OFFICIAL INACTION
サイエンス誌の調査によると、FDAによる臨床試験の監視は甘く、動きが鈍く、秘密主義的であり、その執行力は低下している。
2020年10月1日
食品医薬品局（FDA）は10年近くにわたり、整体師のマイケル・ハリスが監督していた臨床試験に重大な誤りがあったとして、その責任を追及してきた。FDAの検査官は、ハリスの個人事務所であるユタ州オレムのアスペン・クリニカル・リサーチで、術後疼痛、小児統合失調症、偏頭痛などの治療を目的とした多くの医薬品の評価を請け負っていた多くの問題点を発見した。FDAは、治験ボランティアからのインフォームド・コンセントの取得に重大な不備があり、無資格のスタッフが医学的評価を行い、ハリスが異常な検査結果を適切に報告しなかったことを明らかにした。また、試験参加者がオピオイド、抗うつ剤、抗精神病薬を服用していたことを明らかにしなかったため、結果が歪んだり安全性に懸念が生じたりした可能性がある。当局によれば、アスペン社の記録は乱雑で矛盾しており、時には「収集したデータの信憑性や真実性に疑問を抱かせる」ような形で過去に遡及していたという。
サイエンス社が情報公開法（FOIA）を通じて入手したFDAの文書によれば、これらの「深刻で継続的な逸脱」は、「詐欺、科学的不正行為」、「重大な被験者保護違反」に該当する可能性があるという。査察官はハリスに、罰金、米国での臨床研究からの永久的な資格剥奪、法的訴追の対象となり得ると告げた。2014年、2015年、2019年の検査で、繰り返される問題と、新たな問題の数々が浮かび上がった。ハリスはFDAへの回答で、毎回、いくつかの違反を認め、他の違反には激しく異議を唱え、改善を約束した。
その間、FDAはハリスを正式に制裁したり、その他の罰則を追及したりすることはなかった。また、FDAは違反とされる行為を公表することもなく、試験参加者に危険な目に遭ったかもしれないとも告げなかった。また、いくつかの試験のスポンサーである企業にも、データが漏洩した可能性があることを伝えなかった。(サイエンス社が入手した文書は大幅に編集されていたため、どの試験が疑わしいのか、したがってどのボランティアが危害を受けたり危険にさらされたりしたのかを知ることはできない）。一方、製薬会社や医療機器会社は、アスペン社との契約を継続した。2011年以来、少なくとも65の試験に対して数百万ドルを支払っており、アスペン社は現在、アルツハイマー病、自閉症、うつ病、その他の深刻な疾患に関する9つの新しい試験の参加者を募集している。
ハリスはFDAの報告書についてコメントを拒否し、FDAもハリスとの取引について話すことを拒否した。アスペン社でのハリスのビジネスパートナーであるウェイン・クロフトも質問には答えないが、彼はFDAのハリスに対する扱いを、ビジネスを追いやる官僚的嫌がらせだと表現している。ハリスは、「FDAの話を聞くたびに、「心的外傷後ストレス “を感じる」と、クロフトは言う。
過去11年間のFDAの臨床試験監督を精査すると、FDAとハリスやアスペンとのやりとりはありふれたものであったことがわかる。FDAの臨床研究規制の施行は、しばしば軽率で、動きが遅く、秘密主義的であることが、FDAが規則や法律に違反したとする他の臨床試験の約1600の機関の検査・施行文書の見直しを含む調査の結果、サイエンスの知るところとなった。ほぼすべてが、FDAを追跡する商業サービスであるFDAzillaによるものを含む、情報公開請求によって入手されたものである。
調査した期間は、バラク・オバマ前大統領の政権と、ドナルド・トランプ大統領の任期の最初の3年間をカバーしている。臨床試験参加者が被害を受け、エビデンスに基づく医療を支えるデータが破損している兆候がある中で、検査官から報告された危険または違法な臨床試験慣行の明確な修正は例外的なものであった。FDAが研究者に法律違反の所見を正式に警告することは稀であるが、FDAはしばしば修正が行われることを確認することを怠っていることが、Science誌の調べで分かった。さらに、FDAはしばしば、告発された人々の検証されていない主張に基づいて事件を解決していた。
