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Role of Melatonin on Virus-Induced Neuropathogenesis—A Concomitant Therapeutic Strategy to Understand SARS-CoV-2 Infection
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401749/
要旨
ウイルス感染は、酸化ストレスを直接誘発し、免疫系の機能を阻害することで神経障害を引き起こす可能性があり、その両方が神経細胞の死に寄与している。いくつかの報告では、COVID-19感染症の重症例では、脳の炎症と脳炎が一般的に見られる神経学的症状が記載されている。最近、広範な研究に基づく研究により、いくつかのウイルス性疾患におけるメラトニンの臨床的および予防的役割が明らかにされ、認められていた。メラトニンは、神経症状を伴ういくつかのウイルス感染症に対して抗ウイルス特性を有することが示されている。メラトニンの有益な特性は、強力な抗酸化、抗炎症、免疫調節分子としての特性とその神経保護効果に関連している。本レビューでは、ウイルス誘発性神経病因性疾患におけるメラトニンの治療的役割について知られていることをまとめ、議論する。
キーワード
メラトニン、COVID-19,神経変性、ウイルス感染、酸化ストレス、活性酸素、抗炎症
1. 序論
神経変性疾患は不治の病であり、世界中の何百万人もの人々に影響を与え、衰弱する健康状態の個人を残している。最も一般的な神経変性疾患は、アルツハイマー病（AD）とパーキンソン病（PD）である。神経変性疾患は進行性の疾患であり、神経細胞の変性と死を引き起こし、最終的には中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）の機能低下を引き起こす。このような疾患の主な特徴は、細胞内でのミスフォールディングやフィブリル化したタンパク質の蓄積であり、小胞体（ER）ストレス、ユビキチンプロテアソームシステム（UPS)ファゴソームなどの特異的な作用が関与している。ミトコンドリアDNAの変異は活性酸素種（ROS）産生を誘導し、酸化ストレスを引き起こす。カスパーゼカスケードを介したアポトーシスシグナル伝達のアップレギュレーションは、細胞死の進行を促進する [1]。
メラトニンは松果体で産生され、特に夜間に分泌される神経ホルモンである。メラトニンは、血液中に放出されて第三脳室に排出された後、間接的に脳脊髄液（脳脊髄液）に到達するか、松果体細胞によって脳室に直接分泌されることで、より可能性が高くなる[2]。メラトニンはニューロンやグリア細胞でも産生されている可能性が高く、これが血中濃度と比較して脳脊髄液中のメラトニン濃度の高さに寄与している可能性がある。これらの知見を考慮すると、脳脊髄液由来のメラトニンは神経変性疾患の進行を遅らせる可能性があると考えられる[4]。メラトニンは、神経変性疾患の病態生理機構やシグナル伝達経路を調節することで、幅広い神経保護作用を有している[5,6]。メラトニンは、抗酸化作用、免疫調節作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用に加えて、異常なタンパク質動態、ミトコンドリア機能不全、生体エネルギーの変化を調節する[7]。
ウイルス感染は神経変性の変化を引き起こし、神経行動の変化とともに脳に重大な損傷をもたらすことがよく知られている。ウイルスは、時間の経過とともに血液脳関門（BBB）を通過することで中枢神経系に影響を与え、神経細胞の欠損や変性を引き起こす能力を持つように進化してきた。ウイルス感染と脳疾患との関係は、精神病とインフルエンザ感染の間のリンクが確立された1385年にさかのぼり、1918年のスペインのインフルエンザのパンデミック中に明らかになった[8]と状態脳炎リーサルギカが感染者の脳内でウイルス抗原を認識したときに、おそらくより明らかになった[9]。日本脳炎ウイルス（JEV）に曝露されたラットがPDの症状を発症したときに追加の証拠が提供された[10]。さらに、感染性中枢神経系疾患の研究から、ヘルペスや麻疹などのウイルスは、多発性硬化症、硬化性全脳炎、慢性自己免疫性脱髄疾患である視神経脊髄炎などで観察されるように、オリゴデンドロサイトを侵し、正常な細胞生理を変化させることで免疫系の活動を低下させ、その結果、神経細胞の脱髄を引き起こす可能性があることが明らかになった[11]。さらに、単純ヘルペスウイルス（APOE-e4対立遺伝子を持つ）[12,13]とサイトメガロウイルス感染との間には、炎症反応を伴う可能性があることが明らかにされている[14]。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染により免疫系が損なわれると、感染者は感染症や病気にかかりやすくなり、例えば、HIV脳症のような神経変性疾患を引き起こすウイルス感染症では、BBBを悪用する能力に起因する神経変性の変化を引き起こし、認知症を引き起こす。PDに関しては、大脳基底核がHIVの攻撃対象となるため、感染した被験者はこの悲惨な状態を発症するリスクが高くなる[16]。このような背景から、神経変性疾患とは別に、現在、COVID-19のようなウイルス性疾患に感染した患者におけるメラトニンの予防的役割についての研究が多くの情報を集めている[17,18,19,20,21,22]。本レビューでは、ウイルス誘発性神経病変発症におけるメラトニンの治療的役割について詳細に論じている。さらに、メラトニンが感染後の神経合併症をどのように制御し、調節しているかについても評価している。したがって、これまでの観察と現在の観察に基づいて、我々はまた、メラトニンがCOVID-19誘導神経病理学的症状に対処するための有望な治療的アプローチであることを証明し得ることを強調する。
2. ウイルス感染によって誘発される神経症状
臨床的には、神経細胞性ウイルス感染症は急性または慢性のものとして特徴づけられる。急性ウイルス感染症は、宿主免疫系が感染を排除するために助力するウイルスの産生によって表される。脳炎、無菌性髄膜炎、脳脊髄炎、弛緩性麻痺などが急性神経細胞ウイルス感染症の一例であるが、レトロウイルス病、海綿状脳症、亜急性硬化性全脳炎、進行性多巣性白質脳症などのように、非常に持続性の高い感染症を引き起こすウイルスが慢性神経細胞ウイルス感染症に加わっている。このようなウイルスの侵入機構は、BBBを破って侵入するか、軸索を通って末梢神経に侵入し、その後、脳内の細胞体に移動してウイルスの複製が行われる。
2.1. 急性ウイルス性神経症
2.1.1. 脳炎
アルボウイルス、単純ヘルペスおよび狂犬病などのウイルスは、局所的な神経学的徴候、痙攣、錯乱、発熱および意識の変化によって特徴づけられる灰白質の病理学的病変を引き起こすウイルスの一部である[23]。
