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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36839505
オンライン公開2023年2月2日doi:10.3390/pathogens12020233
pmcid:pmc9964607
PMID:36839505
Loredana Frasca、*Giuseppe Ocone、Raffaella Palazzo。
ロベルト・パガネリ学術担当編集者
要旨
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は2020年初頭から全世界の課題となっており、COVID-19ワクチンは病気の撲滅に不可欠と考えられていた。その中で、古典的なワクチンではなく、SARS-CoV-2の抗原タンパク質であるスパイクの産生を宿主に誘導し、RNAやDNA配列に基づく命令を注入することで機能する製品を開発する企業も出ていた。
ここでは、これらの製品の安全性プロファイルと実際に知られている副作用について、その作用機序との関連で概観することを目的としている。特に自己免疫疾患や過去に心筋炎が報告されているようなリスクの高い人々、また一般的な人々におけるこれらの製品の使用と安全性について議論する。
自己免疫疾患のあるリスクの高い人々や健康な人々に、オミクロン変異株を投与する際に、長期的な効果が不明確なこれらの製品を投与することの本当の必要性について議論するものである。これは、治療的介入の存在、過去と比較して現在でははるかに明確に評価されていること、および新しいウイルス変異株の攻撃性が比較的低いことを考慮したものである。
キーワード COVID-19、COVID-19ワクチン、安全性、自己免疫疾患、副作用、リスク/ベネフィット比、心筋炎
1.はじめに
コロナウイルスSARS-CoV-2を媒介とする新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックは、全世界にとって大きな課題となっている[1,2]。COVID-19ワクチンは病気の撲滅に不可欠と考えられ、革新的な、あるいはより伝統的な製造アプローチを用いて、世界中でいくつかのワクチンが開発された。これらのアプローチの中には、不活化ウイルス全体に依存するものもあり、この種のワクチンは主に世界の低・中所得国で使用されていた。2022年にWHOのデータで報告されたように、世界には様々な開発段階のワクチンがあり、臨床試験中のワクチンは153種類、前臨床試験中のワクチンは196種類ある[3,4,5]。遺伝子をベースにした開発品は主に高所得国（米国、欧州、オーストラリア）で使用されており、mRNAベースのワクチンの使用が主流となっている[6,7]。SARS-CoV-2ウイルスの可変性は困難であり、ワクチンはウイルスの拡散を効果的に抑えることができないため、群衆免疫を獲得することが困難である[8]。とはいえ、より「伝統的な」ワクチンと遺伝子ワクチンには、同様の効果があるようだ。例えば、キューバのSoberanaワクチンに関する最近の試験では、高い免疫原性が示され、変異株に対する中和免疫グロブリンG（IgG）と特異的T細胞応答が促進された（オミクロン変異株は遺伝子ワクチンと同様に試験されなかった）[3]。ここでは、遺伝子ワクチンと、特に欧米で最も普及しているmRNAワクチンについて説明する。現在、オミクロン変異株に対するmRNAワクチンの本当の有効性は不明であり、4回目の接種でも以前の変異株に対して得られた有効性よりも低いようだ[9、10]。実際、接種後数ヶ月経つと、mRNAワクチンで得られた新型コロナウイルス感染症に対する防御効果は、さらに接種しない限り、ほぼ完全に低下することを示す研究があり、これはデルタ変異株が広まった時点ですでに注目されていた[11,12,13,14,15,16]。
心筋炎や心膜炎などの炎症性心筋症、神経障害、血栓症[17,18,19,20,21,22]、その他のまれな症候群を発症した人がいるように、COVID-19ワクチン接種によって悪影響を受けた人がいることから、繰り返し接種することで上記の有害事象の発生が増える可能性がある。オミクロン変異株は感染力は強いが致死率は低い[23,24]ことから、最近の論文[18]で強調されているように、リスクとベネフィットの計算を更新する必要があるかもしれない。ここでは、これらの製品の安全性プロファイルを概観し、その作用機序に基づき、反復投与に内在するリスクを説明できる分子的詳細を提供することを目的としている。このレビューは、本誌に掲載された最近の研究[25]の中で、心筋炎の既往がある自己免疫疾患患者に対するこれらのCOVID-19の薬学的介入の有効性とは異なる安全性に関するコメントから着想を得ている。私たちはこのトピックを手がかりに、オミクロンの変異株[22]の時点で、自己免疫疾患を持つリスクの高い人々だけでなく、健康な人々にもこれらの製品を投与する機会があることを議論する。因果関係の証明は必ずしも明確ではないが、投与と時間的な関係で自己免疫疾患が新たに診断されたという報告があることを考慮することは重要である[26,27,28,29,30,31]、一方新型コロナウイルス感染症に関してはいくつかの治療法が機能している[32,33]。最も重要なことは、炎症性心筋症（心筋炎/心膜炎）は、遺伝子ワクチンの主な望ましくない副作用の一つであるようだ（続く段落を参照）。このことは、2つの主な理由から、自己免疫疾患患者にとって非常に重要である。一面では、自己免疫疾患が心血管リスクを高めることはよく知られており、科学文献の多くの出版物によって裏付けられている[34,35,36,37]。英国における19種類の自己免疫疾患患者の大規模なデータセットに関する最近の研究では、心筋症に最も関連する疾患として、全身性硬化症（SSc）と全身性エリテマトーデス（SLE）を挙げている[34,38]。別の側面から見ると、免疫介在作用と自己免疫は、心臓の炎症と心筋炎に関与している。実際、炎症性心筋症は臓器特異的な自己免疫疾患のグループに属し、罹患患者の60%に心臓特異的抗体が存在する[39,40,41].
このテーマは、デルタ型を含む最初のウイルス変異株や、その後最初のオミクロン型が広まった時点で広く取り上げられ、検討されていたため、これらの製品の有効性に関する文献をレビューすることは、今回の概要の目的ではない。ここでは、安全性の側面について議論し、最後に変異型ウイルスの脱出メカニズムや、これらのワクチンの望ましくない副作用であるADE現象（抗体依存性増強、下記参照）について考察することにする。後者の効果、および死亡や重症化からCOVID-19ワクチンを守る耐久性を損なうウイルスの可変性もまた、本レビューの対象である。
2.COVID-19ワクチンの自己免疫疾患患者および健常者における安全性について
以下の小項目では、特定の自己免疫疾患患者および健常者における遺伝子ワクチン接種の効果について、特に心臓の炎症に重点を置いて報告する。
2.1.自己免疫疾患患者などリスクの高い人へのCOVID-19ワクチン接種について
自己免疫疾患は、非伝染性疾患の一群を構成し、世界の何百万人もの人々に影響を与え、毎年4100万人が死亡しており、これは世界全体の死亡者数の74%に相当する[42]。非伝染性疾患の中には、自己免疫疾患も含まれる。SLEは、抗体駆動型自己免疫疾患の原型となる疾患である[43]。SLEは多臓器に病変を持つ自己免疫疾患であり、I型インターフェロン（IFN-I）と好中球のシグネチャーが特徴である[44,45]。SLEには決定的な治療法がなく、寛解と再燃が交互に繰り返されるのが特徴である。
他の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症（MS）なども、再燃と寛解を繰り返すのが特徴である。一般に、自己免疫疾患は治療が難しく、薬物療法には、免疫抑制剤と抗炎症剤のほか、免疫反応と免疫制御に関与するさまざまな分子を標的とした生物学的療法がある[46]。感染症に対抗するための免疫反応の活性化と、過剰な炎症と病気の進行を避けるための免疫反応の抑制のバランスは、信じられないほど繊細である。2020年末にCOVID-19の免疫キャンペーンが開始されたとき、より攻撃的なSARS-CoV-2変異株が優勢だった[47]。これは、自己免疫疾患の患者を含むリスクの高い患者をCOVID-19の予防接種を受けるために登録する根拠となった。これらの患者は、インフルエンザとCOVID-19の両方による合併症のリスクが高いと考えられていた。しかし、これらの患者に抗腫瘍壊死因子製剤（抗TNF-α）などの単剤療法を使用すると、新型コロナウイルス感染症による入院や死亡のリスクが低くなるという興味深いメタ解析がある[48]。これらの患者やその他のCOVID-19のリスクに関する発表は、ほとんどが2021年のもので、主に以前のSARS-CoV-2変異株に言及している。今日、流行している変異株はオミクロンに由来するもので、オミクロン変異株はすべて、今のところ致死率が低いことを示している[23,24]。COVID-19ワクチン接種後に自己免疫疾患の症状が増加する可能性があることを示す臨床的証拠が出始めている。例えば、2021年のメタアナリシスでは、特定の患者において、異なるCOVID-19ワクチンの初回投与後に神経症状の出現が見られただけでなく、それらの効果の半分以上が自己免疫の既往がある人（53%）に観察されたことが示された。特に、mRNAベースのワクチン、次いでウイルスベクターベースのワクチン[49]は、多くの多発性硬化症様エピソードを引き起こした。より最近の報告では、英国とドイツの多発性硬化症患者を対象とした研究で、アストラゼネカとファイザーのワクチン後の有害事象を報告したものがある。この研究では、mRNAワクチンを投与したドイツのコホートにおいて、多発性硬化症が19%悪化したことが報告されている[50]。