この明らかな怠慢は、さらに悪化しているように見える。オバマ大統領の最初の3年間は99件、最後の3年間は36件、そしてトランプ政権になってからの3年間はわずか12件であった。サイエンスの調査結果を検討した弁護士のパトリシア・ゼットラー氏は、「FDAが臨床試験の要件を執行する頻度は確かに低くなっているようで、被験者の福祉を守り、医薬品のデータの妥当性を確保するためには悩ましいことである」と語る。彼女は2009年から2013年までFDAに勤務し、アソシエイト・チーフ・カウンセルに昇進した。
ノースカロライナ大学チャペルヒル校で臨床試験を研究する社会科学者のジル・フィッシャーも、FDAの検査で試験における明らかな間違いや無謀さ、不正などが露呈しても、FDAやそれを運営する科学者が参加者に通知する義務がないことに頭を悩ませている。彼女はこの通知義務を怠ったことを “茶番 “と呼んでいる。少なくとも、治験を実施している研究機関や治験責任医師の誠実さに疑問がある場合には、治験ボランティアに知らせるべきだとフィッシャー氏は言う。
軽い取締り
FDAは食品の安全性を監督し、実験的な医薬品、ワクチン、医療機器の販売承認を得るための評価を行うことで知られているが、57億ドルの年間予算（2019会計年度）を使って他にも多くの業務を行っている。その中には、米国内のほとんどの臨床研究と、米国市場向けに他の場所で実施される一部の臨床研究-COVID-19の多くの高リスクのワクチンと薬剤の試験を含む-を監督することも含まれる。同庁は現在、102人の検査官を配備し、危険な操作に対する内部告発に対応し、治験施設を定期的に訪問し、それらの施設や現地で治験を監督する機関審査委員会（IRB）の記録を審査している。サイエンスが調査した期間中、FDAは臨床研究者やIRBに対しておよそ6700件の査察を実施した。
FDAの検査は、「ノーアクション」宣言から、違反者に重大な違反の是正を求める「オフィシャルアクションインディペンデント（OAI）」レポート、そして、速やかに是正しなければさらなる規制措置を取ると脅す警告書まで、さまざまな対応となることがある。極端な場合には、科学者を臨床研究対象から外すことさえある。
しかし、ScienceはFDAが制裁を加えることはほとんどないことを発見した。OAI指定やより厳しい強制措置がとられたすべての検査に関する文書によると、FDAはほぼ常に、措置は必要ないと判断するか、自主的な修正を要請している。2009年以来、FDAはOAI指定を利用して、検査した研究者や施設のうち291件（約4％）だけを、深刻で違法、かつ潜在的に危険な臨床試験の問題の是正を指示した。さらに、FDA職員は、当初検査官によってOAIに分類された問題（フォローアップ検査やその他の措置によってコンプライアンスを確認する必要がある）を、「自主的措置」に格下げすることもあった。
ペンシルバニア大学（UPenn）の弁護士で生命倫理学者であるホリー・フェルナンデス・リンチ氏は、FDAは自主的な行動を好むと言う。「人々が遵守しない場合、その施設での試験やすべての研究を完全に終了させる以外に、それに対して何をすべきかを知ることは難しい 」とリンチは指摘し、試験で有効な治療法を得る機会を患者から奪う可能性があるとしている。
トランプ政権下で、FDAの年間査察件数は大幅に増えたが、強制措置は急減している（上図参照）。オバマ政権時代にはFDA査察の約6％がOAIに分類されていたが、その割合は2期目から減少に転じた。しかし、トランプ氏の最初の3年間は、OAI報告が全体の1％未満に減少した。自主的措置の指定もトランプ政権では激減し、逆に「ノーアクション」検査が急増した。オバマ政権下では年平均3人の調査官を失格にしたが、トランプ政権の最初の3年間は合計2人しか失格にしなかった。
FDAはOAIと警告書に関するサイエンスの数字に異論はなかったが、トランプ時代の政策が要因ではないとしている。「警告書の数は増減する可能性がある」と同機関は電子メールで書いている。
臨床試験における極端な問題、すなわち患者やデータの信頼性が即時かつ深刻な危険にさらされている場合、FDAは警告状を用いて試験を直ちに停止するか、IRBが新たな試験を承認するのを制限することができる。同庁はオバマ大統領の1期目に7回そうしたが、トランプ大統領の就任後は1度もそうしていない。