2.1.2. 無菌性髄膜炎
髄膜に限局したかなり一般的なウイルス感染症で、エンテロウイルスやおたふくかぜウイルスが原因となるが、頻度は低く、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)や水痘帯状疱疹ウイルスが原因となる。症状は発熱や頭痛などである。髄液所見では、リンパ球や多型からなる多球症が認められている[24]。
2.1.3. 急性弛緩性麻痺
急性ウイルス誘発性神経症は、ウイルスが血行性ルートを介して中枢神経系に広がり、脊髄の運動ニューロンが直接感染し、患者が発熱と弛緩性の筋肉麻痺を発症する場合に発生する[25]。ポリオウイルスが一般的な原因ウイルスである。
2.1.4. 脳脊髄炎-感染後
白質病は、感染後脳炎と呼ばれ、脳や脊髄の脱髄性病変を特徴とする疾患である。病因が不明瞭であることから、T細胞を介した自己免疫反応と考えられている。これに対し、ギラン・バレー症候群（GBS）は、希少な神経疾患であり、末梢神経の脱髄に至る免疫学的状態である[26]。軽度の脱力から、麻痺を伴う重度の麻痺に至る合併症へと進行することがある。
2.2. 慢性ウイルス性神経症
2.2.1. レトロウイルス病
ヒトはレトロウイルスを保有しており、染色体DNA中の正常な遺伝的要素としてのレトロウイルス（内因性レトロウイルス）と、ヒトt-ヒトから水平伝播する感染性RNA含有ウイルス（外因性レトロウイルス、例えばHIVやヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV））の2つの形態で存在している。HIV関連の神経認知障害は、プロテオスタシスの低下、DNA損傷、血管機能障害、慢性炎症などの病原性メカニズムを伴い、アミロイドβ（Aβ)タウ、またはαシヌクレインの蓄積を促進し、それによって頑健な神経変性変化をもたらす[27,28]。HTLVは脳と脊髄の両方で脱髄性病変を特徴とし、宿主は末梢血や粘膜から侵入したウイルスに対する免疫応答を活性化する [29]。
2.2.2. 亜急性硬化性全脳炎（SSPE)
ドーソン病と呼ばれることもあるSSPEは、過変異麻疹ウイルスによって引き起こされ、神経線維の脱髄を特徴とする脳の進行性および慢性炎症を引き起こす [30]。
2.2.3. 進行性多巣性白質脳症
進行性多焦点性白質脳症は、ジョンカニンガム（JC）ウイルスによって引き起こされるまれな致死的なウイルス性疾患であり、複数の部位、特に頭頂葉と後頭葉の白質の炎症が進行することが特徴である。免疫系が弱くなると、宿主はこの感染症にかかりやすくなり、精神機能の低下や視力の低下、会話の困難などの神経障害を引き起こす。神経線維の脱髄は神経伝達を障害し、免疫不全の程度はミエリンの劣化と一致している[31]。治療は、免疫不全を逆転させて病気の進行を遅らせたり止めたりすることを目的としている。
2.2.4. 海綿状脳症
スローウイルス感染症は、推定される感染因子にちなんでプリオン病としても知られており、また、これらの感染症に関連する病理組織学的変化にちなんで伝達性海綿状脳症（TSE）としても知られており、まれな進行性神経変性疾患の一族の一員である [32]。これらの疾患は、長い潜伏期間、神経細胞の喪失を伴う特徴的な海綿状の変化、および炎症反応を誘発しないことで区別される。プリオン蛋白質の異常な折り畳みは、脳の損傷とこの疾患の特徴的な徴候および症状をもたらす。さらに、睡眠障害はヒトのプリオン病では一般的な臨床的特徴であり、「同名の」致死的な家族性不眠症や、ある種のクロイツフェルト・ヤコブ病のような初期段階の症状であることが証明されている[33]。
2.2.5. 急性播種性脳脊髄炎（ADEM）
ADEMは、中枢神経系の珍しい炎症性脱髄疾患である。ADEMは、ミエリンを損傷する脳と脊髄の炎症の広範な攻撃によって特徴づけられる自己免疫疾患であると考えられている。白質の病変が優勢であるが、灰白質もまた、特に大脳基底核、視床および脳幹に影響を受けることがある。病変は、脳幹または小脳に限局することもある。腫瘍様病変も発生し、脳脊髄液では多細胞症を呈する [34]。ADEMはしばしばウイルス性または細菌性の感染症、またはそれよりも少ない頻度で、麻疹、おたふくかぜ、または風疹の予防接種に続く。このため、ADEMは感染後または接種後の急性播種性脳脊髄炎と呼ばれることがある。
3. ウイルス性神経病変
3.1. BBB侵襲と神経免疫相互作用
BBBは脳内へのあらゆる種類の微生物の侵入に対する自然な保護を提供している。ウイルスは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）活性の調節を解除してタイトジャンクションを破壊し、アクチン細胞骨格を破壊することによって神経系と相互作用する[35]。場合によっては、ウイルスが内皮細胞に感染し、この経路を介して脳に侵入し、そこで免疫応答を活性化し、サイトカインやケモカインの誘導を刺激してBBBを損傷させる。日本脳炎ウイルスの感染は、ラットの脳内で核因子κ-光鎖活性化B細胞（NF-κB)マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK)活性酸素種（ROS）に依存した方法でMMP-9の発現を増加させる[36]。神経細胞接合部におけるウイルスの複雑な相互作用は、サイトカイン産生、炎症、酸化ストレスシグナル伝達、酵素の発現、プロテアソーム分解に関与し、影響を与える。興味深いことに、神経細胞間のコミュニケーションの重要な手段の一つは、メッセンジャーRNAを運ぶ小胞によるものであり、多くのタイプのウイルスが細胞から細胞へと遺伝物質を受け渡し [37,38]、例えばAβなどの有毒タンパク質を脳全体に広げることを可能にしている。
3.2. ウイルス感染によるアルツハイマー型認知症様症状の誘発
ADは、シナプスやニューロンの喪失を伴う認知機能の進行性障害を特徴とする神経変性疾患である。いくつかの研究では、ウイルス感染が神経細胞の損傷や認知機能の低下と関連して、ADの特徴を誘発する可能性があることが示されている。これらの研究のほとんどは、HSVやHIVなどのウイルスによる潜伏感染が、アミロイド前駆体タンパク質（APP）処理の恒常性の変化を誘導することにより、ADの主要な危険因子となることを明らかにしている[15,39]。HSVの感染は生涯にわたる過程であり、ウイルスは通常、第5頭蓋神経の三叉神経節に潜伏している。高レベルのHSVがアルツハイマー病患者の脳内で報告されている[40]。単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）の再活性化は、大脳辺縁系およびADで最も頻繁に影響を受ける脳の領域にBBBを貫通する能力を高める [41]。HSV-1感染によって誘発されるAPP処理の変化は、ADの発症に因果関係がある可能性がある。HSV-1感染は、βサイトAPP消去酵素1（BACE1）およびγセクレターゼサブユニット（ニコストリン）を増加させることにより、アミロイド原性経路を誘導する[42]。HSV-1に感染した神経細胞では、α-セクレターゼの活性を低下させることにより、非アミロイド原性経路の阻害が検出された [43]。HSV-1はAPPの多重切断を誘発し、Aβ40およびAβ42を含む様々な神経毒性種の細胞内蓄積を促進する [43,44,45]。