別の論文では、多発性硬化症患者、特に若い年齢の女性で、COVID-19の発病後に再発が有意に増加したことも報告されている。この研究でも、SARS-CoV-2感染に関連するデータは第1波（2020年3月1日から2021年10月まで）を参照している[51,52]。
より最近の研究では、解析対象患者の1.31%に再発がみられたが、5.5%の患者が症状の悪化を報告した[53]。SLEや関節リウマチ（RA）患者では、COVID-19ワクチン接種後にRAと新たに診断された例と同様に、新たなフレアが観察されている。2つの例を報告する。Terracinaらは、55歳男性が2回目の接種から12時間後にRAの再燃を起こした例を報告し[54]、渡辺らは、53歳男性がワクチン投与からわずか4週間後にRAの新規発症を報告した[55]。RAに関しても、まれな事象と考えられているが、再燃の報告は他にもある[56]。VACOLUPと呼ばれる研究があり、696人の参加者を含み、SLEのフレアについて調査した。この研究は、2021年3月22日から2021年5月17日の間のウェブベースの調査に基づく横断的かつ観察的な研究であった。この研究では、696人の患者のうち3%がワクチン接種後に医学的に確認されたSLEのフレアを報告した[57]。自己免疫疾患患者の3%から19%（研究により異なる）におけるフレアや疾患の悪化は、無関係ではない。
2.2.COVID-19感染症およびCOVID-19ワクチンにおけるミオ/心膜炎のリスクについて
特に重要なのは心筋炎と心膜炎で、ワクチン接種という有害事象の否定できない長期的影響を判断するためでもある。COVID-19遺伝子ワクチンが心筋炎・心膜炎と関連する可能性があるのか、どの程度の頻度で発生するのかは、大量接種開始直後は明らかではなかった。JAMAの論文[58]では、心筋炎症例の発生率は100,000分の1であると報告されている。心膜炎については、計算上の頻度は100,000分の1.8であった。つまり、10万人に3人近く、つまり33,300人に1人がCOVID-19ワクチン接種後に心臓の炎症に悩まされる可能性があるということである。この論文では、COVID-19ワクチンキャンペーン中に心筋炎と心膜炎の両方のリスクが時間の経過とともに上昇したことを示す2つのグラフが示されている。しかし、数値はもっと高い可能性がある。アメリカの軍人を対象とした研究[59]では、研究の表1に報告されているように、心筋炎の発生率は分析した軍人のグループ全体で3.5倍、男性軍人で4倍以上となっている。これは、男性軍人の心臓炎症の頻度が約25,000分の1であることを意味する。この2つの研究の違いは、軍人が頻繁に健康状態のモニタリングを受けるという事実によるものかもしれないが、これは必ずしも保証されるものではない。これらの頻度調査における重要な決定要因は、調査の種類（受動的か能動的か）であり、心臓の問題の頻度のデータは、しばしば受動的な調査から得られるため、有害事象を過小評価する可能性がある[60].これは、イスラエルの”Clalit Health Services“のデータベースを参照した別の研究にも当てはまる[61]。この制限にもかかわらず、この研究では、心筋炎の頻度を10万人に2.13人と推定し、若い男性（16～29歳）の頻度がはるかに高い（1：10,000）。イスラエルで行われた別の研究では、男性の青年を対象に1:12,361の頻度が算出されている[62]。また、別の論文では、心筋炎のリスクが高く、特に2回目の接種後、特にmRNA-1273ワクチンの接種後に、発生率比（RRI）が23.10（他のワクチンでは低い）であることが報告されている。しかし、SARS-CoV-2陽性後のリスクはIRR 31.08であったが、陽性反応後7日目以降のみであり[63]、その後はIRRは低下する傾向にある。この論文では、心筋炎症例はCOVID-19ワクチン後よりも新型コロナウイルス感染症で頻度が高いとしているが、それでもmRNA-1273製剤投与後に報告された心筋炎症例の過剰提示の結果は高く、SARS-CoV-2陽性後の最初の7日間以降の頻度を超えている。この論文では、心筋炎を起こした患者がアトリスクの人なのか、軽症なのか重症なのか、COVID-19を接種したことがある人なのかがすぐにはわからず、データの意味が変わってしまう可能性がある。しかも、心臓の問題の発生頻度は、期間を短縮して測定されている。実際、受動的な調査の問題に加えて、これらの製品の有害事象を研究するための他の決定的な決定要因は、時間、具体的には観測の間隔である。実際、これらの医薬品の作用機序と体内残留性（後述）を考慮すると、心臓の問題は後にも観察される可能性がある。
リスク/ベネフィット比を計算するためには、COVID-19が、例えば、ワクチンと比較して、心筋炎/心膜炎の大きなリスクを本当に構成するのかどうかを扱うことが重要である。新型コロナウイルス感染症から回復したイスラエルのワクチン未接種者を対象に、より長期間の追跡調査と心筋炎の発生頻度を調べた興味深い研究がある[64]。驚くべきことに、この研究では、COVID-19に罹患した人々におけるミオ/心膜炎のリスクの増加は検出されなかった。これは、解析された人数が多く、以前の研究と比較してフォローアップ期間が長かったため、興味深い結果である。これらの結果は、CDC（Center of Disease Control, Clifton Road Atlanta, GA, USA）のデータと矛盾するようで、著者らは、病院でのCOVID-19感染者における心筋炎の増加を示した[65]。10万人あたり146人（0.146%）の頻度が報告されたが、サンプル集団は当時のCOVID-19感染者の実数ではなく、入院している人だけを表しているかもしれない。レトロスペクティブ解析（イスラエルでの研究[64]など）は通常、受動的な監視に依存しており、他の研究でCOVID-19による心筋炎や心膜炎の頻度が高いことが示されていることに異論はないだろう。これらの研究のうち2つ[66,67]は、COVID-19で入院した人の約20%と27%が、臨床医がこれらの患者でトロポニンTを測定したため、不顕性であっても心筋炎を有していることを発見した。このようなスクリーニングは、実際のアクティブサーベイランスの例だが、この場合も、入院患者における頻度のデータを扱っている。COVID-19の心筋炎の頻度をワクチンによる心筋炎と比較するためには、比較可能な研究を比較する必要がある。つまり、受動的監視の研究は同様の受動的監視の研究と比較し、積極的監視の研究は同じく積極的監視のアプローチを用いた対応する研究と比較することになる。例えば、タイからの研究[68]は、積極的な方法で行われた調査であり、ワクチン接種後に少なくとも1つの心臓バイオマーカーの上昇または実験室検査の陽性を有する300人中7人（2.33%）の参加者を発見することができた[68]が存在する。本研究では、COVID-19ワクチン接種後の13～18歳の300人以上の参加者について、ベースライン、3日目、7日目、14日目の症状、バイタルサイン、ECG、心エコー図を分析した。心臓マーカーは系統的に収集された。頻脈・動悸から筋・心膜炎に至る心血管症状は、患者の29.24%で明らかになった。ワクチン接種後、1名の患者で心筋炎が確認された。これは、300人に1人の割合で心筋炎を発症していることを意味する。さらに、心臓の問題の2.3%は、若くて健康な被験者で発生しており、これは、ワクチン接種者の心臓の問題の発生率が高く、以前に述べたよりもはるかに高いことを示しているようだ。さらに、心膜炎が疑われる患者が2名、潜在性心筋炎が疑われる患者が4名いることも報告されている。論文では、症状は14日間で消失したと宣言している。長期的な追跡調査は興味深いもので、これらの青少年が人生の後半にもたらすかもしれない実際の結果について研究者に知らせることができるだろう。注目すべきは、慢性拡張型心筋症（DCM）が進行した心筋炎と関連している可能性があることである[69]。
この研究を、積極的な調査によって、米国のいくつかの大学のワクチン未接種（調査時）の若い学生（アスリート）を分析した別の報告と比較する方が適切かもしれない[70]。どうやら、これらのアスリートの2.3%がCOVID-19に起因する心筋炎または不顕性心筋炎を発症していることがわかった。これらのデータによれば、COVID-19接種後のリスクとCOVID-19ワクチン接種後のリスクは、このように同等であるようだ。しかし、COVID-19ワクチンの実際のリスク/ベネフィット評価は、上記で引用したすべての研究と同様に、SARS-CoV-2の初期変異株、デルタ変異株までの筋/心膜炎を引き起こす能力に基づいていることを考慮する必要がある。興味深いことに、オミクロン変異株がこれらの心臓疾患を引き起こす能力については、ほとんどデータがない。2022年10月に発表された論文では、オミクロン変異株の感染が2人に心筋炎を呈した、おそらく非常に限られた例の1つが報告されている[71]。この2人の患者は、以前に抗COVID-19ワクチンを3回接種していた。COVID-19後の筋・心膜炎のリスクは、高齢の患者で徐々に高くなるのに対し、COVID-19ワクチンに関連するリスクについては、その傾向が逆であることは注目に値する[65,72]。
