Safety of oral ivermectin during pregnancy: a systematic review and meta-analysis
www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(19)30453-X/fulltext
概要
背景
イベルメクチンの投与量は、過去30年間で約30～70億回分が世界的に大量投与（MDA）キャンペーンで配布されている。現在のヒトへの投与量の10～100倍のイベルメクチンは、哺乳類の催奇形性物質として知られている。このような推奨用量でのキャンペーン中に、妊婦が不用意に曝露される可能性がある。そこで我々は、妊婦におけるイベルメクチン曝露後の重篤な有害事象および非重篤な有害事象に関する既存のエビデンスを評価することを目的とした。
方法
このシステマティックレビューおよびメタアナリシスのために 2018年7月15日に、妊婦の有害事象を報告した無作為化比較試験（RCT）および観察研究を関連するデータベースおよび試験登録プラットフォームを検索した。言語や日付の制限は使用しなかった。対象としたアウトカムは、自然流産、死産、先天異常、新生児死亡（重篤な有害事象）のほか、妊産婦の罹患率、早産、低出生体重（有害事象）とした。バイアスのリスクは、観察研究についてはNewcastle-Ottawa Scale、RCTについてはCochrane Risk of Bias Toolを用いて評価した。観察研究とRCTのメタアナリシスは別々に行った。エビデンスの質はGRADEアプローチを用いて評価した。研究プロトコルは PROSPERO、プロトコル CRD42016046914 に登録されている。
所見
これらの研究は 1990 年から 2008 年の間に発表されたもので、アフリカ 6 カ国で実施されたものである。899人の妊娠前の転帰を持つ893人の女性が含まれており、そのうち496人の妊婦（500人の妊娠前の転帰）は観察研究のMDAキャンペーン中に誤ってイベルメクチンを投与され、397人の妊婦（399人の妊娠前の転帰）はオープンラベルRCTの一部として意図的にイベルメクチンを投与されていた。新生児死亡、妊産婦の罹患率、早産、または低出生体重を報告した研究はなかった。妊娠中のイベルメクチンへの暴露が自然流産および死産のリスクを増加させるかどうかは不明である（オッズ比 [OR] 1-15 [95% CI 0-75-1-78]で、4件の観察研究では証拠の確実性が非常に低く,0-62 [0-18-2-14]である）。RCTのエビデンスの確実性が非常に低い）または先天性異常（OR 1-69 [95% CI 0-83-3-41]は5つの観察研究のエビデンスの確実性が非常に低く、1-10 [0-07-17-65]はRCTのエビデンスの確実性が非常に低い）。
解釈
妊娠中のイベルメクチンの安全性プロファイルについては、結論を出すのに十分な証拠がない。治療キャンペーンは、妊婦の不用意な治療を防ぐためのさらなる努力に焦点を当てるべきである。
資金提供
ユニットエイド
序論
イベルメクチンは広く使用されている抗寄生虫薬です1, 2, 3。メルクは1987年以来、オンコセルカ症の撲滅を目的として、メクチザン・ドネーション・プログラムを通じて30～70億回以上の治療薬を提供していた。このプログラムは、1998 年にリンパ系フィラリア症にも拡大された4,5 。その理由は、ストロンギロイデス、疥癬に対する使用許可があるからである3,6 。
2015年の表示ルールで求められている説明的記述に移行する前に、米国食品医薬品局（FDAは、イベルメクチンを妊娠カテゴリーC-すなわち、「動物による生殖に関する研究では胎児への悪影響が示されており、ヒトでの十分かつ十分に管理された研究はないが、潜在的な利点は、潜在的なリスクがあるにもかかわらず、妊婦への使用を正当化する可能性がある」と分類していた9。 この分類は、メルク社が1990年代に最初の新薬承認申請を行った際にマウス、ラット、ウサギを用いて行った研究に基づいている（添付文書p2）10 。しかし、後になって、CF-1 マウスはイベルメクチンの毒性を防ぐ鍵となる排出ポンプである P-糖タンパク質の発現を欠損していることが示されたため、最初の急性および発生期のイベルメクチン毒性試験に使用したマウス株（CF-1）は不適切であることが示された11。
