要旨

2003年のSARS（重症急性呼吸器症候群-CoV）、2012年のMERS（中東呼吸器症候群-CoV）を引き起こすウイルスに続いて、2019年後半にコロナウイルス（CoV）のファミリーから衝撃的な第3種が出現した;それは現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2; 以前は2019-nCoVと呼ばれてた）と呼ばれる新しいコロナウイルスである。

最初に中国で発生したコロナウイルスは、世界中に急速に広がり、大きな社会的・経済的コストを生み出し、医療システムに深刻な負担をかけている。ウイルスの拡散を制御するための多くの試みが無益であったので、都市のロックダウンや社会的距離を含む封じ込めの唯一の古い慣行がある程度機能している。

残念ながら、特定の抗ウイルス剤やワクチンはまだ利用できない。ウイルスの発症には多くの要因が重要な役割を果たしている。これらには、様々なヒト組織に対する高い受容体結合親和性を有する広範なウイルス宿主範囲、ヒトへのウイルスの適応、無症状ではあるが感染したキャリアの割合が高いこと、長期の潜伏、およびウイルスの脱落期間が含まれる。また、直接的な細胞傷害や免疫細胞が関与する免疫介在性の損傷、前炎症性サイトカインのアップレギュレーション、多臓器不全をもたらす抗体依存性の増強など、多種多様な肺および肺外組織の損傷メカニズムが存在する。

本論文では、SARS-CoV-2の予防、制御、および治療プロトコルに関連する未解決の問題の理解への貢献を評価するために、SARS-CoV-2の病原性と免疫回避戦略の様々なステップに関するいくつかのエビデンスをまとめた。

序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、電子顕微鏡下でのウイルス表面の突起が太陽コロナのように見えることからそう名づけられたヒトおよび哺乳類ウイルスのグループであるBetacoronavirus属の中で、コロナウイルス科のニドビラレス目に属している1。コロナウイルス病2019（COVID-19）は、2019年12月に中国・武漢市湖北省で発生した非定型肺炎の発生後に初めて確認された、新たに出現した人獣共通感染症です2。その後、世界的なパンデミックとなり、2020年4月時点で210の国と地域で250万人以上の実験室確認症例と17万人以上の死亡が記録されている。世界保健機関（WHO）による世界的な警報が発令されたことで、ウイルスの拡散を抑制するための封じ込め対策が進められた3。また、多くの国が課した厳しい渡航・商業制限により、数十億ドルの経済活動の損失が発生している。

現在、SARS-CoV-2は、食用や伝統的な薬として飼育されている動物（コウモリ、ヘビ、パンゴリンなどと考えられている）2からヒトに感染しているようである。SARS-CoV-2の宿主はコウモリであると考えられているが、両者の分離株が類似していることから、現在のところコウモリが最も可能性が高いと考えられている。SARS-CoV-2 のゲノムは、コウモリ-CoV-RaTG134 のゲノムと 96.2%同一である。しかし、コウモリからヒトへの直接感染を示すデータが文書化されていないため、二次宿主の存在が考えられる5。他のコロナウイルスと相関のある事実は、SARS-CoV-2の病態を理解する上で密接に関係していると考えられる。

現代の研究では、COVID-19の潜伏期間は平均5～6日で、1～14日であると報告されている6。平均して、潜伏期間から11.5日以内に症状が発現する。COVID-19は下気道疾患であり、発熱、乾性または産生性の咳、呼吸困難、倦怠感、喉の痛み、頭痛7 筋痛、関節痛8 などの軽度から中等度の症状を主に引き起こする。嘔吐を伴う下痢はまれである。ヒトの感染症の推定50%は無症状であるか、または軽度の症状しか生じない。これらのケースは、ウイルスの拡散と疾病管理の回避に不可欠な役割を果たしている。さらに14%が重篤な症状を示し、6%が重症化する9。すべての患者が同じ症状を示すわけではなく、多くの患者が、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、ショック、急性腎障害などの合併症を伴う、より重症の疾患を発症する。これらの患者は、健康状態が悪く、死亡率が高いことが特徴です5。全体的な推定では、COVID-19の症例死亡リスク（CFR）はほぼ0.3～14.8%であることが示唆されている。ほとんどの症例で、60歳以上の高齢者や、基礎となる重大な併存疾患を有する患者では致死率が上昇する3。