フォローアップの少なさ
サイエンス社が確認した291件のOAI事例のうち、失格、修正完了を証明する「クローズアウトレター」、その他の正式な声明など、明確な規制上の終止符を打ったのは71件のみであった。残りの220件については、公的文書やデータバンクに明確な結果が記載されておらず、試験参加者やその他の人々には分からないままであった。FDAはまた、違反を「是正不可能」と見なし、コンプライアンスも開示も行わずに取締りを終了することもできる。FDAの外からでは、それがどれほどの頻度で起こるかはわからない。
サイエンス社は、291件のほぼすべてについて、公文書やFDAのデータベースを検索し、重要な文書に対する情報公開請求を行ったほか、そのうち28件については、解決策を記した文書を含むあらゆる重要文書に対する追加の情報公開請求も行った。約10ヶ月後、FDAは16のケースがどのように解決されたかを説明する文書を公開した。そのほとんどは、研究者からの書面による約束に基づいていた。あるケースでは、研究者は二度と臨床試験を行わないことを誓ったが、その誓約を破った。その研究者を臨床試験に雇った製薬会社が投稿した記録によれば、FDAの明白な対応はなかったという。
FDAはメールの中で、「よりリスクの高い施設に検査資源を集中させる戦略」を指摘し、そのアプローチを擁護している。FDAは、臨床試験の問題をプロセスの早い段階で解決しようとするので、「警告書を出すような問題は、問題がそのレベルに達する前に解決できる」とも述べている。(FDAの担当者は取材に応じなかった。その代わりに広報担当者は、書面による質問に対して選択的な回答を電子メールで送ってきた)。
しかし、FDAは、重大な変化がない場合でも、クローズアウトレターを発行することがある。2016年、FDAはテキサスの研究会社の医療責任者に警告書を送った。彼は腎臓に障害を持つ試験参加者を登録し、さらに腎臓にダメージを与える可能性のある実験薬を過剰投与していた、と機関の検査で報告された。医師は、今後の過剰投与防止策を回答したが、FDAは、それは不十分であると回答した。しかし、その返答と同じ日に、FDAはこの事件を解決する書簡を送った。
ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院の副学長で、オバマ政権下でFDAのトップを務めたジョシュア・シャーフスタインは、「FDAは、プロセスを開始したまま解決しないことがないよう、行動を完遂しなければならない」と言う。「そして、FDAがそのプロセスに関する情報を共有し、人々が何が起こったのかを理解できるようにすることが重要だ」と述べている。
FDAが特定した問題のフォローアップを行う場合、そのプロセスは時間がかかることがある。291のOAIケースに関するFDAの文書やデータベースには、警告書にまで昇格するのに10ヶ月から14年かかったケースが多数あることが示されている。中には「ひどい」遅れもあると、リンチは言う。
2015年には、年間100件以上の臨床試験を監督しているペンシルバニア州の病院のIRBを検査した後、OAIを発行した。IRBメンバーのリストや資格、会議への出席を記録していないなどの記録の不備、定足数に達していない治験の承認、治験のずさんなレビュー、患者に対して試験する機器のリスクを判断する方法について必要な方針書の欠如、治験の問題についてFDAや病院内のリーダーに迅速に報告することの怠慢、IRBメンバーに対するトレーニングが不十分または全くないこと、といった機能崩壊を思わせる所見があった。FDAの資料によると、FDAはフォローアップに4年待ったそうである。2019年に行われた2回目の検査でも、同じ問題が多く見つかり、警告書が出された。その時初めて、IRBはようやく欠陥を解決した。
セントルイスのIRBは、2012年の警告書で同様の問題についての指摘を受け、IRBにおける広範な不備は2003年と1998年にも見つかったと指摘された。FDAのクローズアウトレターによれば、そのIRBは警告の後にようやく問題に対処したとのことだ。