文脈での研究
この研究の前の証拠
イベルメクチンは、世界の健康において最も広く使用されている医薬品の一つである。メルクの寄付プログラムの一環として、30～70億回以上の治療薬が安全に配布されている。妊婦は通常治療の対象から除外されるが、妊娠中の安全性についての正式な評価は現在までに行われていない。さらに、MEDLINE、Scopus、コクランライブラリーの暫定文献検索によると、妊婦におけるイベルメクチン曝露に関するシステマティックレビューやメタアナリシスは発表されていない。
本研究の付加価値
妊婦は大量投与キャンペーン中に不注意でイベルメクチンにさらされている。妊娠中のイベルメクチンのリスクとベネフィットを評価することは、情報に基づいた公衆衛生政策や個々の治療方針を決定する上で非常に重要である。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスにおいて、我々は対照研究において、一致する集団の妊婦を対象に、妊娠中にイベルメクチンに曝露した場合の妊娠中の有害転帰のオッズ比を、未治療の妊婦と比較して決定した。その結果、妊娠中のイベルメクチン曝露の影響に関する重要な証拠のギャップが明らかになった。
利用可能なすべてのエビデンスの意味
このような脆弱なグループにおけるイベルメクチン投与の安全性を裏付ける質の高いエビデンスが不可欠である。既存のデータは、妊娠中のイベルメクチン投与の安全性を決定するように設計されていない研究で作成されている。必要な安全性データを作成するための更なるステップとして、妊娠中の不注意による薬物曝露のオープンデータレポジトリを、他の可能性のある選択肢の中から容易に利用できるようにする必要がある。
腫瘍セルカ症およびリンパ系フィラリア症に対するイベルメクチン大量投与（MDA）では、目に見えて自己申告した妊婦は、妊娠検査を必要とせずに治療から除外される12 。このような検査の省略は、妊娠初期にイベルメクチンへの不注意による曝露のリスクを抱える女性の数が未知数であることにつながる。視力喪失のリスクが高いオンコセルカ症のパンデミックが激しい地域では、メクチザンのキャンペーンでは、プログラムの裁量で妊婦を対象にしている12 。オンコセルカ症に対するイベルメクチンMDAの初期に行われた研究14 では、この状況下で妊娠を検出するには、簡単な質問をすることが最も効率的な方法であることが示されたが、この点については、より感度の高い新しい検査に対する検証が必要かもしれない。プログラムの決定は、何百人もの妊婦に不用意に使用しても明らかに有害な影響がなかったキャンペーンの大規模な臨床経験に基づいていた。この決定は、胎盤中のP-糖タンパク質が、アベルメクチン（イベルメクチンが属する薬物ファミリー）が胎盤に浸透するのを防ぐという証拠に支えられている11, 12。しかし、ラットとヒトでは妊娠中の胎盤P-糖タンパク質の発現に違いがあり、ヒトでは妊娠中に胎盤P-糖タンパク質の発現が減少する16, 17 が、ラットでは増加する18。一般的に、ヒトの血液脳関門の発達は妊娠初期に始まり、げっ歯類に比べて進行が速く、ヒトの血液脳関門のP-糖タンパク質は妊娠8週目には早くも検出可能であると19。
妊娠中のイベルメクチン使用のリスクとベネフィットを評価することは、情報に基づいた公衆衛生政策（例：MDAキャンペーン）や個々の治療法の決定に不可欠である。そこで我々は、計画的な意思決定を支援し、妊婦におけるイベルメクチンの使用の意味をよりよく理解するために、妊娠中のイベルメクチン曝露の影響に関する対照研究から入手可能なすべての安全性データをレビューし、要約することを目的とした。
方法
検索戦略と選択基準
妊娠中のイベルメクチン曝露についてシステマティックレビューとメタアナリシスを行った。MEDLINE、Scopus、Toxline、US FDA（アメリカ食品医薬局）（アメリカ食品医薬局） List of Pregnancy Exposure Registriesを2018年7月15日に検索した。言語や日付の制限はしなかった。また、WHOのInternational Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.gov、Cochrane Central Register of Controlled Trialsを、検索語「(イベルメクチン OR メクチザン OR ストロメクトール) AND pregnan*」および「(イベルメクチン OR メクチザン OR ストロメクトール) AND (中絶 OR 死産 OR 奇形)」を使用して検索した。完全な検索戦略は付録に要約されている(p 3)。