SARS-CoV-2の構造と細胞性

SARS-CoV-2は、コロナビラダエ科の構造的特徴を共有している：ポジティブセンス、一本鎖RNAゲノムを持つエンベロープ型ウイルスである。表面の突起は、糖タンパク質によって生成されたウイルスエンベロープを取り囲むハロー（コロナ）として現れる。ウイルスには4つの必須構造タンパク質が含まれている。そのうちの3つは、ウイルス表面タンパク質、すなわちスパイク糖タンパク質（S）、エンベロープタンパク質（E）、膜タンパク質（M）である。これらは第4の核カプシドタンパク質(N)を取り囲んでいる。表面タンパク質の中で最も重要なのは、SARS-CoV-2がヒト呼吸器上皮細胞に存在する細胞表面受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と相互作用することである。その2つの機能は、S1とS2の2つの領域によって媒介されている。宿主細胞の受容体結合はS1で、膜融合はS210で完了する。

S-ACE2の結合に続いて、Sは、エンドソームpH依存性カテプシンLのタンパク質分解によって媒介される開裂スポットを公開するS2領域によってトリガされる構造変化を受ける好中球によって排泄された細胞外プロテアーゼは、ウイルスが入ることを可能にするために十分によく、この経路を維持し、細胞表面に吸着されるようになる11。

他の細胞タンパク質はまた、宿主細胞にそのエントリを容易にすることができる。樹状細胞特異的な細胞間接着分子グラブ非統合（DC-SIGNまたはCD209）、樹状細胞サブタイプ上の発現C型レクチン受容体は、ウイルスを普及させるための輸送車両として樹状細胞を悪用するウイルスを助ける12。洞状内皮細胞で発現する別のレクチン（LSECtin）は、Sに付着し、おそらく肝臓および/またはリンパ節13にウイルスのアクセスを容易にすると考えられている。SARS-CoVの複製データに基づき、SARS-CoV-2は9～24時間の間に複製プロセスを完了すると予想されている14。

ACE2は、以前にSARS-CoVの機能的受容体として同定されていたメタロペプチダーゼである。SARS-CoV-2は、膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）を用いてACE2上でドッキングし、S1/S2サイトでSタンパク質のプライミングと切断を行うため、それはウイルスと細胞膜の間の融合を可能にする15。SARS-CoV-2の可能なターゲット（ACE2は、ヒトに豊富に存在している）は、肺、腸、心臓、腎臓、脳、および睾丸16のライニング上皮が含まれている。神経栄養攻撃は、大脳17にSARS-CoV-2のエントリを容易にする上部鼻転写ルートを介してウイルス感染後および/または局所的な上昇感染を介して発生する可能性がある。

SARS-CoV-2によって誘導された細胞のトロピズムと複製速度のプロファイルは、Chuら18によって評価された。 異なるヒトおよび非ヒト細胞株を用いて、Calu3、Huh7、Caco2、293T、U251、VeroE6、FRhK4、LLCMK2、CRFK、RK-13、およびPK-15を含む25の細胞株のうち11の細胞株がSARS-CoV-2の複製をサポートすることが判明した。ヒトACE2をエントリーレセプターとして利用すると、Calu3（肺）細胞株は、肺炎を引き起こす能力を持つSARS-CoV-2およびSARS-CoVに対して高い寛容性を示する。また、SARS-CoV-2は、Caco2（腸管）細胞ではSARS-CoVよりも複製効率が低く、COVID-19患者よりもSARS患者の方が下痢の発生率が高いことが示唆された。また、SARS-CoV-2とSARS-CoVはHuh7（肝細胞）と293T（腎細胞）で顕著な複製を示し、COVID-19では肝と腎の損傷を説明した。他の興味深い所見は、神経細胞由来のU251で観察された控えめなSARS-CoV-2の複製が、COVID-19患者における様々な神経学的症状の発現と関連している可能性を示している18。