HSV-1はまた、試験管内試験および生体内試験の両方で、タウ処理およびリン酸化されたタウタンパク質および神経原線維タングル（NFT）の形成と関連している。タウ処理は、神経変性プロセスの誘導に寄与する可能性のあるタウ凝集の速度論を増加させることが以前に実証されている[46]。p-tauおよびその切断断片のレベルは、HSV-1感染後にマウスの海馬および大脳皮質で増加する [47,48]。HSV-1によるタウの処理に関与するメカニズムは、HSV-1がカスパーゼ-3活性を誘発し、神経細胞においてタウの切断を誘導することを示しており、これは初期の神経変性のマーカーと考えられている[46,47]。同じ科の他のウイルスであるヘルペスウイルス科のウイルスについては、HSV-2感染はAβ40およびAβ42の顕著な蓄積をもたらし、ヒトSK-N-MC神経芽腫細胞においてタウのリン酸化を誘導することが試験管内試験での研究で示されている。HSV-2感染後の分泌されるAβ40,分泌されるAPPαおよびα-C末端フラグメント（α-CTF）の減少は、これらの細胞におけるAPP非アミロイド経路の破壊およびAβ分泌の障害を示唆している[49]。神経刺激性のHSV感染は、長期感染における中枢神経系におけるAD神経変性ホールマークの発症の危険因子である。
レトロウイルス科のウイルスであるHIVは、後天性免疫不全症候群（AIDS）を引き起こす免疫不全を引き起こす。HIVは中枢神経系に感染し、脳に直接損傷を与える可能性のある神経毒性を増強させ、HIV関連神経認知障害（HAND）として知られる一連の異常として顕在化する[50,51,52]。Aβの沈着は、抗レトロウイルス治療の長期化と加齢に伴うHIV陽性患者の脳に見られる一般的な病理学的特徴である[53,54]。さらに、HAND症例の脳脊髄液におけるAβ42,総タウおよびp-タウレベルの変化のパターンは、AD症例と類似している[55]。高リン酸化タウはHIV-1患者の海馬に見られ、抗レトロウイルス療法を受けた被験者では高リン酸化タウの顕著なレベルが指摘されている[55]。HIVトランスジェニック動物では、HIV-1のtatタンパク質は複数のメカニズムを介してタウのリン酸化を誘導し、NFTの形成を誘導する [56,57]。これらの結果は、神経毒性のあるウイルスタンパク質が、その後のADおよび/またはHIV関連の認知障害の危険因子である可能性を示唆している。
3.3. 認知障害を誘発するウイルス感染
ニューロトロピックウイルス感染症の中には、神経伝達を変化させることで認知機能の障害を引き起こすものがある。コリン作動系は記憶や学習に重要な役割を持っている。JEV感染は神経細胞の損傷を誘導するだけでなく[58,59,60]、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性の低下を引き起こし、前頭皮質、中脳、視床、海馬、小脳に損傷を与える。JEV感染ラットは記憶学習の一過性の機能障害を示す [61,62]。異なる脳領域における総ムスカリン性コリン作動性結合、コリン性受容体ムスカリン2（Chrm2）遺伝子およびコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）発現の減少もまた、JEV感染ラットにおける一過性の空間学習および記憶障害と相関している[62]。
グルタミン酸介在性興奮神経毒性は神経細胞傷害の重要なメカニズムである。JEV 感染は神経細胞の酸化還元不均衡に関連してグルタミン酸濃度を上昇させ、NR1, NR2A, NR2B などの NMDA 受容体のレベルを低下させる [63,64]。グルタミン酸介在性興奮神経毒性の増加は、JEV感染における記憶障害や学習障害の原因となる脳の酸化的損傷の増加と関連している。また、ノルエピネフーリン、ドーパミン、3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、セロトニンなどのカテコールアミンの減少は脳内では回復せず、JEV感染ラットでは運動機能を含む脳機能の変化を引き起こしている[65]。このことから、神経向性ウイルス感染は神経伝達物質のレベルを乱し、ウイルス感染時の神経病理発症に関連した特定の脳機能の調節障害を引き起こすことが示唆されている。
さらに、H5N1インフルエンザウイルスはBBBを介して脳内に侵入し、神経細胞に容易に浸潤して神経細胞を死滅させることが可能であり、特に黒質のドーパミン産生ニューロンを標的としている[66]。逆に、H1N1インフルエンザ株はBBBを通過する能力はないが、それでも中枢神経系の免疫細胞が黒質細胞や海馬に侵入し、これらの領域で炎症や細胞死を引き起こす可能性がある [67,68]。これらの領域のニューロンの損傷は、発生する認知機能障害を反映している。
神経疾患の進行にとって最も重要な要因は、ヒトには多様で複雑な抗ウイルス防御機能が備わっているため、宿主の免疫系が感染に対してどのように反応するかである。このような相互作用は、神経細胞の活動に直接影響を与えることが可能であり、したがって、ウイルスの侵入および中枢神経系によって誘発される応答の複雑さを多様化させる。例えば、変異ケモカイン受容体であるC-Cケモカイン受容体5型（CCR5delta 32）を有するヒトは、HIVによるAIDSおよびその結果として生じるAIDS関連の認知症を発症する可能性が低いことを示しているが、ウエストナイルウイルス（WNV）脳炎は、同じ変異受容体を有するヒトではより一般的である[69]。単純ヘルペス脳炎では、ウイルスは脳に侵入し、記憶と発話を司る側頭葉に影響を及ぼす。ヘルペス感染の感受性を変化させるいくつかの報告されている変異には、Unc-93ホモログB1（UNC）-93B、シグナル伝達物質および転写活性化因子1（STAT1)およびToll様受容体3（TLR3）に影響を与える変異が含まれる[70,71]。感染に応答して自然神経細胞およびグリアの抗ウイルス防御が最初に活性化された後、マクロファージとともにウイルス特異的なB、T、ナチュラルキラー細胞のアップレギュレーションは、後天的な免疫の活性化を示す。多くのウイルスは、インターフェロン媒介の細胞抗ウイルス防御をブロックする能力を進化させてきた。例えば、シンドビスウイルス（SINV）およびベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）は、下流のSTAT1およびSTAT2経路のリン酸化を減衰させることにより、インターフェロン応答をブロックする[72]。STATタンパク質は、細胞免疫、増殖、アポトーシス、および分化の多くの側面を媒介する細胞内転写因子である。核内に入ると、これらのウイルスは、サイトカイン誘導性遺伝子のプロモーター領域のコンセンサス DNA 認識モチーフに結合し、転写を活性化する。
