化学的および微生物学的方法が開発されてきた。商業化されている生体触媒プロセスの1つは、Fusarium oxysporumの固定化細胞を用いて、その酵素であるラクトナーゼを利用して行われるものである。この酵素は、(R)-パントラクトンのみを立体選択的に加水分解して(R)-パント酸に変換し、そのままの(L)-パントラクトンから容易に分離できる。(R)-パント酸はラクトン化し、さらに (R)-Pantothenic acid に変換し、 (L)-Pantolactone はラセミ化してリサイクルできる [170,671,672,732,733,734]. β-アラニンの工業的合成には，アクリロニトリル，アンモニア，水酸化ナトリウム，またはアクリル酸，アンモニアを出発原料とする2つのプロセスが主に用いられている[671]が，β-アラニンの代替生産法としてバイオテクノロジー的手法（生物変換，発酵）が近年注目され，工業的要求値に達する収量を得ている[735，736，737]． パントテニルアルコール（パンテノール）は，それ自身はビタミン活性を持たないが，動物やヒトの体内で定量的にパントテン酸に変換される[672]，（R）-パントラクトンおよび3-アミノ-1-プロパノールを出発物質として化学合成により製造されている[671,738]．パントテン酸を製造するための微生物発酵の開発には、多大な努力が払われています[171,739,740]。このアプローチの主な利点は、所望の立体異性体である（R）-パントテン酸を直接生成することである[672]。パントテン酸の過剰生産については、遺伝子組み換え細菌であるEscherichia coli、Corynebacterium glutamicum、Bacillus subtilisを用いて有望な結果が得られたが、発酵プロセスはまだ工業化されていない [171,671,680,732,738,740,741,742,743,744,745,746,747,748]．報告された発酵の高い生産性にもかかわらず、消費された炭素源で十分に高い製品収量を確保するために、代謝フラックスが主にパントテン酸に向かう、さらに適した菌株を開発するためのさらなる研究が必要であり、そうでなければ発酵経路は、現在使用されているパントテン酸の製造方法に対して経済的に競争力を持つようになる[738]。 パントテン酸を用いた食品の強化については、通常の集団における欠乏症がないこと、およびパントテン酸が遍在しているため、ほとんどの天然の食事源から1日の必要量を容易に満たすという事実から、成人におけるそのビタミン摂取量は一般に適切であると考えられてきた[99,749]。パントテン酸（パントテン酸カルシウムまたはパントテン酸ナトリウムまたはデキスパンテンオールとして）は、誤った栄養または栄養不良による欠乏を防ぐため、または特定の栄養要求のために、様々な食品（牛乳ベースの製品、朝食シリアルおよび米粉など）に添加される（ベビーフード、例えば。低カロリー、低カロリー、ビタミン豊富な食品） [174,337,671,694,749,750,751,752,753] がある。作物のパントテン酸のバイオフォート化に関しては、育種や遺伝子工学によって植物のパントテン酸レベルを高める可能性を探る広範な研究は行われていない [61,679,680,754]。 5.3....
2022/03/27
帯状疱疹ビタミンB・メチレーション

メタボリックシンドロームと糖尿病における脳機能障害時の神経保護戦略としてのタウリンサプリメント
Taurine Supplementation as a Neuroprotective Strategy upon Brain Dysfunction in Metabolic Syndrome and Diabetes

...グルタミン酸とプリン体によるニューロンまたはアストロサイトからの活性依存的なタウリン放出調節と抑制性受容体へのタウリンの作用の模式図 タウリン放出は主に低浸透圧条件や電気的活動によって活性化される体積調節性アニオンチャネル（VRAC）を介し、グルタミン酸代謝性（mGluR）およびイオン性受容体（主にNMDAおよびAMPA）、アデノシンA1受容体（A1R）および代謝性ATP受容体（P2Y）を介して刺激を受けることが可能である。タウリンは、GABAA、GABAB、グリシン受容体に結合することにより、神経調節作用を発揮する。タウリンの再取り込みは、タウリントランスポーターであるTauTによって行われる 細胞内のタウリン濃度は、細胞外の濃度の400倍と推定されている[30]。マイクロダイアリシスを用いて細胞外で測定した脳内のタウリン濃度は一般に10μmol/L以下であり、脱分極により少なくとも1桁増加する[106,107,108]。放出後、タウリンはGABAとグリシン受容体に作用し、ナトリウム依存性輸送によってクリアされる（上記参照）。タウリンの放出はシナプスのみで行われるのではなく、グリア由来であることもあり[109,110,111,112]、アストロサイトからニューロンへの伝達を媒介することもある[110,113]。 1mmol/L以下のタウリン濃度は、基底外側扁桃体 [114]、上坐骨核 [115]、海馬 [116]、側坐核 [117]、下小嚢 [118]のニューロンで観察されるように、グリシン受容体にむしろ選択的である。1mmol/L以上では、タウリンはGABA受容体も活性化する。しかし、タウリンは10～100μmol/Lの濃度でシナプス領域外GABAA受容体の内因性リガンドとして作用することが示された[119]。 グルタミン酸作動性神経伝達を調節しない一方で、タウリンは細胞質およびミトコンドリア内のCa2+ホメオスタシスを調節する。