感染経路およびウイルス脱落

人から人への感染は、主に咳、くしゃみ、会話中に排出される飛沫を介して行われる。飛沫は感染したヒトの気道から直接通過し、感染しやすい受容者の粘膜表面に播種するため、このような接触形態はウイルス感染を助長するが、一般的には患者の周囲の半径が91.4cm以下の円の中で行われる。飛沫を介した感染のリスクを減らすためには、特に医療従事者の顔面保護（マスクの使用を含む）が必要である。最近では、このような対策は、高リスク地域での一般市民の使用も認められている19。感染者との密接な接触汚染は、SARS-CoV-2の世界的な広がりの最も重要な要因である。飛沫で汚染された表面、物体、または泡からウイルスをキャッチし、その後、目をこすったり、鼻を掻いたり、口を触ったりすることは、宿主へのウイルスの別の可能な侵入経路です19。

エアロゾル感染は、特定の臨床状況、感染した患者が吸引、挿管、咳の誘導、ネブライザーの使用、手動換気、患者の位置の変更、気管切開、および心肺停止での蘇生を必要とする手順によって生成されたエアロゾルとして扱われている設定ではもっともらしいかもしれない20。

最近の実験研究21では、SARS-CoV-2は空気中に3時間以上滞在し、プラスチックやステンレスの表面では2～3日、段ボールの上では約24時間生存できると主張している。生存時間は、呼吸器分泌物の密度、温度や湿度などの環境条件、ウイルスの発生源と新たな宿主との間の飛沫の移動距離に対するウイルスの伝染性に依存する。さらに研究を進めると、鼻腔、結膜、口の中の粘膜が呼吸器ウイルスの侵入口として露出していることが明らかになっている。ほとんどのエンベロープされたウイルスとは異なり、コロナ糖タンパク質は、ウイルスが糞便-口腔ルート22を介してウイルスの拡散を可能にし、消化管内の消化管条件に耐えることができる。

既存の臨床ウイルス学的データに基づいて、感染期間は通常、COVID-19のために長く、おそらく病気の徴候や症状が現れた後に10日以上延長される6,21。これまでのところ、血液、血液成分、ヒト組織、生殖・非生殖関連の細胞や臓器を含むヒト由来のベクターを介したCOVID-19感染の危険性は報告されていない。しかし、潜伏期間中、症状が出る前の期間中、または症状が治まった後にウイルス感染が起こる可能性があり、安全性の実践に影響を与えるという懸念が残っている8。

症状前の段階でのウイルス感染率は48%から62%であると記録されている23。最近まで SARS-CoV-2 の垂直感染は報告されなかったが、周産期感染と関連していると考えられる症例が 1 件あった。新生児では、母体のウイルス性肺炎に起因する重度の陰性転帰は観察されていない24。

ウイルスの脱落は、集団間でのウイルスの循環に重要な役割を果たしている。ウイルスの脱落は主に無症候性または無症候性の患者で発生するため、病気のコントロールを非常に困難にする可能性がある。Zhouら25は、ウイルス脱落の平均期間は発症から 20日間であり、37日間に延長する可能性があることを報告している。ウイルスの脱落は重症患者では中央値で19日、重症患者では24日続く。ウイルス性RNAは、呼吸器サンプル、糞便、血液、血清、唾液、症状のある患者の尿から検出されている8。さらに、COVID-19に感染した結膜炎患者の涙や結膜からもウイルスRNAが検出されている26。高ウイルス負荷は臨床疾患の重症度と関連している。ウイルスの脱落は母乳からは検出されていない。Liuら27は、COVID-19の軽症例と重症例におけるウイルスRNAの脱落パターンを観察した。重症患者では軽症患者の約60倍のウイルス負荷があり、これは重篤な臨床転帰と関連している。また、軽症例では早期のウイルスクリアランスが認められている27。

Tanら28は、軽症患者の口腔咽頭スワブから採取した検体において、ウイルスの脱落が49日間持続した特殊な症例を報告している。彼らは、ウイルスは感染した人体から急速に脱落することはないと結論づけている28。他のデータと合わせて、このことは他の呼吸器ウイルスとは対照的に、ウイルスの排出期間が比較的長いことを示唆しており、これはウイルスの感染を止める努力を複雑にし、集団予防接種の必要性を示唆している。