一般に、観測期間の延長やCOVID-19ワクチン接種キャンペーンの進展、他のウイルス変異株の拡散、接種の繰り返しにより、感染者の大多数がワクチンも接種していることが多い（発病前と発病後）。したがって、COVID-19ワクチンの心臓病の発症に対する効果を過小評価しないように、COVID-19の広がりとワクチン接種に関するデータを実に慎重に分析する必要がある。これは、特に若い患者において極めて重要である。この点に関して、COVID-19ワクチンのキャンペーン期間中、イスラエルの若年層で心臓の問題で救急外来を受診する頻度が高くなったと報告する研究がある[73]。他の研究では、若年者では6000人に1人の頻度で心臓の炎症が観察され、さらに高い頻度も報告されており、最近のレビューでは[74,75]。さらに最近のJAMAの論文では、18～24歳の若者において、100万人に299.5人の頻度で接種されたと報告されている（これは、mRNA-1273の2回目の投与を受けた若者3300人に1人の割合で発症したということである[76]]。イタリアの研究では、若年層のワクチン接種者では、過剰症例は10万人あたり12.0人までと報告されており[77]、米国の研究では、心筋炎の頻度はワクチン接種者6250人に1人までと報告されている[78]。これらの研究の中には、積極的な調査として示されているものもある。しかし、これらの研究では、筋・心膜炎マーカーを系統的に測定していないため、後の段階で突然死につながる可能性のある不顕性筋・心膜炎を明らかにすることができない。
ワクチン誘発性心筋炎に関する引用論文に関する最後の考察として、これらの研究の中には、病院内で記録された事象のみを考慮し、外来患者を除外し、（機器/ラボ検査によって特定される）不顕性事例を過小評価しているものがある。ほとんどの研究では、COVID-19の既往のある人に発生した事象はCOVID-19に起因するとして、カウントから除外する傾向がある。また、心筋炎の症例はワクチンの効果ではなく、個人の素因によるものであるという仮定から、心筋炎/心膜炎の既往のある人を除外することができてしまう[79]。
最近の研究では、若年成人における心筋炎のリスクが非常に高いことが判明し、著者らは、米国の大学におけるブースター義務化が、COVID-19による入院を1件防ぐごとに、mRNAワクチンによる重篤な有害事象を少なくとも18.5件予測できることから、正味の害をもたらすと予想していることを述べている。これらの事象のうち、入院を必要とする男性におけるブースター関連の筋・心膜炎事例がある[80]。有害事象を報告した論文の最近のメタアナリシス（査読なし）では、そのような論文の多くは明確でないと宣言している。心筋炎（および心臓の問題以外のいくつかの有害事象）の頻度にばらつきがあることが示されている。著者による再計算の結果、5000分の1から200分の1の頻度になっているケースもあり、より慎重に分析する必要がある[81]。若いワクチン接種者の心筋炎の発生率について、香港で行われた別の研究によると、全体の発生率は10万人あたり18.52人（1万人あたり1.8人と決して低くない）であり、2回目接種後の発生率が高い（10万人あたり21.22人）ことがわかった。発症率が高いのは、mRNAワクチンの2回目を接種した男性に関するものである。これは、平均年齢15歳の青年2700人に1人の割合であり、この集団では、COVID-19のリスクは以前の変異型ではすでに低かった[82]。カナダからの最近の論文でも、入院を必要とした心筋炎症例の頻度が報告されている。その研究では、頻度は、mRNA-1273ワクチンを接種した18-29歳の男性において、10万mRNAワクチン用量あたり0.97の心筋炎全体の割合（個人差はない）から、2回目の接種後に10万mRNAワクチン用量あたり148.32の割合で観察されるようになった。10万分の148.32は、投与1000回に1例以上であることは注目に値する[83]。
全体として、COVID-19投与後の心筋炎発症に関するデータは無視できるものではなく、現在絶滅しているSARS-CoV-2の変異株への感染時に観察された心筋炎症例よりも低くはないようだ。何百万人もの人々が無差別に接種されたことを考えると、この事実はいくつかの問題を提起している。文献から得られた結果は、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎や心膜炎が発生することを確実に示しており、問題視されている。さらに、SARS-CoV-2（非オミクロン）とCOVID-19ワクチンによって誘発された心筋炎の分子特性を調べることによって、最近の論文では、この2つの症状が同様のメカニズムによって誘発されることを示唆する共通のパターンを発見した[84]。
システムバイオロジーのアプローチを用いて、ワクチン後に誘発される心筋/心膜炎に光を当てることを目的とした研究が行われた[85]。この研究は、米国におけるVAERS（ワクチン有害事象報告システム）データの分析から始まった。この論文では、特に18～29歳の男性において、早ければ2021年に心筋炎が発生するシグナルを明確に見つけた。いくつかの理由で興味深い。第一は、異なる技術を用いた他のワクチンの効果も分析している点である。VAERSで報告された筋・心膜炎イベントの87.19%がmRNAワクチンの影響であったのに対し、イベントの多い他のワクチンは、天然痘ワクチンと炭疽ワクチン（生ウイルス使用ベース）で、有害事象の報告頻度はそれぞれ12.31%、3.48%であることを示している。本研究のアプローチにより、ワクチン接種後の副反応におけるインターフェロン-γ経路のシグネチャープロファイルが特定され、このインターフェロン-γ経路はウイルス感染後にも増加することがわかった。このことは、mRNAワクチン、そしておそらくアデノウイルスベクターを用いたワクチンも、弱毒生ワクチンと同様の働きをすることを示しているのかもしれない。IFN-γ経路（およびTNF-α経路）は思春期に増加し、その後減少することから、ホルモンの影響が示唆されるため、本研究は若い男性に見られる心筋炎の説明も提示している。女性におけるIFN-γ経路の感受性が低いことは、女性における心筋炎症例の発生率が低いことを説明することができ、これは、女性におけるエストラジオールの存在に一部起因していると考えられる。IFN-γは、ウイルス感染に対する正常な免疫応答における重要な成分である。IFN-γ経路のトリガーに関するデータは、このサイトカインが内皮細胞による抗原提示を増加させ、エフェクターT細胞の組織への移動を可能にするという非常によく知られた効果も考慮に入れて議論されている。このような研究は、心筋炎を発症する可能性のある特定のグループに対して、そのリスクとベネフィットの比率を再評価する可能性があるため、有効である。
残念ながら、ワクチンによる心臓の炎症に関する受動的・能動的な調査によって得られたデータの食い違いは混乱を招いている。私たちは、引用された研究を要約し、遺伝子COVID-19ワクチン接種後およびCOVID-19発病後の筋・心膜炎およびその他の心臓異常の相対的頻度を強調するよう努めた（表1）。注目すべきは、症候性COVID-19の後に強調されている心筋炎の頻度は、最初の変異株の時点で測定されたものであることである。時には、デルタ変異株が含まれていることもあった。しかし、これらのウイルス変異株はすべて現存せず、一方、前述のように、オミクロン変異株による感染後に報告された心筋炎の症例は、今のところ極めてまれである。すべての年齢層で、実際のウイルス変異株（少なくとも初期のオミクロン変異株）に感染した症例について、より焦点を絞った研究と実際の活発な調査が必要である。
最後に、心筋梗塞の発症頻度とワクチン接種後のモニタリングにかかる費用という2つの理由から、最近の研究を紹介する必要がある。この研究は、学校での若者を対象とした限定的ではあるが、積極的な調査である。この研究では、mRNAワクチン2回目接種後の4928人の生徒を分析した結果、17.1%の生徒が心臓に異常があることを発見した。このグループは、動悸、不整脈、徐脈、QT間隔の変化から心筋炎に移行している。残念ながら、著者が述べているように、すべての学生がトロポニンの検査を受けられるわけではない。不整脈と心筋炎の全体の発生率は0.1%であり、最も重い症状の発生頻度は1000分の1であることを意味する。著者らは、mRNAが誘発する有害事象を心臓レベルで評価するためのコストは、議論を刺激する必要があると言及している[86]。
表1 COVID-19およびCOVID-19ワクチン接種後のミオ/心膜炎および/またはその他の心臓イベントの発生頻度
| パブリケーション | 能動的または受動的な調査およびフォローアップ期間 | 分析対象母集団 | 心筋炎の頻度 | 心膜炎とその他の心臓イベントの発生頻度 |
|---|---|---|---|---|
| Diaz et al. doi: 10.1001/jama.2021.13443[58]. | 受動的調査、レトロスペクティブ・コホート の研究を行っている。観察期間が20日以上であること |
平均年齢57歳。 | 1:100,000 平均顕在化。3.5日 |
1.8:100,000 平均発現日数：20日 |
| Witberg et al. doi: 10.1056/NEJMoa2110737[61]. | 受動的調査、レトロスペクティブ・コホート の研究を行っている。観察期間が42日以上であること |
平均年齢27歳（および思春期）。 | 思春期の頻度 5.4:100,000.10.69/100,000 男性（16～29歳）。 | 報告されていない。 |
| Patoneら doi: 10.1038/s41591-021-01630-0[63]. | 受動的調査、後ろ向きコホート研究。観察期間は1～7日以上。 | 全年齢対象である。 | 2回目の投与：mRNA1273/9.8 IRR BNT162B2/1.30 IRR。 | 報告されていない。 |