妊婦へのイベルメクチンの 150 μg/kg 以上の経口投与後の母体または胎児の重篤な有害事象および非重篤な有害事象を報告した無作為化比較試験（RCT）および観察研究（コホート研究および症例対照研究を含む）を、任意の妊娠期のタイムポイントに含めた。イベルメクチンを投与されていない同一または同等の母集団の妊婦（引用試験の対照群）のバックグラウンド率を比較対象（すなわち対照群）として使用した。
本レビューで期待される重篤な有害事象には、自然流産（妊娠28週以前の胚または胎児の死亡)死産（少なくとも妊娠28週以降に子宮内で死亡した赤ちゃんの出産)先天性異常、新生児死亡（生後28日以前の赤ちゃんの死亡）が含まれる。予想される有害事象には、母体の罹患（体重減少、失調、振戦、昏睡などのイベルメクチン中毒の徴候)早産（28週から37週の間の分娩で生きた赤ちゃんが生まれる)低出生体重児（2500g未満の赤ちゃんの定期分娩）が含まれた。
3 人のレビュー執筆者（WM、QB、および KCK）が、検索によって特定された研究のタイトルと要旨
を独立して評価し、事前に準備された電子適格性フォームを使用してフルテキストコピーを評価した。抽出されたデータが異なる場合は、3 人のレビュー執筆者がその相違点を議論し、解決できない場合は他のレビュー執筆者 （PN、CC、AB）を巻き込んでコンセンサスを得た。データが不足している場合には、研究の共著者に連絡して明確化を図った。同一試験の複数の出版物は、1 回のみ掲載した。抽出されたデータには、試験デザイン、試験の設定と母集団の特徴、投与の背景（例えば、顧みられない熱帯病に対する MDA プログラム)投与の不注意か意図的か、イベルメクチンの投与量とレジメン、他の薬剤との併用、投与時の推定妊娠年齢が含まれていた。各試験について、重篤な有害事象と有害事象の数と内容、介入群と対照群の事象数、総参加者数を抽出した。
データ解析
主要なアウトカム指標は、妊娠の有害事象（死産、自然流産、先天性奇形）である。重篤な有害事象のメタ解析は、観察研究とRCTを別々に行い、重篤な有害事象の種類で層別化した。イベルメクチンに曝露された妊婦と曝露されていない妊婦で発生した重篤な有害事象のリスクは、効果のプールされた尺度としてオッズ比（OR）を用いて推定した。イベルメクチンとアルベンダゾール（ラットおよびウサギにおける催奇形性物質として知られ、FDA（アメリカ食品医薬局）（アメリカ食品医薬局）の妊娠カテゴリーC24（リンパ系フィラリア症のMDA中に一般的に行われている）に分類される）との併用投与を行った研究と、イベルメクチン単独投与を行った研究のサブグループ分析を用いて、実質的な異質性の理由を探りました。結果がまれな事象であるという性質を考慮して、ランダム効果モデルを選択した。フォレストプロットを用いて、プールされたORと95%CIを示した。統計的な異質性は、偶然性ではなく異質性の結果として生じた研究間の変動の割合を示すI2を用いて評価した。すべての研究におけるばらつきは、低値（I2＜25%)中程度（I2が50%以上75%未満)高値（I2が75%以上)または統計的異質性なし（I2=0%）に分類された。
25 RCTのバイアスリスクはコクラン・リスク・オブ・バイアス・ツール（Cochrane Risk of Bias Tool）26 を用いて評価した。この尺度は、選択（4点)比較可能性（2点)アウトカム（3点）の3つの部分にグループ化され、最大9点となっている。いずれかのカテゴリーで0点を獲得した研究は、バイアスのリスクが高いと分類された。いずれかのカテゴリーで1点を獲得した研究はバイアスのリスクが中等度であると分類され、すべてのカテゴリーで2点以上獲得した研究はバイアスのリスクが低いと分類された。