したがって、タウリンは、神経細胞におけるグルタミン酸誘発性Ca2+過渡現象、ひいては細胞内Ca2+依存性シグナル伝達メディエーターを弱めることができ、さらにはグルタミン酸興奮毒性を防ぐことができる[120,121,122]。したがって、タウリンの神経細胞の興奮抑制作用は、GABA作動性及びグリシン作動性神経伝達の直接的な増強、並びに細胞内作用を介したグルタミン酸作動性神経伝達の減衰に起因すると考えられる（El Idrissi and Trenknerによって論じられた[123]）。 3.3. 中枢神経系におけるタウリン放出の調節 中枢神経系では、基礎的なタウリン放出はほとんどCa2+に依存せず、Ca2+依存性の成分はグルタミン酸およびK+によって刺激されることがある[124,125,126]。グルタミン酸によるタウリン放出の促進は緩慢かつ長期的であり、寿命にわたって変化し、NMDAおよびAMPA受容体、ならびに発達中の脳におけるカイニン酸受容体によって媒介される[125]。メタボトロピックグルタミン酸受容体もまた、急性海馬スライスからのタウリン放出を調節することが提案されている[127]。アデノシンはA1受容体を介してマウス海馬スライスからの基礎およびK+刺激タウリン放出の両方を調節することが提案されている[126]。アデノシンA1受容体の活性化は、発育期のマウスの海馬スライスにおいて基礎的なタウリン放出を増加させ、それを刺激したが、成体では基礎的な放出を抑制したが刺激された放出は抑制されなかった。ATPによるプリン体活性化も，ラット海馬培養神経細胞におけるタウリン流出を刺激することが提案された[128]。ATPはP2X受容体ではなくP2Y受容体を介した用量依存的なタウリンの喪失を引き起こし、これはVRAC阻害剤によってブロックすることができた。まとめると，タウリンの放出はグルタミン酸作動性活性とその調節因子（図3），すなわちプリン体によって生理的に制御されているようである． 3.4. ミトコンドリアにおけるタウリン 脳ミトコンドリア内のタウリン濃度は，シナプトソームなどの他の細胞内コンパートメントに見られる濃度と同じオーダーである[129] ．最近、培養HeLa細胞において、ミトコンドリアマトリックス中のタウリン濃度もまた、全細胞中の濃度と同程度であることが決定された[130]。さらに著者らは，ピエリシジンで複合体Iを阻害するとタウリン濃度が40％低下するが，複合体IIやATP合成酵素を阻害しても，マトリックスのタウリン濃度には実質的な影響がないことを見出した[130]。 37℃でのpKaが8.6のタウリンアミノ基は、ミトコンドリアマトリックスのpH緩衝剤として作用するのに適している[131]。神経細胞とアストロサイトの両方におけるミトコンドリア代謝は、脳活動に反応するため、ミトコンドリアpHの調節は脳機能にとって重要である（[132]とその参考文献を参照）。プロトン勾配とミトコンドリア膜電位は、ATPを産生するプロトン起電力のドライバーである。他の細胞と同様に、培養中のニューロンおよびアストロサイトは、7.5〜8のミトコンドリアマトリックスpHを示す[133,134,135]。例えば，シナプス放出後にアストロサイトがグルタミン酸を取り込むと，細胞内の酸性化が誘発され，ミトコンドリアマトリックスに広がる[134]。著者らはさらに、グルタミン酸によるミトコンドリアマトリックスの酸性化が細胞質酸性化を上回り、細胞質からミトコンドリアマトリックスへのpH勾配が消滅し、代謝と酸素消費量が調節されることを示した[131,134,136]。一方、興奮毒性レベルのグルタミン酸にさらされると、神経細胞のミトコンドリアマトリックスのpHは上昇した[133]。タウリンは、極端なミトコンドリアpH変動に対抗し、ミトコンドリア生理学の保存に役立つ可能性がある。Mohammadiらは、マウス肝臓から単離したミトコンドリアを広範囲の外因性タウリン濃度に暴露し、タウリンがミトコンドリア電位、Ca2+誘導ミトコンドリア膨潤、ミトコンドリア脱水素酵素活性およびATP濃度の調節に関与することを発見した[137]。マウスの脳や肝臓から単離したミトコンドリアは、アンモニアにさらされるとミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性の阻害、ミトコンドリア膜電位の崩壊、ミトコンドリアの膨潤の誘導、活性酸素の増加などを示し、これらはすべてタウリンにより緩和される[138]。 タウリンはラジカルスカベンジャーとして作用することができない[139]。しかし、細胞におけるタウリンの有益な抗酸化作用は、ほとんどがミトコンドリア作用の改善とミトコンドリアスーパーオキシドの生成の減少に関連している。肝臓または脳から単離したミトコンドリアへのタウリン投与は、アンモニア誘発性ミトコンドリア膜電位の崩壊、ミトコンドリア膨潤、ATP枯渇、および活性酸素種と酸化ストレスの増加を防止または改善するなど、アンモニア誘発性ミトコンドリア機能障害を軽減することが示された[138]。タウリンはまた、タモキシフェン毒性時にグルタチオンペルオキシダーゼとマンガンスーパーオキシドディスムターゼの活性を低下させ、脂質過酸化、タンパク質カルボニル量、スーパーオキシドラジカル生成を通して測定されるミトコンドリア酸化ストレスの減少に貢献した[140]。 タウリンは、タンパク質翻訳に不可欠なタウリン含有修飾ウリジンでミトコンドリアtRNAの構成要素である[141,142]。このタウリンの修飾はミトコンドリア最適化-1という酵素によって触媒され、その欠損はミトコンドリアタンパク質の翻訳、ひいては呼吸の効率を低下させる[143]。いくつかの病気は、ミトコンドリアtRNAのタウリン修飾の欠如と直接的に関連している[144,145]。 