3.4. コロナウイルス 神経病変の発生
コロナウイルスは、呼吸器機能障害を引き起こすRNAウイルスの一大ファミリーである。これまでに数百種類のコロナウイルスが確認されているが、その中でも中東呼吸器症候群（MERS）と重症急性呼吸器症候群（SARS）ウイルスが最も大きな被害をもたらすと考えられている。SARS-CoV-2は、多様なウイルス型で感染する能力を持つヒトに感染するコロナウイルスである。最近では、すでに世界的なパンデミックとされているCOVID-19病として認識されている。COVID-19は、免疫炎症反応の調節障害と免疫調節機能の変化に関連した炎症性疾患である。COVID-19は主に呼吸器系に影響を与えるが、神経変性の変化および精神健康障害を含む神経学的症状が確認された報告が増加している[73,74]。確立された証拠は、COVID-19が中枢神経系に実質的な影響を及ぼすことを示している。頑健な神経化学的変化とは別に、最近の観察では、脳卒中および脊髄の合併症も含まれている。早期にCOVID-19を診断することはこの疾患の予後を示すものであり、無感覚や老衰のような症状が早期診断に寄与する。COVID-19患者の神経学的症状の幅広い配列が注意深く検討されてきた;それらについては本報告で後述する。
これまでのところ、COVID-19により誘発された神経学的合併症の根本的なメカニズムの理解は、免疫系の活性化と神経炎症を文書化しており、そのような患者の血漿および脳脊髄液に神経炎症マーカーの上昇が存在していた機能的プロテオミクス研究によって示されている [75]。このように、脳血管透過性と神経炎症反応は、ウイルス感染後の神経変性変化における重要なメカニズムである。
鼻と口はこのウイルスの主要な侵入口であり、ウイルスは鼻から侵入して嗅球に到達する。この分岐点での重要な標的は、ウイルスが相互作用して侵入を可能にするヒトアンジオテンシン変換酵素2（hACE2）受容体である。この受容体が鼻粘膜、肺、脳に存在することは、その神経侵襲性に寄与しているが、現時点では、鼻の嗅神経終末に実際にACE2受容体が含まれているかどうかは疑問である。
COVID-19患者の神経画像研究では、関連性急性壊死性出血性脳症（ANE）と呼ばれるまれな脳症が明らかにされており、これは発作や精神的見当識障害を伴う脳機能障害をもたらす [76]。これらの所見は、中枢神経系におけるヒトACE2受容体の存在を示している。脳は、嗅球を介してだけでなく、他の末梢神経末端を介して、あるいは単に血液循環を介してウイルスに感染し、髄質の中枢神経系核群、具体的には、味覚情報を受け取り、消化管および呼吸器の神経ネットワークを調整し、呼吸パターンを修飾する領域であるソリタリウス核を攻撃する可能性がある[77];後者は、COVID-19症例における急性呼吸不全を説明する可能性がある。COVID-19と同様に、SARSおよびMERSウイルス感染症の初期の研究では、これらのウイルスがACE2を発現する神経細胞を介して脳に侵入し、広範な脳損傷および死を引き起こすことが報告されている。このように、肺内のウイルスレベルが低くても呼吸不全に陥る患者もいる。
4. ウイルス感染症の制御におけるメラトニンの役割
メラトニンの補充は、試験管内試験と生体内試験の両方の実験結果に基づいて、多様な家族からのいくつかのウイルス感染に対して潜在的に利益を持つことが示唆されている。ウイルス感染に対するメラトニンの効果を報告している研究は、表1にまとめられている。メラトニンはすべての組織で保護作用を示し、例えば中枢神経系では、他の部位と同様に強力なフリーラジカル消去剤として機能し、免疫機能を調節する能力を持っている。さらに、メラトニンの治療は、様々な保護機能により、神経トロピー性および非神経トロピー性ウイルスの感染症に対する作用が確認されている。この文脈では、メラトニンが発揮することが示された。
表1 試験管内試験および生体内試験の両方のウイルス感染に対するメラトニンの要約効果
| 家族 | ウイルス | メラトニンの性質 | メラトニンの作用 | メラトニンの投与量 | ウイルスの投与量 | モデル | 参照。 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| トガウイルス科 | ベネズエラ馬 脳脊髄炎ウイルス（VEEV） |
抗ウイルス効果 | ↓上清中のウイルス力価 | 0.5,1,5 mM | MOI 1（グアヒーラ株） | マウスNa2神経芽細胞腫細胞株 | [ 83 ] |
| ↓脳内のウイルス力価 | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 PFU（ゴアジラ株） | NMRIマウス | [ 83 ] | |||
| ↓血液と脳のウイルス力価 | 250,500,1000 µg / kg（前処理および後処理） | 100 PFU（グアヒーラ株） | NMRI-IVICマウス | [ 79 ] | |||
| 抗酸化作用 | ↓いいえ | 0.025,0.1,0.25,0.50,1および1.8 mM | MOI 1（エンゾティック株E-100） | マウスNa2神経芽細胞腫細胞 | [ 86 ] | ||
| 100および150µg / mL | （グアヒーラ株） | マウス脾細胞 | [ 88 ] | ||||
| ↓血と脳にNO | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 LD 50（グアヒーラ株） | NMRIマウス | [ 85、87 ] | |||
| 脂質過酸化の減少 | ↓MDA | 0.1,0.5および1 mM | MOI 1（グアヒーラ株） | マウスNa2神経芽細胞腫細胞株 | [ 83、85 ] | ||
| ↓脳内のMDA | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 PFU（グアヒーラ株） | NMRIマウス | [ 83、85 ] | |||
| ↓亜硝酸塩 ↓iNOS |
0.025,0.1,0.25,0.50,1および1.8 mM | MOI 1（エンゾティック株E-100） | マウスNa2神経芽細胞腫細胞 | [ 86 ] | |||
| 抗アポトーシス効果 | ↓アポトーシス細胞死 | 0.1,0.5および1 mM | MOI 1（グアヒーラ株） | マウスNa2神経芽細胞腫細胞株 | [ 85 ] | ||
| ↓脳のアポトーシス細胞死 | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 PFU（グアヒーラ株） | NMRIマウス | [ 85 ] | |||