バイアスのリスクが高い研究と参加者数が100人未満の研究をメタアナリシスから除外しても、全体的な効果推定値に変化がないことを確認することで、結果の頑健性を検証するために、主要アウトカムについて2つの感度分析を実施した。
エビデンスの確実性は、GRADEアプローチを用いて各アウトカムについて評価された27。エビデンスの確実性は、バイアスのリスク、不正確性、不整合性、間接性、出版バイアスのために格下げすることができる。また、大規模な効果があった場合、用量反応効果があった場合、すべてのもっともらしい残留交絡因子が実証された効果を減少させる場合、または効果が観察されなかった場合には 偽の効果を示唆する場合には、研究をアップグレードすることができる28。
抽出されたデータは RevMan（バージョン 5.3）を使用して入力・分析した。検索および解析プロトコルは 2016年にPROSPEROに登録された（CRD42016046914）。
資金提供元の役割
本研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、報告書の執筆には何らの役割も持たなかった。共著者は、研究に含まれるすべてのデータに完全にアクセスでき、出版に向けて提出するかどうかの最終的な責任を負う。
結果
最初の検索では147件のレコードが検索されたが、そのうち質的合成の基準を満たしていたのは8件（5%)量的分析の基準を満たしていたのは6件（4%）であった。図1は、システマティックレビューとメタアナリシスに関するPRISMA声明に従った研究の選択プロセスを示している29。Burnham30は、オンコセルカ症の治療のために毎年投与されるイベルメクチンに対する副作用を調べるためのRCTを記述している。3人の妊婦が試験中に誤ってイベルメクチンで治療されたが、その妊婦の妊娠と出産の経過は正常であり、子供に異常は認められなかった。対照群の妊娠経過は記載されなかった。Yumkella31は、イベルメクチンによる集団治療キャンペーン中の女性の認識に焦点を当てて、オンコセルカ症に関する知識、態度、習慣を調査した。薬剤配布後、100人の妊婦にインタビューを行い、27人がイベルメクチンによる治療を誤って受けたと報告した。妊娠の転帰については、それ以上の情報は提供されなかった。
図 1 定性・定量合成の研究選択プロセスを示すフローチャート
定量分析に含まれた6つの研究は、1990年から 2008年の間に発表されたもので、アフリカの6カ国で行われたものである。ウガンダ、ガーナ、カメルーン、タンザニア、マリ、リベリアの6カ国で行われた（表1）。これらの研究では、合計893人の女性、899人の妊娠転帰が報告されており、496人の妊婦（500人の妊娠転帰）が、入れ子になった症例対照研究13,32,33,34,35で報告されたMDAキャンペーン中に誤ってイベルメクチンを投与され、397人の妊婦（399人の妊娠転帰）が非盲検RCTの一環として意図的にイベルメクチンを投与されていた36。その他の重篤な有害事象やプロトコルで定義された有害事象については、これらの研究では記載されていなかったため、解析に含めることはできなかった。
表1 定量解析に含まれた研究の概要
| 研究デザイン | 国 | 不注意による治療 | 併用アルベンダゾール | 妊娠期間 | 自然流産と死産 | 先天性異常 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| イベルメクチン曝露群 | 対照群 | イベルメクチン曝露群 | 対照群 | ||||||
| Chippaux et al（1993） | 後ろ向きケースコントロール研究 | カメルーン | はい、MDAプログラム中 | 番号 | 最初の学期 | 21/111 | 53/404 | 0/111 | 2/404 |
| Doumbo et al（1992） | 後ろ向きケースコントロール研究 | マリ | はい、MDAプログラム中 | 番号 | 不明 | 3/82 | 6/139 | 0/82 | 1/139 |
| Gyapong et al（2003） | 後ろ向きケースコントロール研究 | ガーナ | はい、MDAプログラム中 | はい | 不明 | 2/50 | 21/293 | 1/50 | 5/293 |
| マケネ et al 2003） | 後ろ向きケースコントロール研究 | タンザニア | はい、MDAプログラム中 | はい | 不明 | NA | NA | 6/54 | 4/63 |