まとめると、タウリンの補給はミトコンドリアの機能を改善し、エネルギー代謝と効率的な酸化的リン酸化に重要なミトコンドリア膜電位、プロトン勾配、マトリックスpHの維持、さらに細胞内カルシウムの恒常性に寄与すると提案されている。 3.5. タウリンのアポトーシス抑制作用 タウリンは、多くの有害なチャレンジの際にアポトーシスを防ぐことが見出された（例えば、[146,147,148]）。タウリンの最も顕著な神経保護効果は、脳虚血時のアポトーシス率の低下と神経学的転帰の改善について観察された。そのメカニズムとして、ミトコンドリアストレスおよび小胞体ストレスの防止が示唆された。タウリンは，脳卒中モデルの虚血コアおよびペナンブラにおいて，抗酸化機構の刺激，エネルギーチャージの減衰の防止，抗アポトーシスBcl-xLの減少およびプロアポトーシスBaxの増加の抑制，ミトコンドリアからのシトクロムCの放出の防止，カルパインおよびカスパーゼ3の活性化の阻害により，ミトコンドリア依存性の細胞死を抑制することが明らかになった[149,150,151]。また、タウリンは、転写因子6（ATF6）、プロテインキナーゼR様ERキナーゼ（PERK）、イノシトール要求酵素1（IRE1）経路を介して、アンフォールドドタンパク質応答を阻害し、虚血/低酸素誘発性小胞体（ER）ストレスを防ぐことが見出されている[152,153]。 4. 糖尿病における脳内タウリン 糖尿病やメタボリックシンドロームの多くの因子は脳に影響を与え、代謝の変化、シナプス機能障害、グリオシス、記憶障害などを引き起こす[154,155]。ストレプトゾトシン投与により糖尿病になったラットのMRS研究では、海馬（+23%）[156]と大脳皮質（+8%）[157]でタウリン濃度の増加が見られ、このモデルにおける脳のタウリン取り込み増加とも一致する[31]。非肥満、インスリン抵抗性の五島柿崎ラットは、学習と記憶に関与する脳領域である海馬のタウリン濃度もWistar対照ラットと比較して増加（+22％）している[158]。脳内タウリンの変化は、食事誘発性肥満モデルでも報告されている。すなわち、ラードベースの60%高脂肪食を6ヶ月間与えたマウスは、低脂肪食マウスと比較して、大脳皮質（+7%）、視床下部（+9%）、そして最も顕著に海馬（+12%）でタウリンの増加を示した[159]。最近、我々はさらに、高脂肪・高糖食により4週間後に海馬のタウリンレベルが上昇し、それが数ヶ月間持続し（低脂肪食の対照に対して+8%から+14%の範囲）、食餌正常化により回復することを証明した[38]。糖尿病マウスにおけるこのような脳内タウリンレベルの増加は、メタボリックシンドロームに対する細胞防御の代償機構から生じたのかもしれない。...
2022/07/09
アミノ酸

未来の食糧としての食用昆虫：チャンスと課題
Edible insects as future food: chances and challenges

...食用昆虫のビタミン含有量については、限られた情報しか得られていない。いくつかの種はビタミンB複合体（リボフラビン、パントテン酸、ビオチン）を比較的多く含むことが示されているが[20,40]、ビタミンCの濃度は低い[20]。バッタのビタミンBの濃度は発生段階において一定であり、ビタミンA、C、D、Eの濃度は発生段階において増加することが分かっている[41]。 食用昆虫の種類によって、ミネラルの含有量に大きなばらつきがあることが判明している。昆虫はカルシウム、ナトリウム、カリウムが少ない一方で、コオロギやイナゴには高いマグネシウムが含まれており[20]、コオロギの粉末はマグネシウム、亜鉛、銅が豊富であることが分かっている[42]。コオロギとシロアリには高濃度の鉄と亜鉛が含まれている[43]。バッタやミールワームの銅、マグネシウム、マンガン、亜鉛の濃度は牛肉のそれよりも高い[44]。 多くの昆虫の外骨格はキチンから構成されており、かなりの量の繊維を提供している。キチン含有量は乾燥重量の約10%を占め[7,27]、昆虫種や発育段階によって異なる[45]。精製されたキチンは約90%の食物繊維を含み[46]、ヒトも消化することができる[47]。キチンおよびその脱アシル化体であるキトサンは共に、心臓血管および大腸の健康、自然および適応免疫反応、コレステロールの減少および創傷治癒に有益な効果をもたらす可能性がある[48、49、50]。 3.食料安全保障 国連食糧農業機関（FAO）[51]は、世界人口は2050年までに90億人以上に増加すると予測しており、およそ100%の食糧増産が必要とされている[27]．人類の人口増加は、食料需要を促進する一方で、この食料を生産するのに必要な利用可能な土地資源の減少を伴い、これは、地球温暖化によってさらに悪化すると考えられる。気候変動は、農業に利用可能な土地を減少させるため、食料不安[52,53]を悪化させ、低所得国は、栄養不良と貧困の増加など最悪の結果を被る可能性が高い。これは、高所得国と低所得国の間の食料安全保障の格差を拡大させるだろう。したがって、社会経済的条件と食料へのアクセスを改善することが世界的に必要とされるであろう[52]。 食料安全保障は、食料が入手可能で、安価で、均等に分配され、安全に消費されるときに存在する。近年、食料安全保障は世界的に向上しているが、サハラ以南のアフリカを含む多くの国々では、悪天候や動物性たんぱく質の価格上昇による食料不足と栄養不足が依然として一般的である[54,55]。この地域では、人口が非常に急速に増加することが予想されるため[51]、食料安全保障の達成は依然として大きな目標である。2013年、国連食糧農業機関は、「世界の食糧不安に対処するのに役立つ未踏の栄養源」として昆虫の普及を開始した[54]。 食用昆虫は、人間の健康と福祉に必要なタンパク質、ビタミン、ミネラルを供給できるため、栄養失調や食糧不安に苦しむ人々がいる地理的な地域において、貴重な食糧源を提供できることが示唆されている[7]。