SARS-CoV-2 ウイルス症

SARS-CoV-2の複製は気道の上部に限られているため、局所的な一次複製と細胞間の拡散がSARS-CoV-2の主要な目的であり、肺への降下はウイルスの病原性と宿主の感受性因子によって決定される。当然のことながら、鼻/喉のサンプルの高ウイルス負荷は、他の人への高ウイルス曝露、増加した伝染性、および病気や関連する合併症のより深刻な形態8,29,30にリンクされている。

ほとんどの呼吸器ウイルスは気道受容体に局所的に付着し、血液を介した感染の可能性を抑制することがよく知られている。血液または血清サンプルを用いた SARS-CoV-2 のウイルス負荷を記録した研究は限られているが、血流を介してウイルスを全身に拡散させるウイルス症が発見されている。症状のあるCOVID-19症例では、低レベルのウイルス感染が検出されている31。潜伏期、感染の前駆期、回復後の期間におけるウイルス感染症の発症は、最近まで不明であった8。

ウィレミアのピークレベルは14日の終わりまで遅れているようで22、ウイルス負荷は発症前1-2日の感染を維持するのに十分な高負荷である可能性が示唆されている32。

組織傷害（直接的および間接的）

細胞の直接的な損傷および誘導されたアポトーシスは、主にウイルスの複製によって引き起こされる。一般に、組織培養におけるコロナウイルスの複製は、Narayanan er al)。33 に記載されているように、宿主のタンパク質合成の阻害と関連していることが多い。2009年のSARS-CoVを対象とした上谷らの研究では、40Sリボソームサブユニット34にNSP1が結合した後、宿主mRNAの翻訳が禁止され、分解されることが示されている。

また、既知の抗ウイルス特性を有するインターフェロンの阻害により、細胞に直接的な傷害が与えられる。この現象は、SARS-CoVウイルスがIFN-βプロモーターの活性化に不可欠な転写因子インターフェロン調節因子3（IRF-3）の初期の核インポートの直後にインターフェロン系の活性を阻害するようであることを発見したSpiegel Mら.35で明確に説明されている。他の研究では、SARS-CoVおよびMERS-CoVに存在するヌクレオカプシド（N-タンパク質）が、異なるメカニズム、すなわちレチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）36のユビキチン化および発現を抑制することにより、I型インターフェロンの放出を阻害することが示されている。

細胞病理学的効果は、特に肺胞上皮に見られる。Parkら37は、COVID-19に感染した最初の韓国人患者において、様々な細胞株からウイルスを分離することに成功した。これらの細胞株には、ヒト気道上皮、Vero E6およびHuh-7細胞培養物が含まれていた。細胞の丸み、屈折性外観、および細胞剥離を含むウイルスの細胞病理学的効果は、口腔咽頭サンプル37の最初のブラインド通過の3日後に観察された。

死後の肺組織の組織学的検査では、細胞性線維筋腫性プラグを有するびまん性肺胞侵襲の両側病変、肺細胞の脱落の証拠、ヒアリン膜の形成および肺水腫が示された。これらはARDSを示唆するものである。肺組織には間質性単核炎症細胞が浸潤しており、主にリンパ球が浸潤していた38。また、多核化した合胞の肺胞腔にもウイルス性の細胞病理学的変化が認められ、異常な巨大肺炎球が認められた。異常な気胸細胞はしばしば肺胞損傷の存在を示す38。明らかな核や細胞質のウイルス介在物は確認されなかった38。