| Ndyomugyenyi et al（2008） | 非盲検ランダム化比較試験 | ウガンダ | 番号 | はい | 第2および第3学期 | 4/399 | 7/438 | 1/399 | 1/438 |
| Pacque et al（1990） | 後ろ向きケースコントロール研究 | リベリア | はい、MDAプログラム中 | 番号 | 不明 | 5/203 | 55/1767 | 5/203 | 1767年21月 |
データは、特に指定がない限りn/N。MDA=mass drug administration. NA=利用不可。
* 110人中97人が妊娠第1期に曝露された;残りの13人は特定されなかった。これらの110件の曝露は111件の妊娠転帰をもたらした。
残りの 399 人の女性の曝露時期は、レビューと著者との接触の結果、不明であった13, 33, 34, 35。対照群は、MDA から除外されているか、同時期にイベルメクチンに曝露されていない同じ集団の妊婦で構成されている。MDAキャンペーンとRCT36に組み込まれた2件のレトロスペクティブ症例対照研究34,35は妊婦にイベルメクチンとアルベンダゾールを投与したが、他のすべての研究13,32,33はイベルメクチンのみを投与していた。除外された研究と、要旨
または全文を読んだ後に除外された理由は、付録に記載されている(pp 4, 5)。さらに、対象となった研究の資金源については、付録に詳細が記載されている(p6)。
いずれの研究も、選択バイアスについて最高点の3点を獲得していない（表2）。イベルメクチン曝露時の妊娠ステージは、記録のつながりとレトロスペクティブな自己報告に基づいている。唯一のRCTとは逆に、観察研究ではいずれもイベルメクチン曝露時の妊娠を検証していないため、独立した検証は不十分であった。MDAキャンペーンに組み込まれた症例対照研究は、イベルメクチンが妊娠中に安全であるかどうかを答えるように設計されていなかったため、イベルメクチン曝露群と対照群の比較可能性は、母親の年齢、リスク行動、妊娠関連の有害事象の既往歴、参加者の自宅から医療施設までの距離、またはその他の重要な因子など、主要な転帰を偏らせる可能性のある重要な因子については不十分にマッチしていた。Pacque et al 13のみが、分析時に両群に同程度の年齢層が含まれていることを確認しており、Makeneら35は、マラリアやその他の感染症が蔓延している地域で一般的に予想される脾腫やそれに伴う変化などの異常が両群に共通していることを確認している。2件の研究33,34では、保健施設の記録ではなく、重篤な有害事象の自己報告に頼っている。症例と対照群の被曝の確認は、すべての研究で同様に不十分であった。1件の研究13のみが、MDA期間中の参加者の記録のつながりを報告しているが、他の研究では薬物摂取量の自己報告に頼っていた。5件の研究のうち3件は比較可能性のスコアが得られなかったため、全体的にバイアスのリスクは高かった。
表2Newcastle-Ottawa Scaleを用いた観察研究のバイアスのリスク評価
| 選択 | 比較可能性 | 曝露 | バイアスのリスク | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| スコア | ノート | スコア | ノート | スコア | ノート | ||
| Chippaux et al（1993） | 2 | 妊娠検査は行われなかったため、妊娠の独立した検証は利用できなかった | NA | 研究は、年齢、妊娠関連の重篤な有害事象の病歴、またはその他の実質的な要因について管理されなかった | 2 | イベルメクチンへの曝露は自己申告された | 高い |
| Doumbo et al（1992） | 2 | 妊娠検査は行われなかったため、妊娠の独立した検証は利用できなかった。妊娠の悪影響は自己申告された | NA | 研究は、年齢、妊娠関連の重篤な有害事象の病歴、またはその他の実質的な要因について管理されなかった | 2 | イベルメクチンへの曝露は自己申告された | 高い |