| 免疫調節効果 | ↑血液および脳中のIL-1β、 ↑血液中のTNF-αおよびIFN-γ |
500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 LD 50（グアヒーラ株） | NMRI-IVICマウス | [ 87、91、92 ] | ||
| 抗炎症効果 | ↓脳内のTNF-α | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 LD 50（グアヒーラ株） | NMRI-IVICマウス | [ 91 ] | ||
| ↓脳内のCD200 | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 PFU（グアヒーラ株） | NMRIマウス | [ 85 ] | |||
| 生存率を延長する | ↑感染した動物の生存率 | 光によるメラトニン生成（400および2500ルクス） | 100 PFU（グアヒーラ株） | NMRI-IVICマウス | [ 98 ] | ||
| ↑感染した動物の生存率 ↓病気の発症 |
250,500,1000 µg / kg（前処理および後処理） | 100 PFU（グアヒーラ株） | NMRI-IVICマウス | [ 79 ] | |||
| ↑感染した動物の生存率 | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10 PFU（ゴアジラ株） | NMRIマウス | [ 83、85 ] | |||
| ↑免疫抑制感染動物の生存率 | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
100 PFU（グアヒーラ株） | NMRI-IVICマウス | [ 96 ] | |||
| セムリキ森林ウイルス（SFV） | 抗ウイルス効果 | ↓血中のウイルス力価 | 500 µg / kg （前処理および後処理） |
10,100 PFU | CD1マウス | [ 78 ] | |
| 生存率を延長する | ↓発病 ↑感染した動物の生存率 |
500 µg / kg （前処理および後処理） |
10,100 PFU | CD1マウス | [ 78 ] | ||
| ピコルナウイルス科 | 脳心筋炎ウイルス（EMCV） | 生存率を延長する | ↑感染した動物の生存率 ↓麻痺 |
1 µg /日 | 2×10 8つのウイルスの希釈物 | BALB / cマウス | [ 99 ] |
| コクサッキーウイルスB3（CVB3） | 抗アポトーシス効果 | ↓心臓のBAX、切断されたカスパーゼ-9および切断されたカスパーゼ-3 ↑心臓のBCL-2およびBCL-2 / BAX比 ↓心臓のアポトーシス細胞 |
14.4mg / kg /日 | 10 5.5 TCID 50 | BALB / cマウス | [ 89 ] | |
| オートファジー効果の調節 | 7日目（心臓） ↑オートファゴソーム ↑LC3-II / LC3-I比とベクリン-1 ↓ 14日目（心臓） ↓オートファゴソーム ↓LC3-II / LC3-I比とベクリン-1 ↑p62 |
14.4mg / kg /日 | 10 5.5 TCID 50 | BALB / cマウス | [89 ] | ||
| 抗炎症効果 | ↓心臓のTNF-αとIL-1 ↓心筋組織の炎症性細胞浸潤、壊死、間質性浮腫 |
14.4mg / kg /日 | 105.5 TCID 50 | BALB / cマウス | [ 89 ] | ||
| 生存率を延長する | ↑感染した動物の生存率 ↓心筋炎の重症度 ↑心臓機能 |
14.4mg / kg /日 | 10 5.5 TCID50 | BALB / cマウス | [ 89 ] | ||
| フラビウイルス科 | ウエストナイルウイルス （WNV） |
生存率を延長する | ↑ストレスにさらされた動物の生存率 | 5 µg /マウス（前処理および後処理） | 2×10 5 PFU（WN-25弱毒化変異体） | CD1マウス | [ 78 ] |
| デング熱ウイルス2型（DENV2） | 抗ウイルス効果 | 影響なし | 50および500μM | MOI 2および5（16681株） | ヒト肝細胞癌HepG2細胞株 | [ 103 ] | |
| オルトミクソウイルス科 | インフルエンザAウイルス（IAV） | 抗ウイルス効果 | ↓上清中のウイルス力価（リバビリンとの併用） | 0.1,0.25および0.5 mM | MOI 0.5 （H5N1） |
ヒト肺腺癌A549細胞株 | [ 81 ] |
| 免疫調節効果 | ↑気管支肺胞洗浄液中のIL-27,IL-10およびTGF-β | 20,200 mg / kg（前処理および後処理） | 1000 PFU （H5N1） |
BALB / cマウス | [ 81 ] | ||
| 抗炎症効果 | ↓気管支肺胞洗浄液中のTNF-α、IL-6,IFN-γおよびp-NF-κB ↓脾臓中のTh1CD4細胞および炎症性CD8T細胞 |
20,200 mg / kg（前処理および後処理） | 1000 PFU （H5N1） |
BALB / cマウス | [ 81 ] | ||
| 生存率を延長する | ↑感染した動物の生存率 | 20,200 mg / kg（前処理および後処理） | 1000 PFU （H5N1） |
BALB / cマウス | [ 81 ] | ||
| ↑感染した動物の生存率（リバビリンとの併用治療） | 200mg / kg /日 | 1000 PFU （H5N1） |
BALB / cマウス | [ 81 ] | |||
| パラミクソウイルス科 | 呼吸器合胞体ウイルス（RSV） | 抗酸化作用 | ↓肺のNO、MDAおよび・OH ↑肺のGSHおよびSOD |
5mg / kg（1日2回3日間経口投与） | 1×10 7 PFU / mLの（Long株） | BALB / cマウス | [ 84 ] |
| 抗炎症効果 | ↓TLR3,NF-κB/ p65およびTNF-α ↓iNOS |
10 -7、10 -6および10 -5 M | MOI 1 （長ひずみ） |
マウスマクロファージRAW264.7細胞株 | [ 94 ] | ||
| ↓血中のTNF-α | 5mg / kg（1日2回3日間経口投与） | 1×10 7 PFU / mLの（Long株） | BALB / cマウス | [ 84 ] | |||
| ヒトパラインフルエンザウイルス3型（HPIV3） | 抗ウイルス効果 | ↓上清中のウイルス力価（IFN-γとの共処理） | 0.05,0.25および0.49 mM | MOI 1 | ヒト肺腺癌A549細胞株 | [ 104 ] | |
| カリシウイルス科 | 兎ウイルス性出血性疾患ウイルス（RHDV） | 抗ウイルス効果 | ↓肝臓のRHDVVP60 | 0,12,および24hpiで20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 80、82 ] |