このようなまばらで遅い取締りは、参加者や研究過程そのものを危険にさらすと批判している。ほとんど、あるいは全く罰せられない違反の極端さを考えると、Fisherはこう問いかける。「FDAが、臨床研究が可能な限り誠実に実施されるよう真剣に取り組むためには、何が必要なのだろうか？」
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の血液腫瘍学者で、薬剤の資金が研究にどのように影響するかを研究しているVinay Prasad氏は、このプロセスの秘密主義は、試験参加者に害の可能性を知らせないことを意味し、「基本的人権」を侵害する、と述べている。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の医療倫理学者であるSteven Joffe氏は、臨床研究のために自分の体を提供した人々に対して透明性を保つ義務があるとし、これに同意している。「我々は彼らに借りを返す義務があるのである」。
無視される「組織的問題」
2018年にミネソタ州で勃発した臨床試験スキャンダルは、FDAの緩い取締りがもたらす公衆衛生上の潜在的な危険を物語っている。その年、消費者擁護団体パブリック・シチズンと60人以上の臨床医や医療倫理学者らが、ヘネピン・ヘルスケアが運営するミネアポリスの大規模コミュニティ病院が、興奮状態で救急外来を訪れた人に対して強力な鎮静剤・麻酔薬のケタミンを他の薬と比較する試験でインフォームドコンセント要件を違反したと訴えたのだ。評論家は、ケタミンは深刻な呼吸困難や運動障害を引き起こす可能性が高いにもかかわらず、救急部の医師は試験参加者からインフォームド・コンセントを得ていなかったと述べている。ケタミンを投与された患者の多くは、そのような症状を呈した。
Public Citizenの主張の後、FDAの検査官はインフォームド・コンセントの欠如を確認した。彼らは、ヘネピンのIRBが同意取得の義務を放棄し、「被験者の権利と福祉を守るための」追加の保護措置を設けなかったと結論づけた。また、治験を実施した研究者は、重篤な有害事象を適切に報告することを怠っていたと検査官は述べている。それでも、検査はOAIに分類されず、警告書も送られなかった。ヘネピン社はFDAの調査結果のほとんどを拒否したが、いくつかの手続き上の変更には同意し、審査のために一つの臨床試験を停止した。
Scienceが入手した新しい文書によると、FDAはPublic Citizenの申し立て以前に、同じ病院でのHennepinのケタミン研究における疑惑の問題をすでに知っていたという。2014年、同局はスタッフ医師であるブライアン・ドライバーと、後の試験が行われた病院の救急医療部長であるジェームズ・マイナー（当時・現在）が率いるヘネピンの試験を検査した。この試験では、ケタミンと、呼吸管が必要な患者を鎮静化するために使用される別の薬物が比較された。後の試験と同様に、患者から適切にインフォームドコンセントを得ることができなかったと詳述している。
ケタミン試験に関するFDAの2016年のフォローアップレビューでは、ドライバーとマイナーによる、13人の患者の死亡をヘネピンのIRBに適切に報告しなかったという失敗が詳述されている。FDAへの回答で、Driverは3人の死亡例について報告ミスを認めたが、他の10人の死亡例については言及せず、FDAはそれ以上の情報を文書化しなかった。Science誌への電子メールでは、DriverはFDAがこれらの死亡について彼と議論したことはないと書いているが、彼はFDAが最初に指摘した13人の死亡と、文書化していない他の10人の臨床試験の死亡を報告しなかったことを認めている。ドライバーは、23人の死因はすべて、敗血症、脳卒中、心臓発作など、試験薬とは関係のない急性の病気や怪我に起因するとしている。
FDAが臨床試験の要件を実施する頻度は確かに低くなっているように見えるが、これは困ったことだ。
パトリシア・ゼットラー、元FDA弁護士
ドライバーは2016年に病院のIRBのメンバーになり、パブリック・シチズンが指摘した後のケタミン試験をグループが承認または審査したときに参加していた。サイエンスは、パブリック・シチズンで健康調査を指揮するマイケル・キャロームに、彼の初期のケタミン試験のFDA文書を見せた。「我々は、救急部の医師のグループが、数年にわたり…被験者保護に関するFDAの規制を遵守していなかった」と、自身も医師であるCaromeは言う。この臨床試験の失敗は、ヘネピンの研究者とそのIRBによる「ずさんさと不注意さのパターン」を露呈し、被験者研究の監督について幅広い疑念を抱かせることになった、と彼は付け加えている。