| Gyapong et al（2003） | 2 | 妊娠検査は行われなかったため、妊娠の独立した検証は利用できなかった | NA | 研究は、年齢、妊娠関連の重篤な有害事象の病歴、またはその他の実質的な要因について管理されなかった | 1 | イベルメクチンへの曝露は自己申告された。この研究では、妊娠中のアルベンダゾールまたはイベルメクチンへの曝露が報告されており、すべての症例がイベルメクチンを投与されたかどうかは不明である。 | 高い |
| マケネ et al 2003） | 2 | 妊娠検査は行われなかったため、妊娠の独立した検証は利用できなかった。妊娠の悪影響は自己申告された | 1 | .. | 2 | 曝露の確認は記載されていない | 中程度 |
| Pacque et al（1990） | 2 | 妊娠検査は行われなかったため、妊娠の独立した検証は利用できなかった | 1 | .. | 3 | .. | 中程度 |
NA=使用できない。
* 4点満点。
2点満点。
3.最大スコア
Ndyomugyenyi らの研究36 のバイアスのリスクを Cochrane risk-of-bias tool for RCTs を用いて個別に評価した26 。
表 3ランダム化比較試験のためのコクランリスク・オブ・バイアスツールを用いた
| バイアスのリスク | 判断のサポート | |
|---|---|---|
| ランダムシーケンスの生成と割り当ての隠蔽（選択バイアス） | 不明 | SPSSでランダムシーケンスが生成された。割り当て隠蔽方法は説明されていない |
| 参加者と人員の盲検化（パフォーマンスバイアス） | 高い | 研究デザインは、非盲検ランダム化比較試験でした |
| 結果評価の盲検化（検出バイアス） | 低 | 重度の有害事象は客観的な結果であり、それらの検出は盲検化なしによって影響を受けた可能性は低い。 |
| 不完全な結果データ（アトリションバイアス） | 低 | フォローアップの損失は、26%から33%の範囲で、さまざまな研究グループ間で類似していた |
| 選択的結果報告（報告バイアス） | 不明 | 治験プロトコルは、どの臨床試験レジストリにも見つかりなかった。研究はどの臨床試験リポジトリにも登録されていない |
| その他のバイアス | 低 | 著者らは、研究グループ間のベースラインの不均衡を防ぐための対策を講じた |
観察研究では、イベルメクチンに不注意で曝露された妊娠446例のうち31例の自然流産および死産が報告されたのに対し、対照群2603例の135例が報告された（OR 1-15,95%信頼区間0-75-1-78;図2,表4）。アルベンダゾールとイベルメクチンの併用投与に関するサブグループ解析では、自然流産と死産の有意なオッズはイベルメクチン単独投与時（1-24,0-79-1-94,p=0-36,図2）と変わらなかった（0-54,0-12-2-38,p=0-41）。RCT36では、第2期および第3期のイベルメクチンまたはイベルメクチンとアルベンダゾールの併用投与後の妊娠転帰399例中4件の自然流産および死産が報告されており、対照群では438例中7件の妊娠転帰が報告されている（0-62,0-18-2-14;表5）。
図2妊娠中のイベルメクチン曝露後の自然流産と死産のリスクに関するフォレストプロット（曝露なしの場合と比較して）
表 4 妊娠中にイベルメクチンに曝露された女性における重篤な有害事象を測定した観察研究のデータの概要
| 研究 | 参加者 | 妊娠中のイベルメクチンへの不注意な曝露の観察 | イベルメクチンを投与されなかった妊婦の観察 | 妊娠中にイベルメクチンを投与された女性の重篤な有害事象 | 対照群の妊婦における重篤な有害事象 | 加重オッズ比（95%CI） | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 自然流産と死産 | 4 | 3042 | 446 | 2603 | 31 | 135 | 1・15（0・75–1・78） |
| 先天性異常 | 5 | 3159 | 500 | 2666 | 12 | 33 | 1・69（0・83–3・41） |
データは、別段の記載がない限りnである。すべての研究はレトロスペクティブ症例対照研究であった。妊娠転帰数は双子が複数組あるため、妊婦数を上回っている。