| 抗酸化作用 | ↓肝臓のGSSG / GSH比 | 0,12,および24hpiで20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 82、90 ] | ||
| 肝臓の小胞体ストレスの抑制 ↓CHOP ↓BiP / GRP78 |
0,12,および24hpiで20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 82 ] | |||
| 抗アポトーシス効果 | 外因性アポトーシス経路（肝臓） ↓TNF-R1 ↓p-JNKおよびカスパーゼ-8 ↑c-FLIP 内因性アポトーシス経路（肝臓） ↓BAX、シトクロムcおよびカスパーゼ-9 ↑BCL-2およびBCL-xL ↓カスパーゼ-3およびPARP-1 |
0,12,および24hpiで10および20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 82、90 ] | ||
| オートファジー効果の調節 | ↓肝臓におけるLC3-II / LC3-I比、p62 / SQSTM1,ベクリン-1,Atg5,Atg12およびAtg16L1 | 0,12,および24hpiで20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 82 ] | ||
| 抗炎症効果 | ↓TLR4,HMGB1,TNF-α、IL-1β、IL-6,CRP、MMP-9,SphK1 / S1P、NF-κBp50およびp65サブユニットおよび肝臓のp-IκB-α ↑肝臓のDAF / CD55 |
0,12,および24hpiで10および20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 82、95 ] | ||
| 再生メカニズムの刺激 | ↑HGF / c-Met、EGF / EGFR、 PDGF-B /PDGFRβ、肝臓のVEGF / VEGFR ↓肝臓のp-JAK ↑ERKとSTAT3の肝臓 |
0,12,および24hpiで10および20mg / kg。 | 2×10個の4 HA単位 | ニュージーランドの白いウサギ | [ 95 ] | ||
| パルボウイルス科 | アリューシャンミンク 病ウイルス（AMDV） |
生存率を延長する | ↑感染した動物の生存率 | 医療 グレードのシラスティックポリマーに均一に懸濁された2.7mgのメラトニン結晶 |
自然感染 | ミンク | [ 97 ] |
| レトロウイルス科 | マウス白血病ウイルス（MLV） | 免疫調節効果 | 脾細胞 ↑B細胞およびT細胞の増殖 ↑IL-2およびIFN-γ ↓IL-4,IL-6およびIL-10およびTNF-α |
49.8 µg /マウス/日 | 4.5 log 10 PFU / mL（LP-BM5レトロウイルス） | C57BL / 6マウス | [ 93 ] |
| ↓肝臓のビタミンEの喪失 | 49.8 µg /マウス/日 | 4.5 log 10 PFU / mL（LP-BM5レトロウイルス） | C57BL / 6マウス | [ 93 ] | |||
| 脂質過酸化の減少 | ↓肝共役ジエン | 49.8 µg /マウス/日 | 4.5 log 10 PFU / mL（LP-BM5レトロウイルス） | C57BL / 6マウス | [ 93 ] | ||
| パピローマウイルス科 | ヒトパピローマウイルス（HPV） | 抗腫瘍 | ↓腫瘍細胞の増殖、遊走、接着および生存率 ↓HPV-16E6およびE7腫瘍性タンパク質 |
1 mM | HPV-16ゲノムは腫瘍性タンパク質をコードする | TC-1マウス腫瘍細胞株 | [ 105 ] |
| ワクチンの有効性の改善 | DL-1MT との併用 ↑ gDE7ワクチンの抗腫瘍保護効果↑IFN-γ産生CD8 + T細胞 ↓腫瘍増殖 |
0.2mg /200μL/マウス、48時間ごとに4週間 | HPV-16腫瘍性タンパク質をコードするTC-1細胞を移植 | C57BL / 6マウス | [ 105 ] | ||
| フィロウイルス科 | エボラウイルス（EBOV） | 血管の完全性の保護 | ↓Rho / ROCKシグナリング ↓血管透過性 |
0,0.1,1,10,100 µMで2時間 | 1 mg / mLのエボラウイルス様粒子 | 微小血管（チップベースのアッセイ） | [ 106 ] |
略語
オートファジー関連タンパク質（ATG）; Bcl-2関連Xタンパク質（BAX）; B細胞リンパ腫2タンパク質（BCL-2）; 免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（BiP）; 細胞FLICE阻害タンパク質（c-FLIP）; CCAAT-エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（CHOP）; チロシンプロテインキナーゼMet（C-Met）; 補体受容体3（CR3）; C反応性タンパク質（CRP）; シトクロムc（Cyt c）; 崩壊促進因子（DAF）; 1-メチル-DL-トリプトファン（DL-1MT）; 表皮成長因子（EGF）; 上皮成長因子受容体（EGFR）; 細胞外マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ERK）; グルコース調節タンパク質78（Grp78）; 肝細胞増殖因子（HGF）; 高移動度グループボックス1（HMGB1）; ヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）; インターフェロンγ（IFN-γ）; 一酸化窒素シンターゼ（iNOS）; 単球走化性タンパク質1（MCP-1）; 組織適合遺伝子複合体（MHC）; 抗p21活性化キナーゼ1（PAK-1）; ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP-1）; 血小板由来成長因子（PDGF）; 血小板由来成長因子受容体（PDGFR）; カッパB-αのリン酸化阻害剤（p-IκB-α）; リン酸化ヤヌスキナーゼ（p-JAK）; Rho関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ（ROCK）; スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）; スフィンゴシンキナーゼ1（SphK1）; セクエストソーム1（SQSTM1）; 組織因子（TF）; トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）; Tヘルパー1（Th1）; Tヘルパー2（Th2）; 腫瘍壊死因子受容体1（TNF-R1）; 組織因子経路阻害剤（TPPI）; 血管内皮増殖因子（VEGF）; 血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）。↑増加; ↓減少する。