IRB委員長、病院の広報担当者、Miner、Driverは全員、FDAが指摘した後の臨床試験の問題についてのコメントを拒否した。ヘネピン社は公式声明の中で、試験前に「積極的な方法で地域社会を巻き込まなかった」ことを謝罪しながら、試験を擁護している。ヘネピン社は、臨床研究者のトレーニングを強化し、試験のモニタリングと情報公開を改善すると述べている。しかし、FDAの検査でケタミン試験の重大な問題が指摘された後、IRBと救急部門が患者を守るための特別な予防措置をとらずに新しい試験を開始した理由などについては、医療機関は回答を拒否している。
ヘネピンのケタミン問題は、FDAの監督にも疑問を投げかけている。2014年の時点で問題が指摘されていたにもかかわらず、FDAは警告書を出すなどして、Hennepinの研究者に試験手順の是正を要求することはなかった。FDAは同病院の臨床研究やIRBの運営に何の制限も課していない。FDAは、副作用を被った臨床試験参加者やその家族に対して、検査結果を通知するよう義務付けることもなかった。FDAはヘネピンの臨床試験、あるいはScience誌の調査にある特定のケースについてコメントを避けた。
「FDAはボールを落としただけである」と、保健社会福祉省の元研究規制担当重役であるCarome氏は言う。「そして、その書簡には、おそらくドライバー博士との過去の経緯が記されているはずで、システム的な問題を示唆するものだったのである。
IRBや臨床試験を行う科学者を厳しく取り締まらないことで、FDAは、患者が損害を被った場合に起こりうる過失訴訟やその他の法的責任をこれらの関係者に回避させているとプラサド氏は言う。また、強制力がないために、治験のスポンサーである製薬会社の責任も免れることになるという。「FDAは国民の利益を守るための規制機関である。しかし、時には企業のために働く弁護士のような振る舞いをすることもある」。
スローモーションの失格処分
ヒトを対象とした研究を管理する規則に対する最も極端な違反に対して、FDAは、公に発表された失格という脅威を振りかざすことができる。それは、臨床研究のキャリアに対する事実上の死刑である。しかし、FDAがこの制裁をどのように用いるかは、FDAの臨床試験監視の多くの欠陥を捉えている。
オバマ大統領の就任以来、FDAは24人の治験責任医師を失格にしたが、そのほとんどはデータまたは治験のための患者紹介などの情報を故意に繰り返し改竄したためである。失格になると、実験的な薬や装置の提供、FDAが規制する薬やその他の物質を含む試験の実施ができなくなるが、思ったより痛くないこともある。製薬会社はしばしば、失脚した研究者に金銭と名声を惜しみなく与え続ける。
また、FDAが彼らを失格にするかどうかを検討する間、不祥事を起こした研究者は、平均して3年以上かかるプロセスを経て、有利な臨床試験を継続することができる。FDAの非難にさらされている科学者やIRBは、最終的に失格になるものも含めて、過去10年間に何千もの試験を実施または監督してきたことが、サイエンス社の公開記録のレビューで判明した。オレゴン州のアレルギー免疫学者ジェームズ・ベーカーを例にとると、トランプのFDAによるたった2人の失格者のうちの1人である。
ジェームズ・ベイカーは、ドナルド・トランプ大統領の最初の3年間にFDAによって米国の臨床研究から失格とされたわずか2人の科学者のうちの1人である。cloudshine media, “BAKER ALLERGY, ASTHAMA & DERMATOROGY (COVID-19 SAFETY),” 2 April 2020/youtube.com
2009年から2017年にかけて、FDAはベーカー主導の治験を4回検査し、そのたびに違反が見つかった。FDAの文書によると、ベイカーは何度ももっとうまくやると約束した。何度も何度も、彼は約束を破った、とFDAの文書は結論付けている。しかし、FDAは2018年まで彼を失脚させるのを待った。