間接的な細胞損傷は、誘発された炎症によって誘発され、免疫学的な攻撃によって強調される。免疫発生の鍵となるのは、免疫系における非定型反応と細胞損傷である。病気の過程で、腸管粘膜細胞、腎臓尿細管の上皮細胞、脳の神経細胞、およびその他の免疫細胞を含む多数の臓器および細胞型が感染し、間接的な損傷を受ける可能性がある38。その他の要因としては、サイトカインやケモカインの調節障害、自然免疫系の欠陥、免疫細胞に対するウイルス感染の直接的な影響、肺保護アンジオテンシン変換酵素2の重度のダウンレギュレーションまたは欠如、自己免疫、遺伝的要因などが挙げられる38。SARSで観察された自己免疫反応に類似した自己免疫反応が発症に関与している可能性がある。実際、Linら39は、SARS感染者の回復期血清中のS2糖タンパク質に対する抗体が肺上皮と交差反応し、肺上皮への免疫細胞の接着を促進し、2型肺炎球への細胞障害を引き起こすことを示した。このことから、ステロイド剤やプラスマフェレーシス試験を用いてこれらの免疫原性機序を是正することが、SARS-CoV39の治療に有望なアプローチである可能性が示唆されている。一方、FDAは、COVID-19から回復した患者の抗体が豊富な血漿へのアクセスを容易にしている。多くの臨床試験が行われているにもかかわらず、COVID-19の患者に定期的に投与する前にその安全性および有効性を決定することが重要であるため、COVID-19に特異的で有効であることがまだ証明されていないため、回復期血漿を使用することにはいくつかの限界がある。

免疫回避

ウイルス免疫回避とは、ウイルスが宿主免疫系を回避し、宿主免疫応答に拮抗するための様々な戦略を用いて宿主免疫系から脱出するプロセスである。この戦場の最終的な結果は、ウイルス感染症の発症を大きく決定づけるものである37。SARS-CoV-2は、異なる戦略によって免疫系を回避する方法を学んだ。SARS-CoVに関する過去の論文で述べられているように、免疫応答は、他のウイルスで観察されるように、細胞内抗ウイルス応答のアブログエーション（Kurg er al)。42により「細胞内戦争」42として適切に表現されている）によって抑制されることがある41。Samuelらによる研究では、インターフェロンαおよびβによって誘発されるミクソウイルス抵抗性タンパク質A（MxA）と呼ばれる抗ウイルスタンパク質が、広範囲のウイルスRNAに対して作用することが示されている。MxAはSARSのベロ培養物でよく発現しているが41、ウイルスの複製を阻害することはなく、SARS-CoVはこの抗ウイルス防御システムに対抗することができることを示唆している43。

Guら44は、コロナウイルスによる免疫回避の別の説明として、適応免疫系自体がウイルスの標的であることを明らかにし、ウイルスに直接感染したCD4+およびCD8+リンパ球の例を挙げている。同様に、Chenら45は、SARSに感染した患者のリンパ球減少の原因がウイルスによるリンパ球のアポトーシスであることを明らかにした。他の研究では、Eタンパク質、U274、U154、U122、S46など、リンパ球のアポトーシスに関与する複数の毒性ウイルス分子が明らかにされている。

中国の科学者たちは、SARS-CoVのタンパク質モチーフを、ヒトおよびウイルスで発現している他の既知のタンパク質と比較することで、SARSの病原性とその免疫逃避メカニズムを調査した。その結果、SARS-CoVタンパク質のほとんどに局在する毒性モチーフが、治療やワクチン設計の適切な焦点となる可能性があることを発見した47。例えば、これらのモチーフの毒性挙動は、S, E, N, およびその他の付属タンパク質に見られ、適切な補助シグナルを欠いているため、大規模な勧誘と刺激によってリンパ球のアポトーシスを引き起こす可能性のあるスーパーアンチゲンとして作用している。一方、腸内毒素として作用するSタンパク質のモチーフは、多くのSARS患者に見られる下痢を説明する可能性がある47。

Chu er al)。48による最近の研究では、SARS-CoV-2とSARS-CoVの両方に対するヒト肺組織のexvivo感受性を評価し、SARS-CoV-2のウイルス負荷の上昇にもかかわらず、ウイルスはインターフェロンの分泌を刺激せず、また、SARS-CoVと比較して炎症性サイトカインのダウンレギュレーションと関連していたことがわかった。