| Tuvaliら doi: 10.3390/jcm11082219[64]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究である。観察期間は10日以上。 |
全人口 18歳以上 590,976例（男性270,220例、女性320,766例）。 | 27件、高い頻度 | 心膜炎を伴う52例。 |
| Buchan et al. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.18505[76] | 受動的調査、後ろ向きコホート研究。観察期間は報告されていない。 | 全年齢対象である。 | 297例、228/78%M、24歳。2回目投与後 207/69.7% M, 24歳。 頻度、M：299.5件。1,000,000回投与。 |
報告されていない。 |
| マンサングアン et al. doi.org/10.3390/tropicalmed7080196[68]. |
アクティブな調査である。観察期間が14日以上ある。 | 青年期（13～18歳）のみ。 | 回目投与後 Mで12.6：1,000,000。 | 300人に1人、総心臓疾患は2.3人 |
| Chuaら doi: 10.1093/cid/ciab989[82]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究である。観察期間が20日以上であること |
青少年（12～17歳）33名のみ。全体の発症率 18.52/100,000 回投与 | 1回目投与後の頻度、M：5.57:100,000。2回目投与後、37:100,000回投与。 | 2回目投与後 6例 18.18% 心膜炎。 |
| Krug.ら、doi: 10.1111/eci.13759[78]. | アクティブサーベイ。観測期間が40日以上である | ワクチン接種後の12～17歳の青年253例（女性23例、男性230例）。1回目接種後129例、2回目接種後124例。 | 心筋・心膜炎の頻度 93/1,000,000（男、12～16歳）。心筋・心膜炎の頻度 13/1,000,000（女性、12-16歳）。 | 208 例（M、F）、標準値に対してトロポニンが高値であった。 |
| Massari et al. doi: 10.1371/journal.pmed.1004056[77]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究。観察期間は21日以上。 |
思春期／若年者（12～39歳）。 | 441例（12～39歳）筋・心膜炎 M: 3: 100,000.F：1回目投与後：1：100,000,2回目投与後：0.7：100,000。 |
2回目の投与から53日目に心膜炎による死亡が1件発生した。 |
| Naved et al. doi: 10.1503/cmaj.220676[83]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究。観察期間は7日以上または21日以上。 |
総人口＞1年。7日目99例（80M）、21日目141例（105M）。 | 7日後の総頻度、M、12-17年：2.64：100,000,18-29年（2.63：100,000）である。21日時12～17歳：2.95：100,000,18～29歳2.97：100,000。頻度＞2回目投与時（148:100,000）。 | 7日時点で179例のmyo/pericarditis、21日時点で308例のmyo/pericarditis。頻度myo/pericarditis：18-29歳では10万分の1.75。 |
| Montgomeryら doi: 10.1001/jamacardio.2021.2833[59]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究。観察期間が30日以上であること |
年の総人口3.5：10万人。 | 4.36：10万/Mの年。 | 報告されていない。 |
| Mevorachら doi: 10.1056/NEJMc2116999[62]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究観察時期 回目の投与は30日以上。 |
思春期（12～15歳）のみ。 | 1:12,361はM（12～15歳）用である。 F、12-15年の場合、1:144,439。 |
報告されていない |
| Boehmer et al. doi: 10.15585/mmwr.mm7035e5[65]. | 受動的調査、レトロスペクティブ コホート研究。観察期間は報告されていない。 |
全年齢 146：全人口10万人。 | Mは187：100,000、Fは109：100,000であった。 | 報告されていない |
| Shiら、doi: 10.1001/jamacardio.2020.0950[66]。 | 活動中だが入院中 | 総人口。年齢・性別の区分はないが、入院患者を対象とした研究 | COVID-19で入院した人の発症率は19.7%。 | 報告されていない |
| Guo T. et al. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017[67]. | 現役だが入院している。 | 総人口。年齢・性別の区分はないが、入院患者を対象にした調査。 | COVID-19で入院した人の発症率は27.80%。 | 報告されていない。 |
| Daniels et al. doi: 10.1001/jamacardio.2021.2065[70]. | 大学でのCOVID-19歴のある学生、ワクチン未接種者について積極的に調査。 | 総人口。年齢・性別の区分はないが、入院患者を対象とした研究。 | COVID-19を使用した場合の発症率は2.3%。 | 高濃度トロポニン。 |
| Chiu et al. doi.org/10.1007/s00431-022-04786-0[86]. | アクティブサーベイ | BNT162b2ワクチンを学齢期の生徒（12歳以上18歳未満）に学校単位で投与するものである。 | 心電図異常は1%。 | 2回目のワクチン接種後に1回でも心臓の症状が出たのは17.1%だった。 |
3.COVID-19ワクチンの自己免疫疾患患者および心筋炎既往患者における安全性について
心筋炎のリスクと自己免疫疾患者に対するCOVID-19およびCOVID-19ワクチン接種のリスクというテーマでは、最近本誌に掲載されたRamirezらの論文[25]が特筆に値する。実際、この論文では、自己免疫疾患者（この場合はSLE患者）へのCOVID-19ワクチン投与における問題点だけでなく、心筋炎の既往についても検討されている。これまでにも自己免疫疾患者へのCOVID-19ワクチン投与に焦点を当てた論文はいろいろあったが、心筋炎の既往を持つSLE患者へのCOVID-19ワクチン投与の問題を検討したのは、この論文が初めてである。この点で、この論文は、リスクのある人にこうした薬理学的介入を行う際に考慮すべき重要な問題を強調しており、興味深い。SLEでは、心筋炎は数人の患者に存在する可能性があるが、常に診断されるわけではない[84,87]。
残念ながら、遺伝子COVID-19ワクチンの使用後に観察された心筋炎の頻度が以前に報告されていることを考えると、本研究で解析された患者数の関係で、効果を明らかにすることはできないと思われる。本研究の対象は13名と少なく、心筋炎の症例を見つけるのは困難であった。しかし、この論文は、SLEのような自己免疫疾患の患者は、過去に心筋炎を起こしたことがあり、したがって、より慎重に監視する必要があるという概念を紹介している。このことは、他の自己免疫疾患、例えば、抗体を介する自己免疫疾患である全身性硬化症（SSc）でも同様であり、心臓が侵される。何人かの患者では、心筋炎が存在し、心血管磁気共鳴（CMR）イメージングを使用しないと検出が困難である[88]。Ramirezらの論文では、モニターしたすべての患者が、接種後に心臓障害のマーカーである血液検査のトロポニンTの増加を示したと報告されていることは注目に値する[89,90]。このことは、トロポニンの測定が常に心臓の損傷を示すことから、ほぼすべてのCOVID-19ワクチン注射が心臓の細胞に損傷を与える可能性があることを示唆している[91]。
このマーカーは時間の経過とともに薄れていったが、少数の患者でこの現象が全個体に見られたという事実は、心筋炎の既往を持つリスクの高い人々にこれらの薬理学的介入を行う際に注意を喚起するものである。
SLEの患者は数ヶ月間追跡調査されており、投与から14～21日後に心筋炎や心膜炎のリスクが高くなるが、不顕性心筋炎はそれ以降の段階でその影響が現れるため、この点もRamirezらの研究において重要な要素になっている。機器検査や血液検査がなければ、上記のような研究でも心筋炎、あるいは不顕性心筋炎を発見することはできなかっただろう。また、心臓の病気は数カ月後に明らかになるという仮説もある（考えられる理由については、この後の段落を参照してほしい）。患者が訴える症状だけでなく、心エコーなどの機器検査や特定の血液検査などを用いて、患者をモニターすることが非常に重要である。Ramirezらの論文では、すべての患者を対象としているわけではないが、このような積極的な調査が行われた。