(a)抗ウイルス効果は、ウイルスの複製過程を阻害することにより、標的組織または細胞におけるウイルス力価を低下させたり、新たな子孫の産生を低下させたりする結果である[78,79,80,81,82,83]。
(b)抗酸化作用はフリーラジカル産生と脂質過酸化を制限し、その後、ウイルス感染細胞の酸化ストレスを減少させる。酸化還元反応のバランスを維持することは、ウイルス感染細胞におけるミトコンドリアおよびERの調節作用と相まって、感染細胞の生存を促進する[82,83,84,85,86,87,88]。
(c)抗アポトーシス効果は、プロアポトーシスタンパク質およびカスパーゼカスケード活性を低下させる一方で、抗アポトーシスタンパク質を増加させる内在性アポトーシス経路の調節を介して、ウイルス誘発性のアポトーシス細胞死から保護する[82,85,89,90]。
(d)ウイルスに感染した組織からの細胞デブリのクリアランスを促進するオートファジー経路への調節効果[82,89]。(e)
免疫調節作用は、ウイルスの侵入に対抗するための免疫系応答を調節・促進する[81,91,92,93]。
(f)抗炎症作用は、ウイルス感染に起因する過剰な炎症反応を抑制し、宿主細胞に対するプロ炎症性サイトカインの悪影響を防止する[80,81,84,85,89,94,95]。
(g)発症を先延ばしにして重症化または死亡を軽減し、ウイルス感染による死亡率の低下を促進する[78,79,81,83,85,89,96,97,98,99]。
4.1. ウイルス関連脳炎におけるメラトニンの役割に関する考察
メラトニンは、特に神経刺激性ウイルスに対して有益な作用を示し、中枢神経系におけるウイルス誘発性神経変性の保護に関連した重要な細胞内シグナル伝達機構を明らかにした。メラトニンは致死性のセムリキ森林ウイルス（SFV）に感染したマウスの血清中のウイルス負荷を減少させる。SFVはトガウイルス科に属するアルファウイルスである。SFVは主に蚊に刺されることで感染し、マウスの中枢神経系に病理を引き起こす[100]。500μg/kgのメラトニンを投与すると、SFVに感染したマウスの発症と死亡を有意に遅らせることができた[78]。さらに、脳筋心筋炎ウイルス（EMCV）に感染したマウスでは、メラトニンの長期投与は病気の重症度を軽減するのに有効であった[99]。EMCVは、ピコルナビル科のカルジオウイルス属に属している。これは、感染した死骸で汚染された食物または水を介して、広範囲の宿主に感染することができる非発生型の一本鎖RNAウイルスである。ウイルス感染は一般的に脳炎や麻痺を誘発して脳にダメージを与え、心筋炎を引き起こすこともある[101]。1日1μgのメラトニンを注射すると、EMCVに感染したマウスの麻痺が有意に減少し、死亡率が低下した[99]。もう一つの神経向性ウイルスであるWNVは、フラビウイルス科の蚊が媒介するウイルスで、中枢神経系に侵入して髄膜炎や脳炎を誘発し、最終的には神経学的合併症を引き起こす神経ウイルス性を持っている[102]。ストレスにさらされたマウスにメラトニンを投与すると，WNV感染による死亡率が低下することが明らかになった[78]．これらの調査結果は、致死的な神経向性ウイルス感染からの保護におけるメラトニンの効率性を文書化したものである。
メラトニンの抗ウイルス作用機序を、ウイルス性脳炎感染症であるVEEVでさらに調査した。VEEV感染は中枢神経系を直接破壊し、重度の脳炎を引き起こし、永続的な神経学的後遺症につながる [107,108]。メラトニンは、VEEVに感染したマウスの脳と血清中のウイルス負荷を減少させた[79,83]。メラトニンの投与は、神経細胞と感染マウスの脳の両方で一酸化窒素（NO）産生を減少させ、酸化ストレスを抑制する可能性があることを実証した[86]。さらに、メラトニンはマロンジアルデヒド（MDA）と亜硝酸塩の蓄積を減少させ、VEEV感染によって誘導される脂質過酸化を減少させることを示唆している[83,85]。脳内でのVEEVの蓄積は炎症を引き起こし、感染した脳内でのプロ炎症性因子の産生を誘導する[109,110]。メラトニン治療は、VEEVによって発現する炎症反応のマーカーであるCD200のアップレギュレーションを減少させ、VEEV感染に対するメラトニンの潜在的な抗炎症効果を示唆している[85]。さらに、メラトニンの長期投与は、血中および脳内のインターロイキン-1β（IL-1β）の産生を上昇させるとともに、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）合成の減少を伴う、VEEV感染に対するメラトニンの保護効果を示唆している[91]。しかし、インターロイキン-2（IL-2）およびインターロイキン-4（IL-4）のレベルには差は認められなかった[92]。メラトニン処理によって誘導されるIL-1βは、VEEV感染に対する免疫応答を発生させる標的型サイトカインである[92]。500μg/kgのメラトニンで処理されたVEEV感染マウスは、免疫応答の配列を誘導し、調節する上で重要な役割を果たしている血清インターフェロン-γ（IFN-γ）の強化されたレベルを示した[92]。末梢免疫刺激活性を介したウイルスに対する宿主抵抗性の増加が、これらの効果に関与していると考えられている。メラトニンは、VEEVによって誘導されると、感染した培養神経細胞およびマウスモデルの脳におけるアポトーシス細胞死を減衰させる [85]。メラトニン治療後の細胞ストレスと炎症の減少は、VEEV感染時の防御機構と細胞の生存を文書化している。VEEV感染マウスに補助的なメラトニンを与えると、死亡率の低下、発症の遅延、死亡までの時間の遅延をもたらした[83,85,96,98]。
ここにまとめられた所見は、メラトニンの神経刺激性ウイルスに対する神経保護効果を確認し、この神経ホルモンが抗ウイルス剤としての役割を果たしている可能性を明らかにしたものであり、ウイルス性神経変性疾患の治療薬として有用であると考えられる。ウイルス性疾患に対する効果的な薬剤や治療法は、死亡率を低下させ、脳の機能障害を減少させ、結果として患者の生活の質を向上させる可能性がある。
4.2. 他のウイルスに対するメラトニンの分子機構