表5妊娠中にイベルメクチン投与を受けた女性における重篤な有害事象を測定した単一無作為化比較試験のデータの概要
| 研究 | 参加者 | 妊娠中のイベルメクチンへの不注意な曝露の観察 | イベルメクチンを投与されなかった妊婦の観察 | 妊娠中にイベルメクチンを投与された女性の重篤な有害事象 | 対照群の妊婦における重篤な有害事象 | オッズ比（95%CI） | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 自然流産と死産 | 1 | 832 | 399 | 438 | 4 | 7 | 0・62（0・18–2・14） |
| 先天性異常 | 1 | 832 | 399 | 438 | 1 | 1 | 1・10（0・07–17・65） |
データは別段の記載がない限りn。双子が数組あるため、妊娠転帰数が妊婦数を上回る。
さらに、観察研究では、500件の妊娠転帰から 12件の先天性異常が報告されたのに対し、対照転帰2666件からは33件が報告された（OR 1-69,95%CI 0-83-3-41,図3,表4）。観察研究から得られたこのエビデンスの確実性は、GRADEアプローチを用いて非常に低いと評価された;評価の各要素の詳細は付録に記載されている（p7）。
図3 妊娠中にイベルメクチンに曝露した場合の先天性異常のリスクを、曝露しなかった場合と比較したフォレストプロット
イベルメクチンとアルベンダゾールの併用の安全性に関するサブグループ解析では、イベルメクチンとアルベンダゾールの併用投与後の先天性異常のオッズは、イベルメクチン単独投与（1-72,0-70-4-24）と比較して同様であった（OR 1-63,95%信頼区間 0-53-5-04）。RCT36では、第2妊娠期および第3妊娠期にイベルメクチンまたはイベルメクチンとアルベンダゾールの併用に不注意で曝露された女性の399例の妊娠転帰から 1例、およびアルベンダゾール群の438例の転帰から 1例の先天性異常が報告されている（1-10,0-07-17-65;表5）。RCTからのエビデンスの確実性はGRADEアプローチを用いて非常に低いと評価された;評価の各要素の詳細は付録に記載されている（p8）。
このシステマティックレビューとメタアナリシスに含まれる研究は 10 件未満であったため、出版バイアスは評価されなかった。
感度分析は可能な限り実施した。先天性異常のリスクを記述したメタアナリシスからバイアスのリスクが高い研究32, 33, 34を除外した後、全体のポイント推定値は有意に変化しなかった（OR 1-69 [95% CI 0-83-3-41] から 2-0 [0-91-4-42]）。自然流産と死産については、5件中3件がバイアスのリスクが高いと考えられたため、同様の解析はできなかった。信頼区間が広く、イベント数が少ない33,34試験をメタ解析から除外した後、自然流産と死産のオッズは有意に変化しなかった（OR 1-15 [95% CI 0-75-1-78]から 1-22 [0-65-2-30]へ）し、先天異常のオッズも変化しなかった（OR 1-69 [0-83-3-41]から 12-9 [0-74-4-85]へ）。
議論
妊娠中の重篤な有害事象は無視できない頻度で報告されているが（観察研究では1～36%、RCTでは0～6%)イベルメクチン投与と好ましくない臨床転帰との間の因果関係は、統計的な力を得るには記録された曝露数が少なすぎて、盲検化や無作為化対照がないために選択バイアスを排除できないため、容易に評価できない。
我々のレビューに含めることができたのは 8 本の論文のみであった。これらの研究は、妊娠中にイベルメクチンに不注意で曝露された893人の女性を網羅している;これらのうち、97人だけが第1期の間に曝露されたと報告されている。すべての入れ子になったレトロスペクティブな症例対照研究からのプール結果は、不注意で曝露した母親の妊娠に関連した重篤な有害事象に差がないことを示した。唯一のRCTでは、妊娠中のイベルメクチン曝露が流産、死産、および先天性異常の発生率の増加に有意ではない効果を示した。全体的にサンプルが少ないことから、重篤な有害事象の点推定値は、影響なしの点を横切る広い範囲でCIが重複していた。