Ramirezらの論文におけるもう一つの重要な問題は、解析対象患者の半数以上がCOVID-19ワクチン接種時に免疫調節剤と免疫抑制剤を服用していたことである。このことが、mRNAを用いた治療に対する患者の炎症性免疫反応の振幅を小さくすることで影響した可能性がある。したがって、ワクチンによって誘発された過剰な炎症が、これらの患者が日常的に服用している薬によって部分的に克服される可能性がある。これは実際に前述のメタアナリシスで報告されていることで、過剰な抑制療法は入院や死亡が多くなるのに対し、抑制剤単剤療法はこれらの患者において保護的であった[48]。Ramirezらの論文のシナリオは、通常リウマチ診療で起こること（抑制剤治療が行われている）を代表しており、臨床医にとって本データのトランスレーショナルバリューを高めている。免疫抑制剤を服用することで、SLEや他の自己免疫疾患の患者の有害事象のリスクを低減できる可能性が高いと考えられる。もちろん、これがCOVID-19疾患からの保護効果の低下につながるかどうかは、現時点では完全に明らかではない。低用量の免疫抑制剤で炎症のバランスをとることで、これらの患者の有害事象を最小限に抑えつつ、重度のCOVID-19から保護することができたのかもしれない。しかし、この利点は証明されていない。一方、自己免疫疾患罹患者、および移植患者やがん患者など他のカテゴリーのリスク保有者は、ワクチンに対する反応が低くなりやすいことが報告されている[92,93]。この知見は、常に、これらの患者が継続的にブーストを受けるべきであることを示すものとして受け取られている。しかし、体内でのスパイクプロテインの連続発現に関する投与量の相加効果（下記参照）を考慮すると、連続接種の実施には注意が必要である。最も重要なことは、この事実がリスクのある人と健康な人の両方に関係することだが、この種のワクチン接種が自然免疫応答を変化させることが示されていることである[94]。scRNA-seqの手法により、ワクチン接種後の免疫細胞の遺伝子発現が劇的に変化し、CD8陽性T細胞が減少していることが明らかになった。後者の変化は、内因性ウイルス、例えばヘルペスウイルスの再活性化によって、病原体と闘う免疫系の能力を低下させる可能性があり、特に免疫低下患者において、しかし健常者においても同様である[95、96、97、98]。これらのウイルスの中には、それ自体が心筋炎を引き起こすものもある[99]。この点、mRNAワクチンの分子効果に関する網羅的なレビューで報告されているように、リポソームに接種されたmRNAの塩基置換のタイプは、正常な免疫応答を低下させる役割を果たす可能性がある[100]。実際、N-メチルシュードウリジン（COVID-19 mRNAワクチンに存在するのと同じ塩基置換）が存在する他の疾患に対するmRNA薬理介入は、免疫を抑制または減衰させることが提案されている[100，101，102]。この効果は、I型インターフェロン産生を減衰させる調節機構の誘導によるものと思われ、使用した修飾mRNAの種類によって非常に有利に働いた。もし、この修飾が自己免疫疾患において、自己に対する過剰な免疫反応を抑制するのに有効であれば、同じ修飾によって、Science誌のKrienkeらの論文に記載された同様のメカニズムで、mRNA-ワクチンの反復投与後に免疫力が低下する可能性がある[101]。これらの問題は、より詳細に研究することができる[101,102]。実際、後述するように、ワクチンのmRNAも抗原スパイク自体も、体内で一過性に（あるいは局所的に[103]）発現するのではなく、比較的長い期間持続する。
最近の研究では、健康なドナーと比較して、SLE患者は、免疫応答を抑制する薬剤がない場合でも、COVID-19ワクチン投与後に低い抗体応答を起こすことが確認された[104]。著者らは、自己反応性T細胞は、COVID-19ワクチン投与後に活性化が低下したと主張している。研究対象となった36名の患者のうち、2名（5.56%）が血小板減少と腎炎の誘発を伴う全身性エリテマトーデス再発を経験し、これらは決して軽い症状ではなかった。この研究は、mRNAワクチンが免疫反応を減衰させることができることを何となく裏付けている。したがって、自己反応性T細胞の一般的な抑制は、mRNAワクチンによって引き起こされる一般的な免疫抑制によるものと思われる。上述のように、免疫抑制は、mRNA分子の塩基置換に起因する可能性がある[101]。
最後に、Ramirezらの論文では、COVID-19ワクチン投与後のSLE患者において、British Isles Lupus Assessment Group（BILAG）インデックスの体質領域の有意な上昇が観察された。本療法において、中期的に治療法の変更を必要とした患者はいなかった。しかし、著者らは、自己免疫疾患患者の定期的なモニタリング、特により重篤な表現型の場合は、標準治療の一部とすべきであると同意している。心臓障害マーカーの上昇、BILAGの上昇、COVID-19による心筋炎頻度がワクチンによる心筋炎よりも頻度が高くなくリスクが高いという文献の指摘を考慮すると、連続投与によるリスク／ベネフィット比の見直しが必要かもしれない。この改訂は、リスクのある集団と健康な集団の両方において、若い患者の場合に特に必要である。特に、SLE患者はしばしば腎臓の問題（全身性エリテマトーデス腎炎）を発症することがあり、最近の研究では、腎臓疾患を持つ患者では疾患再発のリスクが2倍になることが判明したが、これらの患者にはCOVID-19ワクチン接種は安全だと考えられている[105]。
4.COVID-19 mRNAワクチンによる組織・臓器障害とウイルス免疫回避戦略の可能な機序
ここでは、遺伝的なCOVID-19の有害事象を説明できる分子機構と、変異株ウイルスが免疫反応から逃れる基礎となる免疫機構について説明する。
4.1.SARS-CoV-2スパイクプロテインの体内への拡散と持続性
COVID-19の予防接種キャンペーンが始まった当初、多くのマスメディアや世界中の医療機関が、接種した材料は三角筋に残り、しかも数日間しか残らないと繰り返した。一般市民の認識は、mRNAはすぐに分解されるというもので、COVID-19ワクチンに使用されている改変mRNAには当てはまらないというものだった[100,103,106]。生物学的分布の研究は、文献[103]のように、リポソームに関するものである。[103]のようなリポソーム微粒子（LNP）の生体内分布研究では、材料が接種部位に留まらないことが示された。その後の研究で、著者らは、mRNAをカプセル化するために異なるタイプの脂質マイクロパーティクルを使用する新しいタイプのmRNAワクチンを提案している。実際、著者らは、これが「ワクチン粒子を接種部位に保持することを可能にし、ワクチン粒子が臓器特異的な副作用を引き起こすのを防ぐ」のに有用であると宣言している[106]。これらの知見は、少なくともmRNAベースの製品に関連するものである。しかし、DNAワクチンも、特にスパイク翻訳が制御されず、組織から多く舐められた場合、同様の影響を及ぼす可能性がある[106,107,108]。現在、文献上のいくつかの論文では、mRNAワクチンと翻訳されたスパイクが様々な身体部位に移動し、それほど一過性のものではないという表現がなされている[106,107,108]が、この概念については[109]でもレビューされている。mRNA産物であるスパイクプロテインは、少なくとも2カ月間リンパ節に留まり、接種後少なくとも3カ月間はマイクロベシクルに存在する[106, 107, 108]。スパイク、特にそのサブユニット1（S1）は、別の研究で示されたように、接種後、最大29日間血液中を循環する[108]。接種後の短い観察期間中に明らかな副作用がなかった人では、平均50/70pg/mLのスパイクプロテインが血液中で測定可能であった[108]。興味深いことに、この濃度は、それにもかかわらず、COVID-19で入院した人々の循環におけるスパイク（S1サブユニット）の存在が検出可能であった別の研究において、同じ著者によって測定されたスパイクの量と同じ範囲である[110]。その論文では、「低スパイク患者」と「高スパイク患者」を分類するために著者らが選んだ基準は50pg/mLに設定されていた（したがって、この濃度は関連性があると考えられる）。循環している最高S1レベルは、重症のCOVID-19患者と相関するレベルであった。これは、これらの重症患者におけるより高いウイルス負荷を反映している可能性がある。また、スパイクプロテイン（特にS1）の高濃度とCOVID-19の重症度との関連は、スパイクプロテイン自体の固有の毒性を反映している可能性もある（以下の段落を参照）。
上記の2つの論文の研究責任者と同じ研究者が、青少年の心筋炎を分析した最近発表された研究では、心筋炎患者において、心筋炎でない患者と比較して、循環する長持ちスパイクプロテインの発現レベルが高いことが報告されている[111]。
この点で、接種後に有害事象を起こした女性におけるスパイクプロテインのレベルが循環ではるかに高かったことは興味深い[112]。注目すべきは、最後の接種から16カ月後に、特定のタイプのマクロファージでスパイクプロテインが発見されたことである[113]。興味深いことに、リクルートされた単球／マクロファージは心臓の炎症に関与しており、mRNAワクチン接種後のトランスクリプトーム解析により、ワクチン誘発性心筋炎を起こした人において、これらの細胞が大きく変化していることが明らかになった[114]。もし、採用された単球/マクロファージがスパイクを発現していれば、そしてこのプロセスは文献[113]の研究から除外されるものではなく、あらゆる炎症の解消が遅れる可能性がある。したがって、心臓浸潤マクロファージによるスパイクの発現は、今後の研究において評価する価値がある。