したがって、昆虫生産部門の確立は、食料不安の問題に対する政策的解決策を提供することができる[19,56,57]。 現在、食用昆虫の多くは、野生で収穫されている。しかし、従来の食肉の一部を食用昆虫に置き換えることは、野生の昆虫の個体数に大きな負担をかけることになる。そのため、食用昆虫の生産は、家内工業的な規模か、大規模な工業的なレベルへと移行する必要がある。大栄養素と微量栄養素の高栄養源としての昆虫の養殖は、比較的新しい概念であり、持続可能な食料生産手段を提供することが示唆されている[22]。昆虫を食用にする例として、ラオス、タイ、ベトナムなど熱帯の東南アジア諸国では、裏庭の小屋でコオロギを飼育している[7]。温帯では、大量のコオロギ、バッタ、ミールワームの昆虫養殖が、主に家族経営の企業によって行われている。これらの昆虫の多くはペットフード用に生産されており、人間が消費するための生産量は少ない[7]．食用昆虫を大量に高品質で飼育するには、昆虫の生産を従来の家畜の肉生産と経済的に競合させるための自動化プロセスの開発が必要である。工業規模の生産に最も適した昆虫種として、イエバエ，カイコ，イエローミールワーム，クロソージバエが提案されている[7]。 昆虫食は、生理的な必要量を満たすだけでなく、健康維持に必要な食品の品質や栄養価の面でも、世界の食糧難の問題に対する有効な解決策となり得る。昆虫養殖の潜在的な社会経済的利益、特に貧困層の食糧安全保障の強化については、今後の研究によって確認される必要がある。昆虫養殖を成功させるためには、食用昆虫種の生物学、生態学、生息地の保全、食餌条件、飼育条件の管理についてさらなる調査が必要である。さらに、食用昆虫とその製品の投資、生産（小規模から産業規模まで）、取引をより確実にするために、人間の栄養源としての昆虫を管理する法的枠組みや規制が必要である。 4.経済的利益と環境の持続可能性 食用昆虫は、他の動物よりも持続可能で環境に優しい栄養源と思われるため、経済的・環境的な利益を提供できる可能性がある[21,22,58]。 増加する世界人口を養うためには、食料生産の大幅な増加が必要となる[27]。この開発は、エネルギー、水、土地、海といった限られた天然資源に大きな負担をかけることになる。食糧生産が現状のままであれば、森林破壊、環境悪化、温室効果ガス排出量の大幅な増大が予想される。特に、家畜の飼育は、世界の農地利用の約70%を占めているため、これらの環境問題の一因となる[59]。家畜や魚を生産する大規模な施設では、膨大な環境コストが発生する[60,61]。例えば、糞尿は病原体、重金属、その他の毒素で地下水と地表水の両方を汚染する可能性があり、糞尿の散布は生態系に酸性化の影響を与えるアンモニアの大量排出につながる可能性がある[61,62]。動物生産の増加は、追加の飼料と耕作地を必要とし、さらなる森林破壊につながる可能性がある[63]。 4.1.飼料から食肉への変換 食用昆虫の生産による環境面での利点は、昆虫の高い飼料変換効率に関連している。昆虫は、哺乳類よりもはるかに効率よく植物性タンパク質を昆虫性タンパク質に変換することができる[64]。例えば、コオロギは体重が1kg 増えるごとに2kg 未満の飼料しか必要としないことが判明している[65]。一方、体重を1kg 増加させるために一般的に必要とされる飼料の量（飼料-肉変換率）は、鶏肉で、2.5 kg、豚肉で、5 kg、牛肉で最大 10 kg である[66]。これらの数字を可食重量で調整すると、昆虫を摂取する利点がさらに大きくなることがわかる[19]。コオロギの最大80%が食べられ、消化されると推定されているが、それぞれの値は鶏と豚の55%、牛の40%のみである[67]。したがって、コオロギの飼料から肉への変換率は、鶏の約2倍、豚や牛の4〜12倍となる。 4.2.有機側流での昆虫飼育 持続可能性という点では、食用昆虫の利点は、糞尿，堆肥，し尿などの各種生物廃棄物などの有機サイドストリームで飼育できるため、環境汚染の低減に役立つことである。また、昆虫の飼料を有機サイドストリームで代用することで、昆虫飼育の収益性を高めることができる[68]． 4.3.温室効果ガス・アンモニア排出量 昆虫は、豚や牛に比べて、温室効果ガスやアンモニアの排出量が少ないと報告されている。家畜の飼育は、温室効果ガス排出量の18%を占めていると推定されており、これは運輸部門よりも高い割合を占めている[63]。家畜の飼育によって発生するメタンと亜酸化窒素は、二酸化炭素よりもかなり高い地球温暖化係数を有している[69]。コオロギ、イナゴ、ミールワームの幼虫などの食用昆虫の養殖に関する温室効果ガス排出量は、牛や牛肉と比較して約100分の1であることが分かっている[70]。また、家畜の糞尿（アンモニア）などの廃棄物は、硝化や土壌の酸性化を引き起こし、環境汚染の一因となっている[71]。アンモニアの排出量に関しては、コオロギ、イナゴ、ミールワームの幼虫も豚と比較して10倍の差があり、良好な結果が得られている[70]。 4.4.水使用量 昆虫の飼育は、牛の飼育に比べ、土地も水も大幅に少なくて済む。土地の生産性は、水に決定的に依存している。2025年までに、約18億人が水の絶対量が不足している地域に住むと推定されている[72]。水供給への需要がますます高まることで、世界中の生物多様性、農業生産高、食料生産が脅かされることになる。世界では、淡水の約70%が農業に利用されている[73]。特に食肉生産は、大量の水を必要とする。1kgの肉の生産に必要な水量の推定値は、鶏肉で2300L、豚肉で3500L、牛肉で22000〜43000Lである[73,74]。1 kgの食用昆虫の生産に必要な水量の推定値は入手できないが、かなり低いと考えられている[7]。 4.5.人獣共通感染症...