COVID-19におけるサイトカインストーム症候群

マクロファージ活性化症候群（MAS）や二次性血球貪食細胞性リンパ組織球症（sHLH）と呼ばれるサイトカインストームの形での免疫学的な過剰活性化が、重症化の一因となり、COVID-19患者の死亡リスクを高めることを示す証拠が蓄積されている7,9,49,50。COV感染症の効果的な解決には、タイムリーで整然とした自然免疫反応が不可欠である。サイトカインストームの中では、免疫系の精度が失われ、炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こし、細胞に大きなダメージを与えることになる51。Huangら49の前向き研究では、集中治療室（ICU）に入院したCOVID-19患者のサイトカインプロファイルを、ICU治療を受けていない患者と比較した。集中治療室に入院したCOVID-19患者の血漿中のインターロイキン2（IL-2）、IL-7、IL-10、顆粒球コロニー刺激因子（G-脳脊髄液）、インターフェロンγ誘導性プロテイン10（IP10）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、マクロファージ炎症性プロテイン1α（MIP1α）および単球化学吸引性プロテイン1（MCP1）の血漿中濃度が、集中治療室に入院していない患者と比較して統計学的に有意な上昇が認められた49。この研究に参加した全41人の患者の血液サンプルは、入院後中央値で4日間（範囲：2～5日）にわたって採取され、免疫学的プロファイルのこれらの違いが疾患の急性期に観察されることを示している49。著者らは、ICU患者のみで観察されるSARS-CoV-2を介したサイトカインストームは、このサブセットの患者の重症度および転帰と相関している可能性があると結論づけた49。

SARS-CoV-2感染の背後にある免疫病理学的メカニズムをさらに調査するために、COVID-19患者21人のレトロスペクティブデータをChenら7によって分析した。 この研究では、患者は酸素飽和度、呼吸速度、機械換気の必要性に基づいて「中等度」または「重度」に分類された。重度のCOVID-19患者では、全身性の高炎症を示す中等度の症例と比較して、乳酸脱水素酵素（LDH）、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、フェリチンのレベルが有意に上昇していることが検出された7。重症患者ではサイトカインストームが起こる可能性があることを考慮して、著者らは患者の入院時に複数のサイトカインのレベルを測定した。興味深いことに、重度のCOVID-19患者では、中等度の患者と比較して、プロ炎症性メディエーターであるIL-2受容体（IL-2R）、IL-6、IL-10、TNF-αの血清中濃度が高かった。特に、IL-6は中等症と重症の両方の症例で顕著に増加していたが、SARS-CoVの免疫病理学52で重要な炎症性メディエーターであるIL1βは、すべての患者で検出されなかった7。さらに免疫学的解析を行ったところ、SARS-CoV-2では重症症例ではCD4およびCD8 T細胞のリンパ球減少が顕著にみられ、CD4 T細胞を介したINF-γ産生がより顕著に抑制されていた7。これらの知見は、Zhengらによる小規模な研究でも支持されている。これらの結果は、COVID-19患者のサブセットにおけるSARS-CoV-2を介したサイトカインストームを示唆するものであり、これらの結果は疾患の重症度や臨床症状の悪さと相関しているようである。

SARS-CoV-2誘発性サイトカインストームの正確な発生源と疾患進行におけるその役割を特定する試みとして、Yangら54は、中等度または重症のCOVID-19患者53人を対象に48種類のサイトカインを調べた。そのうち、INF-γ、IL1Rα、IL-2Rα、IL-6、IL-10、IL18、肝細胞増殖因子（HGF）、単球化学戦術タンパク質3（MCP3）、モノカイン誘導性γインターフェロン（MIG）、G-脳脊髄液、マクロファージ脳脊髄液（M-脳脊髄液）、IP10、MIP1α、皮膚T細胞引きつけケモカイン（CTACK）54を含む14種類のサイトカインが、すべてのCOVID-19症例で対照群と比較して有意に増加していた。さらに、中等症と重症のサイトカインプロファイルを入院時と後期（発症から15日以上経過した時点）で比較した。前述のCOVID-19関連サイトカインのほとんどが両群で同程度のレベルで記録されていたのに対し、サイトカインIP10、MCP3、IL1Rαは重症例で有意に高値を示した。スピアマンの順位係数相関分析では、3つのサイトカインすべてが動脈分酸素圧（PaO2）／触発酸素分画（FiO2）レベルおよびMurray ARDSスコアと高い相関を示したが、IP10単独ではウイルス負荷と相関があることが判明した54。最後に、著者らは、IP10、MCP3、IL1R1αの測定値を組み合わせて、COVID-19の臨床転帰の予後マーカーとして使用できることを示した（ROC/AUC 0.943）54。