主要アウトカムの結果は、不適切な試験デザインによるバイアスとパワー不足により不正確性が高いため、エビデンスの確実性は非常に低いと評価された。レビューの著者は、観察研究を主に比較可能性のバイアスのために格下げしたが、これは研究グループ間の妊婦の年齢や妊娠中の重篤な有害事象の既往歴などの重要な危険因子に関して、研究グループ間での妊婦の比較が確実にできなかったためである。これらの研究は、妊娠中のイベルメクチンの安全性に対処するためのケースコントロール研究として設計されたものではなく、MDAプログラムに従った観察の報告であることを考えると、比較可能性の欠如は驚くに値しない。RCTからのエビデンスもまた、研究が盲検化されておらず（パフォーマンスバイアスのリスク)割り付けの隠蔽方法を明確に評価できなかったため、エビデンスの確実性が非常に低いと評価された（選択バイアスのリスク）。さらに、すべての研究は力不足であり、推定値の信頼区間が広く、イベントがほとんど記録されておらず、ポイント推定値には効果なしのポイントが含まれていた。重要なことは、イベルメクチン曝露が記録の関連付けとレトロスペクティブな自己報告に基づいて決定されたことを考えると、リコールバイアスの潜在的な役割を決定することはできないということである。
含まれた研究は、イベルメクチンへの曝露が妊娠転帰に悪影響を及ぼすかどうかという本レビューで提起された疑問に対処するために十分に設計されていなかった。妊娠第1期の女性は、社会的リスク、プライバシーへの欲求、疑念のために自分の状態を明かす可能性が低く、したがって、不注意な治療にさらされる可能性が高い。しかし、最初の3ヶ月間のイベルメクチンへの曝露は100件未満であり、このメタアナリシスには含まれていない。
妊娠中のイベルメクチンの臨床試験を支持する証拠がないことを考えると、次のステップとして霊長類を対象とした生殖毒性試験が考えられる。もう一つの容易に利用可能なオプションは、妊娠中の不注意による薬物曝露のオープンデータリポジトリである。我々は、ベースラインの集団における先天性異常の発生率が出生数1000人あたり23-9であることを考えると37,イベルメクチンによる10%の増加を検出するためには、少なくとも72,000人の暴露サンプルが必要であると推定している（5%の有意性で80%の検出力）。死産については、ベースラインでの出生率が 1000 人当たり 18-3 であることを考えると、この数は 9 万 2,000 人に増加する38 。これらの数は非常に多いが、オンコセルカ症やリンパ系フィラリア症の撲滅プログラムで毎年 3 億人以上が治療を受けていることを考えると、まだ実現可能なように見える。しかし、過去 30 年間にわたってイベルメクチンを用いた大規模な MDA が行われてきたにもかかわらず、妊娠中にイベルメクチンに不注意で曝露した後の転帰について、十分に文書化された記録はほとんどない。これらの利用可能な記録はアフリカの集団からのもので、この目的のために設計されたものではない、パワー不足の研究から抽出されたものである。イベルメクチンの MDA プログラムの頻度と分布を考えると、過去 10 年間に発表された報告がないことは驚くべきことである。この研究では、妊娠中の経口イベルメクチンの劇薬効果の有無について、エビデンスに基づいた結論を出すことはできない。この特定の脆弱なグループにおけるイベルメクチン投与の安全性を支持するさらなる質の高いエビデンスが不可欠である。
このレビューは、利用可能な報告書の数が少ないことと、含まれている研究がすべて10年以上前に行われたものであり、中には30年近く前のものもあるという事実によって制限されている。
霊長類を対象とした生殖毒性試験では、妊娠中のイベルメクチンの安全性に関するさらなる知見が得られる可能性がある。
投稿者
CCはレビューを考案し、AB、QB、NRRの意見を取り入れてプロトコルを作成した。QB、KCK、WM、AB、PN、CCはシステマティックサーチを行い、対象となる研究を選択し、データを抽出した。PNとMFMは、対象研究のバイアスのリスクを評価し、エビデンスの質を評価し、データを分析・合成した。PN、MFM、CCは他のすべての著者の意見を取り入れて原稿を執筆した。すべての著者が原稿に批判的に関与し、最終的に提出されたバージョンを承認した。
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