スパイクというタンパク質は、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎を起こした人の心臓生検でも可視化され、その人は心臓への免疫細胞の一貫した浸潤を示した[115]。スパイク、あるいはスパイクをコードするmRNAが心臓に移動し、この臓器に対する細胞傷害性反応を活性化するという好ましくない効果を引き起こした可能性がある。この現象は、RNAワクチンとDNA COVID-19ワクチンの両方、異なるタイプのワクチンで観察されたことは注目に値する。最近、mRNAワクチンの3回目の投与から15日後に死亡した人の心臓と脳でスパイクが可視化された[116]。スパイクは、接種後にこの感染症に罹患した接種者の帯状疱疹の皮膚病変で検出された[117]。スパイクプロテインをコードするmRNAは、Pfizerワクチン接種12日後に肝炎を発症した患者の肝生検でin situハイブリダイゼーションにより検出された[118]。興味深いことに、以前の論文では、COVID-19ワクチン接種後に肝炎を発症した患者の肝生検の細胞浸潤を分析し、生検には、ペプチド-MHC-テトラマーによって同定された活性化Spike特異的CD8 T細胞が含まれていることが示された[119]。
Martin-NavarroらとBoettlerらによる論文[118,119]の2つの例は、以前の論文[120]ですでに議論され図示されたことを示し、「LNPを摂取してウイルスタンパク質を翻訳する（mRNAワクチンの場合）、またはアデノウイルスに感染してウイルスタンパク質を発現し翻訳する（アデノウイルスベースのワクチンの場合）すべてのヒト細胞が、免疫系によって脅威として認識されて殺されるという必然性が下線部にある」したがって、この場合、免疫応答は必ず細胞傷害性損傷として開始されることになる。もし、抗原が間違った場所（この場合、肝臓）で発現すると、炎症が起こる（肝炎）。実際、抗原スパイクは細胞に取り込まれるだけでなく、内在化された遺伝物質により内因的に産生される。このことは、その分解もプロテアソーム経路で進行することを意味し、潜在的にあらゆる種類の有核細胞の細胞膜に存在するMHC Iタンパク質複合体を介した大量の（翻訳量が多い場合の）交差提示をもたらし、CD8リンパ球の細胞毒性効果を推進する。通常、交差提示経路は、樹状細胞と呼ばれる特殊なタイプの抗原提示細胞で起こり、樹状細胞は抗原をリンパ管に運び、適応免疫細胞を刺激する[121]。したがって、遺伝子ワクチン、特にmRNAワクチンは、特定の細胞トロピズムを持たないウイルスと同様の挙動を示す可能性があり[122]、その結果、免疫系と病原体の間の正常な相互作用が変化する。抗原が侵入し、長期間にわたって発現し、免疫細胞プールの中のあらゆる種類の細胞で交差提示を促すことができる。どのような免疫細胞も、適応免疫系から感染していると認識され、破壊され、免疫抑制を誘発する可能性がある。このため、この論文では、mRNAワクチンとDNAワクチンの両方について、綿密な生体内分布の評価を行うことを求めている。実際、著者は、ファイザーが日本の規制当局のために行った薬物動態試験で、LNPが脾臓、肝臓、下垂体、甲状腺、卵巣、その他の組織に蓄積することが確認されたことを思い出している。
これらの論文はすべて、リポソームが体のさまざまな部位に移動する能力を持つことを示す、最近および過去の研究の結果を支持するものである[103,123]。残念ながら、DNAベースのベクターでも同じことが起こるかもしれない[115]。また、接種後のスパイクの発現は一過性ではなく、何週間、何ヶ月も続く可能性があることも間違いなく示している。この証拠から、COVID-19ワクチン接種の有害事象を接種後14～21日以内に限定して考えることが正しいかどうか、接種した製品がより長く持続することを考えると疑問が残る。Cosentino M.らは、mRNAワクチンは医薬品であると考えるべきであり、その薬物動態はより詳細に研究されるべきであると論じている[124]。mRNAとスパイクの両方がワクチン接種を受けた女性の母乳から検出されており、これらの製品が体内に入り、生体液とともに排泄される可能性があることを示している[125]。
上述のように、IFN-γ経路の誘導はmRNAワクチンの副作用を誘発する重要な要素として提案されている[85]。著者らは、mRNAワクチンが生消化ワクチンに類似した働きをするという概念を提唱している。同じIFN-γシグネチャーは、システム生物学と転写シグネチャー解析を用いたその後の研究[126]でも発見されており、血栓症のメカニズム（これは心臓の問題とも関連している）を説明できる可能性もある。IFN-γによってアップレギュレートされる最も関連性の高いタンパク質の1つはIP10（インターフェロンγ誘導性タンパク質10）で、これは血栓症とサイトカインストームにおいて鍵を握っている。mRNAワクチンBNT162b2は、LPSによって誘導される血小板の活性化に類似したシグナルを与えることが判明し、血小板はいくつかの因子のうち、CXCL4としても知られるPF4（platelets factor 4）を放出する。これらの研究によって明らかにされた経路は、自己免疫疾患の発症に大きく関係していることに注目したいと思う。IP10とCXCL4はともに血管炎で上昇し、CXCL4とIP10はともに様々な慢性疾患、中でもSSc、SLE、乾癬で上昇し重要な役割を果たすことが知られている[127,128,129,130].
4.2.SARS-CoV-2のスパイクプロテインの病原体としての役割
mRNAとスパイクの生体内分布、被接種者におけるこのタンパク質の比較的長い持続性、および上記で報告された有害事象後の組織損傷地区におけるこのタンパク質の存在から、ワクチン接種後に生成されるスパイクプロテインの役割について疑問が生じる。このスパイクは、被接種者の自然な生理を阻害し、組織・臓器の損傷につながり、最終的には最悪のシナリオでは死に至るのだろうか？実際、Spike抗原（および修飾mRNA自体）は生物学的に不活性な因子ではなく、抗腫瘍遺伝子によって駆動される経路を含む、生物内で発生する多くの分子経路に入り込むことができると考えるべきである[102]。唯一のスパイクプロテインの動物への投与は、最初のCOVID-19疾患の特徴の大部分を再現し、スパイクがSARS-CoV-2の毒性作用の一貫した部分を発揮することを示唆した[131]。SARS-CoV-2のスパイクの影響は、動物モデルでの生体内試験および免疫細胞や内皮細胞での試験管内試験で研究されており、このトピックに関する論文は数多く存在する。スパイクは心筋細胞[132]と心臓周皮細胞[133]を損傷し、がんの発生を抑えるために働いている経路を妨害するなど、一連の病原性を持っている（レビューについては[102]を参照）。スパイクはまた、独立して心血管疾患を引き起こす[134]。ワクチン由来のCOVID-19 mRNAを静脈注射すると、マウスにミオ/心膜炎が引き起こされた[135]。この論文は、mRNAワクチンによってコードされたスパイクプロテインも病原性を持っている（天然のスパイクと機能に違いはない）ことを示しているのかもしれない。天然のスパイクとワクチンで生産されたスパイクを用いた、よりサイドバイサイドの研究が必要である。このことは、循環している高レベルのスパイクプロテインが有害である可能性を示唆している。有害事象の発生が、発現した毒性タンパク質の量と何らかの関係があるのかどうかが、明らかな疑問である。スパイクは循環によって重要な標的臓器に到達する可能性がある。人によっては、スパイクをより多く生産したり、間違った場所で生産したりする可能性もある。実際、リポソームはどんな細胞にも入り込み、組織を区別することはできない。リポソームは免疫細胞に入り込み、スパイクの発現を誘導することもできる。実際、mRNAワクチンは適応免疫と自然免疫の両方を再プログラムすることが示され[136]、その結果、自然免疫応答を妨害する。免疫の変化は、動物モデルにおいて次の世代に伝達される可能性がある[137]。スパイクは、その受容体ACE2に結合することで、この受容体と酵素の触媒活性を変化させたり、受容体を直接ダウンレギュレートしてその機能を阻害したりする[138]。ACE2は炎症や血圧の減衰に重要であり、COVID-19ワクチン投与後に数日間続く血圧の上昇が観察されている[139,140]。別の研究によると、COVID-19ワクチン投与後に797人中1人が高血圧のため入院した事例がある[141]。まれなケースと考えられているが、心臓病や安定した高血圧を持つリスクの高い人々の血圧の上昇は、たとえ一過性であっても致命的となる可能性がある。スパイクは、動物の内皮細胞を損傷し、炎症と細胞のアポトーシスを促進し、血液脳関門の完全性を破壊する[142,143,144,145]。スパイクはインテグリンシグナルを介した内皮の炎症を誘発し[146]、ACE2を介して内皮細胞の機能を障害する[147]。スパイクの持続性と活性は、Long-COVID-19の発現に関与している可能性がある[148]。この抗原性タンパク質は、血小板凝集を誘導することによって補体カスケードを活性化することもでき[149]、これは、上記で報告したように、これらのワクチンによって引き起こされる危険な有害反応である血栓症誘発の原因であると考えられる。スパイクは、インフラマソームを活性化することにより、造血幹細胞の損傷を媒介する[150]。また、脳内皮細胞の代謝を変化させ、微小血管のホメオスタシスを不安定にする[151,152]。スパイクの配列は、炎症とサイトカインストームを促進する可能性のある「スーパー抗原」の性質を持つアミノ酸断片を提示していることは注目に値する[153]。スーパー抗原[153]は、Tリンパ球に対して非常に強力な刺激活性を共通に持つ分子群である。黄色ブドウ球菌や化膿レンサ球菌が産生するブドウ球菌エンテロトキシンB（SEB）が、スーパー抗原の原型とされている。SEBとSARS-CoV-2のスパイクプロテインフラグメントの構造的類似性が報告されている[154]。スパイクのこのような超抗原効果は、COVID-19ワクチン後にも観察された小児/青少年における「多系統炎症症候群」（MIS-C）を説明できるかもしれない[155,156,157,158,159]。しかし、最近の論文では、スパイクは試験管内試験のヒト細胞株では超抗原として作用しないことが証明された[160]。このような高い炎症を引き起こしている原因を理解するために、スパイクプロテインの小さな部分の細胞毒性効果を確認することは興味深いことである。