2023/02/19
環境危機・災害昆虫食

システム・ネットワーク障害としてのアルツハイマー病：慢性ストレス・不恒常性、自然免疫、そして遺伝

...食生活の過敏性 消化管の伝染性亢進 微生物の異常、金属、化学物質 大気汚染 揮発性有機化合物 生物毒などの環境毒素への暴露 などが考えられる[12, 116, 123, 124]。認知機能低下の原因となりうるこれらの多様な要因の大部分は、慢性的な組織の損傷や不整脈、自然免疫の慢性的または反復的な刺激、低悪性度の炎症、恒常性制御の障害などが主なテーマとなっている。上述したように、アルツハイマー病の遺伝的危険因子は基本的に同じテーマで構成されており、アルツハイマー病患者の生化学的および臨床的プロファイルにも明確に反映されている。 以上のことから、脳のシステム的背景は、βアミロイド症のメカニズムとその結果に研究者の注意が集中することによって、従来のADパラダイムが示唆するよりも重要であることが明らかである。脳のシステム的背景は個々に異なっているが、ヒトの生体を構成するシステムネットワークの位相的構成は普遍的である。ネットワークの中心に位置することから、脳は、ストレス、毒性、およびシステムネットワークを介して伝播する摂動の優先的な標的となる。慢性的なストレス、毒性、炎症の入り口と性質、そしてそれらが優先的に中枢神経系にアクセスするルートに応じて、異なる中枢神経系のハブと回路が標的となり、異なる神経疾患と臨床表現型を生み出す可能性がある。ネットワーク上の重要な位置と機能により、中枢神経系のハブやネットワーク中心性の高い神経システム（例えば、ストレスシステム）は、多くの異なる中枢神経系疾患で影響を受ける可能性がある。それゆえ、多様でありながら重なり合う神経疾患や、ある疾患の中で多様でありながら重なり合う臨床表現型が存在する。それゆえに、AD、PD、MSとして認識される共通の、しかし異質な臨床病理学的エンドポイントに収束する病因と進化の軌跡の潜在的な異質性がある。 最後に、私たちは、アルツハイマー病のシステムネットワークの観点から、多くの多様なAD関連現象がどのように理解されるかを説明することを試みた。このフレームワークはすべてを網羅することを意図したものではなく、ADやその他の神経疾患の原因となるプロセスについての考え方や理解を整理するための方法として提示したものである。このフレームワークは、アミロイドカスケード仮説や、ADの潜在的原因として多様な外的・内的要因（感染症、有害金属、化学物質への曝露、アンモニア、コリン作動性の低下など）を挙げているほとんどの代替的なAD仮説と互換性がある。明らかに、引用された研究は、上述のテーマやアイデアを取り上げ始めたに過ぎず、より体系的なシステムスケールの研究が必要である。多くの場合、提示された視点は、現在主流の文献とは異なる期待や提言をもたらす。しかし、ここで紹介する考え方は、ADの診断、予防、治療に関してより実用的な価値を持つ可能性が高く、また、ADやその他の複雑な神経疾患の発症や進行を促す実際の要因やプロセスをよりよく説明するものであることを提案したいと考えている。 臨床的証拠と影響 アルツハイマー病の効果的な治療法は不足しており、従来のADモデルの様々な側面を標的とした単剤治療薬の複数の臨床試験は、一貫して納得のいくものではなかった。これに代わるものとして、著者の一人（DEB）は最近、早期のADを治療するためのシステムレベルのプログラム的アプローチを紹介し、認知機能の低下を持続的に阻止したり逆転させたりするなど、ケーススタディで有望な結果を示した[116, 125]。我々は、単一の原因と単一の直線的なメカニズムを仮定するのではなく、個々の患者における認知機能低下の多くの潜在的要因を体系的に評価し、それらを包括的にシステム全体で対処することを選択した。各患者は、潜在的な要因の組み合わせとその重みが異なるため、治療へのアプローチはターゲットを絞った個別化されたものとなる[55, 64]。 具体的には，生化学的検査，遺伝子解析，脳機能イメージング，脳容積分析，神経心理学的評価，医療記録や生活史の評価などのマルチモーダルな診断ツールを用いて，個々の患者の認知機能低下やネットワークの不均衡の主な潜在的要因を特定する。この評価に基づいて、特定された要因や不均衡に対処するために、マルチモーダルな個別の治療プログラムがデザインされ、適用される。このプログラムには複数の治療法が含まれ、薬理学的、栄養学的、および生活習慣への介入、目標とする食事の補充、ホルモンの最適化、プロバイオティクス、断食、身体運動、睡眠の最適化、ストレス管理、瞑想、および脳のトレーニングなどが含まれる [116, 125]。複数の治療法は，治療効果を最大化するために，システムネットワークの複数の領域と階層レベルに相乗的に影響を与えることを目的としている。主な焦点は、神経細胞やその他の重要なネットワーク機能の代謝支援および最適化である。治療へのアプローチは、患者をいくつかのADサブタイプに分類し、サブタイプに合わせた治療レジメンを適用することで合理化される[64]。 原理的な証明として、最近の報告では、プログラム的なアプローチで治療を受けた100人の早期アルツハイマー病患者について、認知機能の改善が認められ、多くのケースでは電気生理学や画像診断の改善も認められている[55]。この成功例は、国内の複数の施設で、複数の異なる医師によって得られたものであり、このアプローチは再現性があり、拡張性があり、多くの医師が実践可能であると考えられる。最も重要なことは、プロトコルを中止しない限り、改善が一般的に持続することであり、病態生理学的プロセスの根本原因に影響を与えていることを示唆している。一般的に、認知機能低下の初期段階にある患者さんは、病気が進行した患者さんよりも容易に、かつ完全に反応するため、認知機能低下の早期診断と予防が圧倒的に重要であることを示している。 確かに、成功した事例の数や、システム規模の多面的なアプローチによって得られた前例のない成果は、失敗が起こることによって抑制されなければならない。