SARS-CoV-2感染に関与する免疫学的調節因子を完全にマッピングするためには、さらなる臨床試験が必要であるが、サイトカインストームの形での宿主免疫の過剰活性化が、病因、特にCOVID-19の重症度において重要な役割を果たしていることは明らかである。重症患者で観察されるこの炎症亢進の特徴は、COVID-19の治療研究のための有望なターゲットを提供する。実際、前臨床データでは、TNF-αおよびIL-6抑制剤であるヒドロキシクロロキンやコルチコステロイドなどの免疫調節剤50,54が、SARS-CoV-2関連サイトカインストームを制御し、疾患症状を緩和するのに有用であることが示されている55。

抗体依存性の増強

抗体依存性増強（ADE）の免疫病理学は、特定のウイルスで研究されており、抗体を中和する能力を利用し、宿主細胞への侵入を促進することを可能にしている。ほとんどの場合、これらのウイルスは、食細胞で発現したFcRを利用してマクロファージや単球で複製し、その後、それらを利用して体組織に到達することを可能にする。この現象は、「ウイルス感染のADE」または「病気の免疫増強」として知られている56。抗体がある血清型のウイルスを標的にして、他のウイルスを除外して、それを中和し、後続のウイルスのADEをもたらすことはよく知られている。中和抗体は、コロナウイルス表面タンパク質(S)に付着し、ウイルス受容体依存性経路を介して宿主細胞上に発現するIgG-Fc受容体複合体へのウイルスの侵入を促進するウイルスキー受容体として振る舞う。ウイルス受容体、Fc受容体、またはその両方の受容体を発現する細胞へのウイルス融合に対する抗体の投与量の影響は、Wan er al)。57によって広範囲に評価されている。著者らは、抗体がウイルスの侵入において複雑な役割を果たし、COVID-19に対する将来のワクチン設計および抗体ベースの治療法を導く役割を果たしうることを示した。さらに、MERS57に焦点を当てた研究では、擬似的なウイルス侵入と生化学的アッセイを用いて、中和モノクローナル抗体（MAb）がSタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）に与える影響を調べた。一方、MAbは細胞表面のIgG-Fc受容体に結合し、ウイルス侵入を誘導することから、抗体/Fc受容体複合体がウイルス侵入時に遭遇するウイルス受容体に機能的に類似していることが示唆された。さらに、本研究は、ウイルス性疾患の管理におけるMAbの使用ガイドラインを明確にし、ウイルス侵入時の抗体増強のための新規分子システムを特定する可能性があり、ワクチン調製や抗ウイルス戦略を追求するための有望な道筋を示している。

COVID-19に感染した222例と173例のサンプルを対象とした最近の2つの研究58,59では、SARS-CoV-2に特異的なクラスIgMとIgGの両方の抗体が検出された。この研究では、IgG反応の増加と高い抗体価が疾患の重症度と関連しており、重度の炎症反応の誘発と関連していることがわかり、COVID-19感染症におけるADEの可能性が示唆された。他の研究からのデータもADE仮説を支持しており、重症度は7日目から1060日目までの中和抗体の出現と関連している可能性があることを示している。

COVID-19ウイルスを標的とした抗体を使用した場合の潜在的な病原性の影響は、ワクチンや抗体を用いた治療法の開発にとって重要かつ重要な課題となっている。この可能性を証明または否定するために、大規模なコホートでさらなる研究を行う必要がある。

結論

COVID-19との戦いはまだ終わっておらず、医療従事者、研究者、そして何よりも感染症や病気のリスクにさらされている人々にとって、多くの未解決の課題が残っている。COVID-19の危機は進行中であり、今後も世界中でより多くの死者を出し続けるであろう。SARS-CoVからの教訓は学ばれておらず、世界中の医療システムは、現在の感染の波、あるいは将来の感染の再発生に直面する準備ができていないであった。現在、証明された特異的な抗COVID-19治療薬がないことを考えると、SARS-CoV-2の病態を完全に理解するためには、さらなる研究が必要である。