スパイクはまた、リンパ球の排除を媒介する合胞体形成に関与しており[161]、この効果はオミクロン[24]と共有されていない。スパイクはマクロファージのアポトーシスを誘発することによって酸化ストレスと共働する[162]。結論として、SARS-CoV-2のスパイクの病原性効果について（初期変異株のスパイクについて）、現在の文献には無数の報告がある。スパイクに関する1つのプレプリント出版物は、他のコロナウイルスにはない新規の核局在化シグナルの存在により、タンパク質がヒト上皮細胞で核に入ることを実証した[163]。スパイクはmRNAを核内に移動させることができ、この現象は細胞の遺伝的維持にいくつかの意味を持つ可能性がある[164]。
4.3.変異ウイルスの免疫侵襲のメカニズムとワクチン
遺伝子ワクチンの製造だけでなく、スパイクをユニークな抗原として使用することに基づくより伝統的なワクチンにおいても、RNAウイルスは通常変異しやすいという事実が、もう一つの問題である[165]。これらのウイルスの中でも、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）とC型肝炎ウイルス（HCV）は最も変異しやすく、この変異がワクチンの開発を困難にしていた[166,167,168,169]。インフルエンザワクチンも、同様のメカニズム（下記参照）により、常に正しく機能するとは限らない[168]。実際、落とし穴は、ウイルス逃避変異株の形成と、COVID-19でも起こる抗体依存性増強（ADE）によるものである[170,171,172,173]。ADEとは、抗ウイルス抗体が変異型エピトープを中和せず、代わりに変異型ウイルスの細胞内への侵入を助け、逆説的に感染力を高める現象である。この現象は、以前「原抗原原罪」現象と名付けられたよく知られた現象と関連づけることができ、「免疫刷り込み」とも呼ばれる。この現象は、以前のウイルス変異株を認識することによって付与される[170、171、172、173]。免疫刷り込みは、免疫系があるウイルス変異株を最初に認識した後、後に非常によく似た2番目の変異株に遭遇した場合に起こる。免疫インプリンティングという現象は、免疫防御機構を台無しにし、ウイルスの逃避を引き起こすもので、数十年前から知られている[170, 171, 172, 173, 174]。この現象は、抗体だけでなく、T細胞の反応にも関係している。ウイルスの変異エピトープが存在すると、細胞傷害性細胞とヘルパーT細胞細胞の両方が不適切に活性化されることがある[174,175]。T細胞は、細胞傷害性T細胞の活性化と体液性免疫応答（濾胞性ヘルパーT細胞細胞、Thfは中和抗体応答の確立に必要）を編成するため、免疫とワクチン誘導免疫において重要であり、これは抗SARS-CoV2免疫応答の発達にも当てはまる[176]。しかし、個々のウイルスエピトープ内のT細胞受容体（TCR）接触部位の自然変異は、ある状況下では、対応する野生型エピトープの認識を無効化または「拮抗」させることができる。このような変異は、ウイルスの持続に寄与すると考えられる。TCRの拮抗現象は、過去に発表された重要な論文に記載されている。ある抗原エピトープに特異的なT細胞は、最初に出会った抗原エピトープに非常に類似した第二の抗原エピトープ（私たちはこれを改変ペプチドリガンド（APL）と定義する）に反応できないか、あるいは変化した方法で反応するのである[174,177]。APL効果は、インフルエンザ（HA）抗原のヘマグルチニンで実証され[177]、後にHCV可変エピトープの認識でも実証された[178]。HIV 変異株は、パーシャルアゴニスト、つまり、TCRのパーシャルアクチベーターとして作用することが示された[179]。実際のmRNAワクチンの抗原スパイクは、新しいものであっても、もはや優勢でないコロナウイルス変異株に由来することを考えると、TCR拮抗作用と免疫刷り込みという現象が働いているのかもしれない。一方では、上記で報告したワクチン由来のスパイクが残存していることから、mRNA産物がコードするスパイクとともに、新しい変異株に由来するエピトープが適応免疫細胞に提示される可能性が高いと考えられる。TCRとAPLの相互作用は、選択的な刺激機能の誘導からT細胞機能能力の完全なスイッチオフまで、劇的に異なるT細胞の表現型をもたらすことができる[179]。複数のタンパク質に対するワクチンや、より変化の少ない領域を対象としたワクチンは、より効果的であり、T細胞に作用するこれらの逃避のメカニズムを減衰させる可能性がある。さらに、T細胞は中和抗体の産生に必要であるため、新しい変異株の中和が効率的に行われない可能性がある[180,181]。このような経路と、新しい変異株を中和する抗体の無力さが、ADEの基盤になる可能性がある。新型インフルエンザは世界中で絶えず拡散しているため、更新されたワクチンではこのメカニズムを克服できない可能性がある。
4.4.COVID-19投与後の自己免疫について
すでに述べたように、SARS-CoV-2感染とCOVID-19遺伝子産物によるワクチン接種の両方の後に、自己免疫と自己免疫疾患の発症が起こるという臨床的証拠がある[182,183].興味深いことに、COVID-19ではSpike-binding receptor ACE2が自己抗体のターゲットとなる[184]。ワクチンがこの種の自己抗体を誘発するかどうかを検証することは重要であろう。血管炎やSLEの患者では、自己反応性レパートリーの一部として、抗ACE2抗体がすでに存在していることは注目に値する[185]。
SARS-CoV-2のスパイクプロテインとヒトの自己タンパク質の間に潜在的な交差反応性があるというin silicoの証拠がいくつかある[186,187]。この現象と一致するように、SARS-CoV-2に対するモノクローナルヒト抗体は、試験管内試験で心臓抗原を含む複数の自己抗原と反応している[188]。ワクチン後心筋炎の被験者において、リンパ球浸潤を伴う心筋炎症の病理組織学的証拠の報告があり、これは自己免疫様攻撃の存在を示唆するものである[189、190]。
考えられる「分子模倣」のモードのリストは文献で一貫しており、ここですべての論文を引用することはできない。また、スパイクプロテインの配列と古典的な心筋炎関連自己エピトープとの間の交差反応性の証拠を否定する報告もある[191]。もちろん、COVID-19ワクチン接種後の自己免疫の発症は、個々の人の特定の素因に起因する可能性がある。現在使用されているCOVID-19ワクチンの1つを接種した各個人が、さらに接種する前にアナムネシスを必要とするのは、このためである。特に現段階では、新型インフルエンザの致死率が低く、治療法も確立されているため、無差別に大量のワクチンを接種するのは得策ではない。スパイクの遺伝子情報が特定の身体部位に運ばれ、不要な組織（例えば肝臓や心臓などの重要な臓器）でのスパイクの発現やT細胞へのスパイクのエピトープ提示が促進されると、自己免疫に似た攻撃が起こることがある。このようなワクチンの作用機序の結果、ウイルス[115]が臓器に感染したかのように、T細胞による臓器への自己免疫的攻撃が起こる可能性がある。これらのメカニズムが臓器の炎症に果たす役割についての示唆は、ワクチン後に誘発された肝炎の症例について前述したように報告されている。実際、心筋炎だけでなく肝炎の症例もワクチン接種後に観察されている[192,193,194]。mRNAやDNAベースのワクチンは、播種性感染を模倣する全身性のような反応ではなく、（古典的なワクチンのように）局所的な反応を誘発することが望ましいと思われる。
Ramirezらの論文[25]に戻ると、分析したSLE患者には心筋炎増悪の臨床的証拠は見つからなかった。これは良いスタートだが、やはり、より広範な研究が必要である。自己免疫の増悪は、後に発症する可能性がある。重要な臓器の不要な場所でのスパイクの発現について述べたメカニズムとは別に、すでに確立している自己免疫が、連続投与により増加する可能性がある。著者らは、SLE患者におけるde novoの自己免疫の誘導を排除する傾向があるが、これは実証が必要である。実際、自己免疫疾患の患者は、さらに自己免疫疾患を患うことがあり[195]、人生のある時点で、より重症で全身性の疾患を発症する可能性があることが観察されている。例えば、乾癬の患者は最大で30-40%の症例で乾癬性関節炎を発症し[196]、皮膚全身性エリテマトーデスの人は最大で18%の症例でSLEを発症する可能性がある[197]。Ramirezらの論文では、一般集団でも免疫介在性疾患患者でも、ワクチン接種後よりも自然感染症の方が有害事象が高くなる可能性があると報告されている。Ramirezらが報告したシナリオは、少なくとも心筋炎については、実際にはそうではないことを前述した。最も重要なことは、この仮定がオミクロンの変異株では確認されていないことを常に意識しておくことである。残念ながら、mRNAワクチンの種類によっては、特に心臓が損傷した場合に有害事象が重要な意味を持つことがある。有害事象はおびただしい数の異なる症状からなり、それぞれが単独ではまれだが、これらの症状は全体として考えれば、もはやまれではない。もしワクチンが感染症を予防するのであれば、継続的な接種も意味があるかもしれない。3回以上のブーストを受けた人も、症状のある感染症にかかり、入院するリスクがあるので、新型コロナウイルス感染症とCOVID-19ワクチン接種のリスクが相加的に作用して、2重のリスクが生じる可能性がある。