反応しない人や反応しない人がいることや、認知機能の低下を阻止し逆転させるためにプロトコルを遵守しなければならないことは、プロトコルの有効性、効力、特異性の点で改善の余地があることを示唆している。とはいえ、アルツハイマー病に対するシステムネットワークの視点を強く支持するケーススタディでは、システム的なマルチモーダルアプローチが成功していることが明らかになっている。一方で、今回の分析は、システムレベルのプログラム的アプローチを検証し、そのさらなる発展のための新たな道筋を示唆している。 例えば、自然免疫と炎症がアルツハイマー病の病態において中心的かつ両義的な役割を果たしていることを考慮すると、個々の免疫学的プロファイルに基づいて患者を層別化し、免疫の機能障害や不均衡を個別に対処することで、現行のプロトコルの効果を大幅に高めることができるかもしれない。この観点から、医薬品、栄養補助食品、電気医療機器（迷走神経刺激など）を用いた差動的な免疫調節は、現在の治療の武器に加える価値があるかもしれない。 末梢のストレス、毒性、炎症の入り口と性質、そしてそれらが個々の患者の中枢神経系に優先的にアクセスする経路を明らかにすることで、鑑別診断が大幅に改善され、その結果、個々の治療法の精度と効果が向上する可能性がある。 数十年に及ぶ前駆期に、罹患した細胞、システム、ネットワーク領域が獲得する長期的な不適応変化、特に中枢と末梢のストレス反応と炎症をつなぐ主要な管路である神経免疫系とその免疫・神経構成要素については、十分な注意が払われてこなかったかもしれない。ADを無条件に回復・治癒させるためには、個々の患者において、誤って設定された細胞、システム、ネットワーク領域を系統的に特定し、標的とする再構成、再配線、再プログラミングを行い、局所および全身の恒常性制御を回復させることが必要となる可能性がある。ここでは、免疫調節[126]、神経調節[127]、幹細胞療法[128]などの新たな治療法を検討する価値があると思われる。 認知機能低下の主な原因を特定して治療することは、依然として最優先事項である。この点に関して、認知機能低下の一般的な要因は、見えないところに隠れていたり、逆に見えないところにあったりして、あまり評価されていない可能性がある。前者の例としては、大気汚染、化学物質への曝露、有毒カビ、その他の形態の慢性的な環境毒性があり、これらは、広汎で、陰湿で、容赦なく、非常に多様で、多性質である [12, 124, 129]。後者の例としては，蓄積された毒素や，潜伏・再活性化しているウイルス・細菌・真菌の感染，細胞内感染，多菌性バイオフィルムなどの慢性的な密室感染が挙げられる[89, 130, 131]。...
2021/04/25
36の発症因子慢性疾患多因子介入研究リコード法

COVID-19パンデミックを背景とした室内植物の空気浄化と人体への役割: 新たな研究分野の提案
The Role of Indoor Plants in air Purification and Human Health in the Context of COVID-19 Pandemic: A Proposal for a Novel Line of Inquiry

...et al (2020) エアイオナイザーは、微粒子や超微粒子を高効率で空気浄化できるGrabarczyk（2001）、Uk Leeら（2004）、Shiueら（2011）、Pushpawelaら（2017）である。   先に述べた空気浄化・ろ過方法は効果的とされているが、家庭、学校、スーパーマーケット、小規模な組織での普及を制限する欠点もある。屋内植物は、生物学的および非生物学的汚染物質から空気を浄化する従来にない方法として、環境、そしてコストとユーザーフレンドリーな代替手段として使用することができる。 空気清浄化における植物の役割 植物は、「ファイトレメディエーション」として知られるプロセスにおいて、環境の効率的な浄化システムとして利用されている。これは、植物が環境を汚染物質から浄化する様々な技術によって行うことができる（図2）（Pilon-Smits 2005）。 室内植物は、吸収、希釈、沈殿、ろ過といったさまざまな方法で空気を浄化することができるため、天然のエアフィルターと考えられている（Kim et al.） 植物が行うよく知られたプロセスは光合成であり、植物は二酸化炭素を取り込み、酸素を放出することで空気を清浄化する。 また、呼吸は、植物が酸素を吸収し、二酸化炭素を放出するプロセスである。光合成と呼吸を通じて、空気が気孔から出入りする。気孔は、植物が吸収とろ過のメカニズムで使用する主要な装置と考えられているからである（Jones 1998）。 植物は空気中の分子を吸収し、空気中の生態系バランスを回復することができる（Agarwal et al.、2018）。さらに、植物は、二酸化炭素、揮発性有機成分（VOC）、カルボニル、粒子状物質、有機化合物、硝酸塩、硫酸塩、アンモニア、カルシウム、オゾン、炭酸塩などの汚染物質から空気を浄化することができる。 室内植物は、室内汚染物質のレベルを下げ、多くの有害化合物への人間の曝露を最小限に抑える低コストのソリューションと考えることができる（Pegasら、2012年、Soreanuら、2013年、Abbassら、2017年、Parseh Imanら、2018年、Weiら、2021年）。 図2 環境ごとに植物が利用するファイトレメディエーション技術の違いを示した図 ファイトレメディエーション技術は、大きく5つの分野に分けられる。1) ファイトスタビライゼーションは、土壌中の汚染物質や汚染物を固定化し、結果として生物学的利用能を低下させ、水への溶出や空気中への拡散のリスクを低減させるものである（Morikawa and Erkin 2003）。2) 植物抽出は植物に汚染物質が蓄積することによって行われる（Lee 2013）。...