ベイカーの乱用は単なる技術的なものではなかった。FDAは、彼らが 「被験者に不必要なリスクを負わせ、データの完全性を危険にさらした 」と述べている。検査官は、子供と大人を含むインフォームド・コンセントの失敗を発見した-そのうちの何人かは、咳止めや抗生物質など、それらと相互作用する可能性のある他の薬を飲んでいるにもかかわらず、実験用のアレルギーや免疫学の薬や生物製剤を注射されていた。また、激しい腹痛で救急外来を受診した子どもの記録やフォローアップを適切に行わなかったこともあった。複数の臨床試験に参加したり、失格となるはずの条件を備えていたりと、適格性規則に反する登録が行われていた。FDAは、ベイカー氏が標準以下の症例記録を保管し、実験薬を患者に過剰投与し、IRBの承認なしに繰り返し臨床試験を行ったと述べた。ベーカー氏は、FDAの検査官に対し、関連する医療資格を持たない従業員の一人が、治験ボランティアに薬を処方していたことを認めている。彼女は30件の臨床試験に携わった。
FDAは、2013年から多くの臨床試験報告書を遡及修正したことが発覚し、ついにベイカーを失格処分にした。記録には、彼がオレゴンで患者の試験を行ったとあるが、実際にはラスベガスやハワイなどで医学会議に出席しており、ある例では結婚式にも出席していた。(FDAの検査官は、2015年に彼が治験患者を診察したと称する日に「釣りに行った」ことを認め、同様に記録を改ざんしていたことを先に摘発していた)。
FDAの資料によると、ベイカーは2005年から2017年まで少なくとも115件の臨床試験を行い、多くの場合、企業が後に当局の承認を求める薬を試験していた。しかし、彼の失格処分は、そのうちのわずか数件の試験に対するFDAの審査に起因する。FDAは、彼が失格になる少し前に、彼が終了した他の試験でもデータや患者の記録が改ざんされていないか、ベイカーに質問した。ベイカーは、自分にはそれらの研究をレビューする能力がないと言った。サイエンス社が確認した限りでは、FDAは他の試験について調査していない。
ベイカーは、自分が失格になったことを多くの臨床試験の参加者に伝えたかどうかについては、明言を避けた。サイエンス社は、FDAが偽造情報を発見した期間中にベイカー氏の試験のスポンサーとなった複数の企業にも問い合わせた。この政府の調査結果を治験ボランティアに伝えたかどうか尋ねたが、回答した企業はなかった。
ベイカー氏は、サイエンス社が提出したほとんどの質問に答えることを拒否したが、電子メールの中で、彼の患者は有害事象を受けなかったと主張した。しかし、彼はまた加えた： 「私はFDAが研究の世界を制御する方法に同意し、これらの研究に反して実行することを後悔している」
FDAがもっと早く動いていれば、ベイカー氏の臨床試験ベンチャー、ベイカー・アレルギー・喘息・皮膚科研究センターは、多くのビジネスを失っていたかもしれない。製薬業界から医師への支払いを追跡する連邦政府のオープン・ペイメント・システムによると、FDAが2016年に彼の偽造試験を発見してから2019年までに行われた試験に対して、フランスの大手医薬品会社サノフィやその他の企業が彼に少なくとも120万ドルを支払っていた。
しかし、彼が失脚した後も、仕事はサノフィから彼の研究事業に流れ続けていた。サノフィは、ベイカーが皮膚科医の妻とともに診療所と同じ建物で運営していた彼のセンターの別の医師に、ベイカーの試験に関する責任を割り当てていた。
同様に、この資格剥奪によって、ベイカーはもう一つの会社、オレゴン州ポートランド郊外のアレルギー・免疫学技術を病院や医師に提供するエクストラクト・ソリューションズを自由に運営できるようになった。2014年、FDAは、パンデミック時の予防接種を迅速化するための注射器充填システムについて、「粗悪品」の販売と品質管理手順の確立・維持を怠った疑いで、ベイカーとXtractに警告書を発行した。
Xtract社は結局、注射器の販売を中止した。しかし、同社は今でも医師や病院を指導するためのソフトウェアを販売しており、それはベイカー氏が常に成功したとは言えないまでも、十分な経験を積んでいるテーマである。FDAの規制遵守である。