5.結論
COVID-19およびCOVID-19ワクチンの有害事象に関するこの概要は、オリジナルおよび初期のSARS-CoV-2変異株に対するCOVID-19ワクチンの有効性を論じることを目的としていない。その有効性は、遺伝子ワクチンの最初の発売時に出版物で証明されていたためだ。半世紀前の論文では、ワクチン投与から2カ月後に死亡や重症化から保護されることが示されている。いくつかの研究では、これらの物質の有効性が急速に低下したことが報告されており、この低下は、多様なオミクロン変異株の拡散後により顕著になっている。多くの研究が、実際のウイルス変異株は致死率が低く、新型コロナウイルス感染症を治療する有効な治療法が存在することを示しているので、今こそ、これらの薬物介入のリスク/ベネフィット比を見直すべき時かもしれない。さらに、最初の有効性試験時には欠けていた要因として、多くの人々が、無症候性感染も含めた感染によって自然に免疫を獲得していることが挙げられる。したがって、現時点では、これらの遺伝子ベースのワクチンの有害事象の記録について考察することは可能であり、有用であろう。英国の健康安全保障局のデータを分析した後の小さな研究では、ワクチン未接種者の死亡率（COVID-19以外の原因）は、COVID-19ワクチンを少なくとも1回接種した人々で観察された死亡率よりも低いことが明らかになった[198]。英国の「Office for National statistics」の最近の文書（https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmariages/deaths/datasets/deathsbyvaccinationstatusengland）（2022年10月10日にアクセス）は、COVID-19ワクチンキャンペーン時のCOVID-19およびCOVID-19を除くすべての原因の死亡率のデータを報告している。このようなデータの正確で透明性のある統計分析は、関係するすべての変数を考慮に入れる必要があり、遺伝子ワクチンの本当の効果を明らかにすることができる。例えば、ワクチン接種者の死亡率が高い場合、その中にはリスクの高い患者や高齢者が多く含まれていることを考慮する必要がある。このバイアスを意識して分析を行い、最も影響を受けた集団に占めるリスクのある人々の割合を推定して、年齢別に症例を分ける必要がある。
繰り返し投与（最大4回または5回以上）は、ワクチンメーカーの精力的な臨床試験には含まれていなかったので、現在の死亡率がインフルエンザと同等かそれ以下である感染症を前にして、有害事象の強度と頻度が変化する可能性がある[199]。2種類のスパイクプロテインを同時にコードする更新されたmRNA製品については、病気からの保護に関して、大規模なヒトでの研究はない。最近の報告では、2価ワクチンの免疫原性が28日後に調査されたが、安全性評価は7日目で止まっている[200]。他の変異株と比較して、オミクロン変異株はACE2に対する親和性が少なくとも3倍高い（親和性はスパイクプロテインとその受容体の相互作用に基づく）[24]。このため、接種後、オミクロン型のスパイク分子が数個翻訳され、体中に拡散すると、ACE2の機能に強い影響を与えると考えられる。プレプリントに掲載された論文では、76名の医療従事者を対象に、旧型ワクチンと2価ワクチンの副反応を並べて分析し、2価ワクチンからより多くの反応と高い就業不能が認められた[201]。二価ワクチンと旧ワクチンについて、より正確な調査が必要である。
この点に関して、イタリアのある州で行われた最近のレトロスペクティブ研究では、ワクチンに起因する可能性のある重篤な有害事象のリスクの増加は、基準集団では観察できなかったとしている。この研究は、18カ月間の観察を行ったと主張している。しかし、提示された表から、1回接種した人、特に2回接種した人は、3回接種した人ではなく、ワクチン未接種の人と比べて、COVID-19に関連しない原因で死亡するリスクが高く、心筋梗塞や脳卒中になる確率が2倍、3倍になるようだ。3回目の接種後、関連する有害事象は認められなかった。ただし、ワクチン接種者は1回目、2回目、3回目の接種日からしか追跡していないため、18カ月の追跡調査はワクチン未接種者のみ有効である。実際、ワクチン未接種の人の追跡日数は、1回、2回、3回接種の人の2倍、あるいはそれ以上である。3回接種の人だけが死亡などの事故に遭いにくい理由は不明である。議論されていないが、ワクチンの影響を受けにくい人が、3回目の接種をより速やかに受けることにした可能性もある。著者も述べているように、COVID-19ワクチンの長期的な安全性を評価するためには、今後数年間のさらなる研究が必要である[202]。他の研究が必要である。干渉のリスク（TCR拮抗作用と免疫刷り込みという上述のメカニズムも経由して）は、このリスクが各個人の特定の遺伝的背景に依存するため、評価することができる。一度に複数のエピトープ変異株を扱う場合、免疫系はリスクにさらされ、このリスクには、現時点では予測できない結果が含まれる。これらの結果のうち、ADEは起こりうる影響の一つとして想定される。免疫系を刺激し続けることで、抗ウイルス免疫に関与するT細胞の「アネルギー」が生じる可能性がある。これは証明されていないが、Science Immunology誌に掲載された最近の論文では、DNAベースのワクチンではなく、mRNAベースのワクチンを繰り返し接種すると、抗炎症性でエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞障害、ADCC）が低い抗体クラス（IgG4）が誘導されることが示されている[203].IgG4は通常、過剰な免疫反応から体を守るために、アレルゲンに対して発現する。しかし、このメカニズムがmRNAワクチン接種者において、防御反応を誘導するのではなく、ウイルスに対する免疫反応を減衰させるとすれば、このプロセスを評価する必要がある。今のところ、以前の研究で、抗スパイクIgG4抗体がより重度のCOVID-19の進行と予後不良に関連していたことがわかっている[204,205]。著者らが別の論文[164]で研究した他の従来のワクチンは、繰り返し接種しても、このIgG4クラスの誘導を示さなかった[203]。正しい抗体の産生はT細胞の助けによって決まるため、T細胞における耐性は望ましくない効果である。耐性につながるT細胞アネルギーの誘導に関して、最近の論文では、マウスモデルでワクチンブースターを繰り返し投与することにより、細胞性および体液性の両方の耐性が誘導されることが示された。この論文では、SARS-CoV-2の組み換え受容体結合ドメイン（RDB）タンパク質を用いて、従来通りの方法でマウスを繰り返し刺激してブースター化するというアプローチをとっている。その結果、中和抗SARS-CoV-2抗体が激減し、CD4およびCD8 T細胞の活性化が阻害された。T細胞は、適応免疫寛容を促進する表現型の獲得を示した。このことは、免疫応答の有効性の喪失がワクチンの種類に依存せず、単一の抗原決定基に対して繰り返し刺激を与えて免疫応答を狭め、集中させることの負の効果を懸念している可能性があることも意味している[206]。
リスクのある人は、高齢の患者だけではない。老若男女を問わず罹患する可能性のあるがん以外に、糖尿病、多発性硬化症、乾癬などの免疫介在性疾患や自己免疫疾患も若年層で発症することがある。また、上記で報告したように、心筋炎の症例は若年者でも稀ではないため、これらの慢性疾患を持つ小児患者や若年者は、心筋炎発症のリスクとなり得る。今回のレビューでは、若年および思春期の患者において、心筋炎症例の頻度が最大で1：300（能動的調査）または1：1000（受動的調査）であることが報告されている。機器検査が行われる場合、これらの分析により、より高い頻度が明らかになった。最近の論文では、ワクチンによる心筋炎を発症した若年患者を数ヶ月間追跡調査し、ほとんどの患者が治療に反応したものの、すべての患者の症状が消失したわけではなかった。著者らは、心臓MRIの異常所見が持続し[207]、予後不良と関連しうる他のパラメータの上昇を示した。心筋炎は心臓の炎症の一種であり、すでに生命の可能性が低下しているリスクの高い若年患者において、将来的にさらなる健康問題を引き起こす可能性がある。科学界は、以前の致命的なコロナウイルス変異株の時に正当化された現在の遺伝子COVID-19ワクチンの使用が、オミクロン変異株の時にも奨励されるべきかどうかを認識し、議論する必要がある。また、最近の論文では、65歳以上の高齢者において、遺伝子ワクチンの接種と血栓の形成が関連づけられた[208]。したがって、現段階では、高齢者についてもリスク／ベネフィットを再評価することが可能である。高齢者や自己免疫のある人を含むリスクの高い人々を守るためには、変動が少なく、本質的な毒性作用を持たない抗原に基づく、より伝統的なワクチンの開発が強く望まれている[209,210]。これらのワクチンは、感染を阻止するために、IgGに加えてIgAを誘導することができるはずだ。2021年の論文では、COVID-19 mRNAワクチンによってIgAを増加させることができるが、SARS-CoV-2感染とCOVID-19疾患の既往がある人においてのみであることが示された[211]。
資金調達
この研究は、外部からの資金提供を受けていない。
利益相反行為について
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