2022/06/04
治療・補助療法　COVID-19環境リスク

論文：納豆 健康機能を持つ薬用・食用食品 2023

...Yu, 2022）。納豆 モナスカス カプセルは、納豆と モナスカス spp.を主原料とし、ロバスタチン、 モナスカス 色素、納豆キナーゼ、納豆菌、イソフラボンおよびその他の活性物質を含有し、 モナスカス 属の二重生物学的活性を有する。と納豆の二重の生物活性を有し、有意な脂質低下作用とヘルスケア効果を有する（Mu et al、2018). 納豆の原料には、生豆、黄豆、黒豆などがあり、納豆に加工して直接食べることができる。また、納豆を加工して納豆製品を作ることもできる。 図4の納豆製品の例は、主に食品と健康製品である。その中で、食品は納豆プロバイオティクスミルク、納豆醤油、納豆菌タブレットキャンディーなどを含み、納豆健康製品はナットウキナーゼ、納豆ソフトカプセル、納豆菌カプセルなどを含む。一定の栄養価と補助的な健康機能を提供することはできるが、病気の治療において薬に取って代わることはできない。上の画像で似たような色の製品は互いに近い。 6.考察 伝統的な日常食である納豆は、薬食同源であり、医療や健康管理、食事や飲食に応用されてきた長い歴史がある。その抽出物や単離された成分は幅広い生物学的活性を持っている。中国内外の学者は納豆の単離・分析法や生物活性について広範な研究を行い、関連する医薬品や健康食品を開発してきたが、納豆の研究にはまだ以下のような問題がある。 6.1. 納豆の風味の悪さの改善 納豆自体から発生する不快な「アンモニア臭」は、納豆食品を敬遠する人もおり、納豆の発展を制限する要因の一つにもなっている（Liu et al.） したがって、特に納豆の経口医薬品やヘルスケア製品については、調製の過程で「アンモニア臭」をできるだけ除去する必要がある。 6.2. 納豆中の有効成分の分類 さまざまな産地の大豆製品に含まれるナットウキナーゼは、生物多様性に富んでいる。納豆プロテアーゼの同定、さまざまな種類の発酵産物の分析、さまざまな成分の活性の研究は、納豆の開発と利用にとって大きな意義がある。 6.3. 納豆成分と効能の相関 現代の納豆の薬理学的研究は、主に血栓溶解機能と有効成分のいくつかの側面に焦点を当てているが、血圧を下げる、骨粗しょう症を防ぐ、抗菌、抗がん、抗酸化、および他の効果を得ることができる他の活性物質とメカニズムに関する研究はあまりない。現在、納豆の薬理学的研究では、血栓溶解作用のある成分とそのメカニズムが比較的明らかになっている以外は、その他の薬理学的効果については臨床研究のエビデンスが乏しく、作用機序も明らかになっていない。主な薬理活性物質の毒性および薬物相互作用については、さらなる研究が必要である。 6.4. 納豆とその製品の安全性と品質管理...
2024/07/31
発酵

アルツハイマー病における神経保護剤としてのグルタミンの可能性

Glutamine as a Potential Neuroprotectant in Alzheimer’s Disease 略語リスト GlnまたはQ グルタミン 序論 グルタミン（GlnまたはQ）は、血液中に最も豊富に存在するアミノ酸である。健康なヒトでは、筋肉中のグルタミン濃度は約15～20mMであるが、血漿中の濃度は通常0.5～0.8mMである。細胞内では、グルタミンの機能には次のようなものがある。 (1)窒素トランスポーター (2)エネルギー源 (3)代謝中間体 (4)必須アミノ酸の細胞内への取り込みの媒介者 (5)細胞の酸化還元状態の維持に関与。 これらの多様な機能のために一部では、ほとんどの細胞タイプではないにしても、多くの場合、他のほとんどのアミノ酸のそれを超える外因性グルタミンの要件を持っている。実際、それはATPの生産、mTORのシグナリング、および高分子合成におけるその重要な役割でグルコースに例えられている。 グルタミンは、グルタミン合成酵素（E 6.3.1.2）の作用を介して生体内で生産され、グルタミン酸とアンモニア（図70.1）からグルタミンの形成を触媒する。グルタミン合成酵素 の機能は脳の発達や神経細胞の生存に不可欠であり、先天性の グルタミン合成酵素 欠損はヒトやマウスの脳奇形や新生児死亡の原因となる。また、グルタミン合成酵素の成熟神経細胞に対する神経保護効果もいくつかの研究で報告されている。神経変性疾患との関連性が高いのは、グルタミン合成酵素の活性が加齢とともに指数関数的に上昇する混合機能酸化に弱いという事実である。酸化されたグルタミン合成酵素は活性が低下し、優先的に分解される。この酸化によるグルタミン合成酵素活性の低下は脳の部位特異的なものであり、後頭葉に比べて前頭葉では2倍の速度で起こる。重要なことは、その減少は年齢をマッチさせた対照群よりもアルツハイマー病患者の前頭前皮質でより顕著であるということである[1]。最近のプロテオミクス研究では、軽度認知障害（MCI）とアルツハイマー病患者の両方において、年齢をマッチさせた対照群と比較してグルタミン合成酵素が有意に酸化されていることが報告されている[2]。このことは、グルタミン合成酵素が早期に障害され、疾患の進行を通してダメージが持続することを示唆している。 医学的な「食品」としてのグルタミンの使用は広範囲に研究されてきた;しかしながら、特に神経変性が起こっている状況下では、脳の健康に対するグルタミン補充の効果についてはあまり知られていない。我々の研究を含む最近の研究は、グルタミン不足と神経変性疾患との間の可能性のリンクを明らかにし始めており、アルツハイマー病の治療におけるグルタミン補給の可能性を示唆している。このレビューでは、我々は現在、この重要なアミノ酸について知っていることを検証し、それがどのように老化脳が特に脆弱である変性変化から守るのに役立つかもしれない方法を説明するためにいくつかの仮説を示唆している。我々は、グルタミンは、アルツハイマー病に対する武器の私たちの武器庫への貴重な追加であるかもしれないことを提案する。 グルタミンは、多機能であり、条件的に不可欠である 通常の生理的状況では、グルタミンは血糖値を適正に維持し、適正なpH範囲を維持する役割を担っている。また、細胞内の水の量と様々な組織の浸透圧を制御するアミノ酸の一つである。細胞は、DNAとタンパク質の合成や、重要な抗酸化物質であるグルタチオンの生成にグルタミンを使用する。 グルタミンはまた、免疫細胞を含む多くの種類の細胞にとって重要なエネルギー源でもある。グルタミン加水分解の副産物であるアンモニアも、オートファジーなどのいくつかの細胞機能を制御するために重要である（図70.2）。グルタミンは通常、体内の細胞内で自発的に合成されるため、非必須アミノ酸とみなされている。しかし、ヒトは、傷害後のグルタミンレベルを維持するために使用することができるグルタミンの24～48時間の予備を持っているだけである。そのため、過酷なストレスがかかると、筋肉や他の組織で生産されるよりも早く血流からグルタミンが枯渇してしまうため、グルタミンは不可欠なものとなる。例えば、激しい運動、手術、感染症、熱傷、またはその他の急性外傷は、グルタミンの枯渇を引き起こし、その結果として免疫機能障害、腸の問題、および筋肉の消耗を引き起こす可能性がある。この複雑さを認識して、グルタミンは現在、特に異化状態やストレス状態では、条件付き必須アミノ酸として一般的に記述されている。グルタミンのサプリメントは、これらの条件のいくつかで有益であることが知られている。 私たちの体のすべての細胞はグルタミンを使用しているが、いくつかの細胞タイプは他のものよりもはるかに多くのグルタミンに依存している。グルタミンは、腸、免疫、筋肉の機能のために不可欠であり、十分なグルタミンなしでは、筋肉が萎縮し始め、腸の細胞が変性変化を受け、免疫機能が破壊される。腸の上皮細胞は、食事由来のグルタミンの多くを消費し、呼吸の燃料として利用している。しかし、食事由来のグルタミンは血漿中の遊離グルタミン全体の10%以下を占めている。遊離グルタミンの主な供給源は骨格筋である。グルタミンは筋タンパク質に比例して含まれているが（全体の約20分の1)その量は筋肉中の遊離アミノ酸の40%を超えている。実際、骨格筋は体内の遊離グルタミンプールの90%を含み、有意な量のグルタミンを放出することができる。脳、肝臓、脂肪組織、腎臓、肺などの他の臓器もグルタミンを産生することができる。 正常な脳の脳脊髄液中のグルタミン濃度は約0.5mMであるが、大脳では0.4～1.5mMの範囲と報告されている。グルタミンは神経系の重要なエネルギー源である。脳に十分なグルコースが供給されていない場合は、グルタミンの代謝を増加させることでエネルギーを補っている。DNA、タンパク質、グルタチオン（グルタミン合成酵素H）の合成のためのビルディングブロックとして使用される以外にも、脳のグルタミンは、必要に応じて神経伝達物質への変換のために生産される（図70.2）。実際、グルタミンは興奮性と抑制性の両方の神経伝達物質（グルタミン酸とγ-アミノ酪酸（GABA））の生成の基質となっている。グルタミン酸およびGABAの合成は、グルタミン-グルタミン酸サイクルおよびグルコースの酸化を含むグリア-ニューロンプロセスによって行われる。...
2020/10/12
アミノ酸

神経・精神疾患におけるリーキーブレイン　駆動要因とその結果

...（Wang er al)。 (2016)は最近、特に有益な一連の糖尿病脳に関連するマウス実験を実施し、肯定している。2型糖尿病は、糖化分子メチルグリオキサールの血中濃度の増加に関連付けられており、脳の虚血再灌流のサイズと糖尿病によって刺激されていることを示していること、脳梗塞のサイズは、脳内のGSHにメチルグリオキサールの比率と正の相関があり、脳のGSH濃度と負の相関があることを示している。NACの投与は脳GSH濃度の上昇と虚血再灌流誘発性脳梗塞の抑制に関連しており、タンパク質カルボニル（酸化ストレスによって促進される）とメチルグリオキサール付加体の形成はNACによって抑制されることを明らかにした。 急性肝不全は、高アンモニア血症と関連しており、その結果、神経炎症および肝性脳症などの精神神経学的呈示と関連している（Albrecht and Norenberg, 2006; Ott and Vilstrup, 2014）。アンモニアは脳微小血管内皮細胞に交差し、そこでアンモニア-ROS-extracellular-regulated protein kinase1/2（ERK1/2）の活性化によって乳癌抵抗性タンパク質（BCRP）の機能および発現に悪影響を及ぼす（Li et al 2016c）。最近、マウス実験により、NAC（ROSスカベンジャー）がBCRPの機能および発現を回復することが示された（Li et al 2016c）。 蓄積された生体内試験の証拠は、NACの投与が、グリア細胞におけるシステイン-グルタミン酸アンチポーター（システムxc-）のNAC誘発刺激を介して、グルタミン酸神経伝達に正の効果を発揮し得ることを示している（Durieux et al 2015; Kupchik et al 2012）。シナプス外空間におけるグルタミン酸レベルの増加は、シナプス前のmGluR2/3を活性化し、その結果、シナプス間隙へのグルタミン酸放出の抑制をもたらし、それによってグルタミン酸興奮毒性の発現を緩和する(Dean et al...
2020/12/21
腸内微生物叢認知症　治療標的血液脳関門
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