神経栄養性脳炎ウイルスに加えて、メラトニンは、呼吸器同期ウイルス（RSV）感染マウスにおいて、NOやOHなどの酸化物質を低下させ、グルタチオン（GSH）合成やスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性を含む抗酸化物質を増加させることで、一酸化ストレスを抑制する[84]。メラトニンは、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）発現およびNF-κB/p65活性化を阻害することにより、RSV感染におけるプロ炎症性サイトカインの産生を減少させ、TLR3およびTNF-αの発現をダウンレギュレートする[84]。IFN-γとの共処理により、メラトニンはヒトパラインフルエンザウイルス3型（HPIV3）の新しいウイルス子孫を試験管内試験で減少させる[104]。メラトニン治療は、感染動物の肝臓におけるウサギ出血性疾患ウイルス（RHDV）の力価を減少させる [80,82]。グルタチオン二硫化物(GSSG)/GSH比、小胞体(ER)ストレス、オートファジー過程の減少が、メラトニン治療を受けたRHDV感染ウサギで観察されている[82]。また、メラトニンは、内因性および外因性のアポトーシス経路によって誘導されるアポトーシス性肝障害を減衰させ[82,95]、RHDVによって誘導された動物モデルでは劇症肝不全における炎症を制限している。
コックスサッキーウイルスB3（CVB3）感染を対象とした研究では、感染マウスにメラトニンを投与すると生存率が延長し、心筋炎の重症度が軽減され、心機能が改善されることが示されている[89]。さらに、メラトニンは、オートファジー経路の制御とともに、BCL-2 レベルの増加と BAX およびカスパーゼ活性の低下を介して、内在性のアポトーシスタンパク質を制御することで、抗炎症および抗アポトーシス効果を示する; これらの変化は、総称して、CVB3 感染細胞の生存を促進する[89]。メラトニンは、その抗炎症作用および免疫調節作用を介して、インフルエンザAウイルス感染症において治療の可能性を示している[81]。メラトニンはまた、リバビリン単独と比較してH1N1ウイルス感染マウスの生存率が増加することで示されるように、抗ウイルス薬であるリバビリンとの相乗作用を有する[81]。アリューシャンミンク病ウイルス（AMDV）に自然感染したミンクにメラトニンを投与すると、感染動物の生存率が増加した[97]。LP-BM5白血病レトロウイルスに感染したマウスは、マウスエイズを発症する;これらの動物では、メラトニンは免疫応答を刺激し、ビタミンE（重要な免疫調節因子）の損失を防ぎ、脾臓細胞における過剰な脂質過酸化を減少させる[93]。さらに、メラトニンはデングウイルス2（DENV2）に対する抗ウイルス活性がスクリーニングされている[103]。
ウイルス感染に対するメラトニンの他の効果として、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染に対する抗腫瘍性が報告されており、TC-1腫瘍細胞株の増殖、遊走、癒着、生存率の直接的な低下によって証明されている。さらに、この組み合わせはまた、HPV16関連腫瘍に対するワクチン誘発性防御細胞免疫を増強する[105]。さらに、メラトニンは、敗血症性ショックにおける保護能力、およびいくつかの感染性病原体におけるプロ炎症性サイトカインを減少させる能力により、エボラウイルス（EBOV）疾患の有効な治療法であると推測されていた[111]。エボラ出血性ショック症候群のモデルとなったEBOV様粒子で微小血管オンチップシステムを処理したエレガントな研究では、メラトニンがRHO/ROCKシグナル伝達経路の調節を介して血管障害を効果的に抑制することが実証された[106]。このように、ウイルス感染症に対するメラトニンの役割に関する研究は、このメトキシインドールの潜在的な抗ウイルス特性を明確に示しており、安全で効果的な抗ウイルス分子への開発が検討されるべきである。
4.3. ウイルス感染症における神経免疫モジュレーターとしてのメラトニン
松果体から産生されることに加えて、メラトニンはすべての細胞のミトコンドリアで合成されている可能性が高く [112,113,114,115]、それ自体が免疫不全に関連する疾患におけるメラトニンの重要な役割を説明することができる。高い細胞透過性、BBBを容易に横断する能力、内因性抗酸化特性を含むメラトニンの本質的な特性は、神経疾患の治療目的に非常に有益である。すべての血管と同様に、脳の微小血管内皮細胞は、中枢神経系へのウイルスや細菌の粒子の侵入を制限するタイトジャンクションによって接続されている。メラトニンは、ラット脳の微小血管内皮細胞の炎症性条件下で観察されるように、その受容体の活性化を介してBBBの透過性を防止し、完全性を維持する役割を果たすことでよく知られている[116]。タイトジャンクションの喪失やMMP-9の阻害を減衰させることで、メラトニンの神経保護効果は維持されている[117]。また、メラトニンが抗酸化防御に関与する IL-1β、インターロイキン-6（IL-6)TNF-α、NF-κB、核因子赤血球2関連因子（Nrf2）シグナリングなどのプロ炎症性サイトカインの減少とともに、薬剤誘発性のBBBの構造的障害を防ぐことも、メタンフェタミン投与ラットで実証されている[118]。これらの同様の作用は、グリオーマ細胞株[119]およびヒト神経芽細胞腫細胞[120]において文書化されている。
ウイルスが使用する特に重要な戦略の1つは、神経伝達系に侵入し、軸索を逆行して中枢神経系へと移動することである。末梢神経系は、中枢神経系と末梢組織をつなぐ神経線維と神経節から構成されており、末梢の自然免疫細胞および適応免疫細胞によって感染から保護されている[121]。ウイルスの侵入のもう一つの重要なポイントは、中枢神経系の障壁を越えて末梢にまで延びる感覚ニューロンおよび運動ニューロンを介した侵入である。感覚ニューロンまたは運動ニューロン上でのウイルス受容体の発現の違いは、特定の神経向性ウイルスが標的とする末梢神経末端のタイプを決定しうる。ポリオウイルス、アデノウイルスおよび狂犬病ウイルスは、特定の受容体のニューロン発現により、神経筋接合部のニューロンに結合する。これに関連して、メラトニンは加齢に伴う神経筋伝達機能障害を逆転させ、筋生理学を改善することが報告されている[122,123]。
メラトニンは、病原体に対する初期の防御ラインを提供する自然免疫において重要な制御的役割を果たしている[124]。ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球などに対するメラトニンの細胞調節作用により、このインドールアミンは神経系におけるウイルス侵入時の初期反応を説明する。メラトニンは、細胞内複合体、カスパーゼ、特に病原体関連の分子パターンを認識するNLRファミリーピリンドメイン含有3（NLRP3）インフラマソーム[125]を調節することにより、炎症によって媒介される病態において、プロおよび抗炎症性サイトカインの両方を調節する[126]。メラトニンは、エボラウイルス感染症とともにウイルス性脳炎感染症[78,101,128,129]に抗炎症性および免疫増強性の特性を有するため、抗ウイルス作用[127]を有する;この目的のために、メラトニン約40mgの1日投与量が示唆されている[130]。免疫調節はADEMの治療の一部と考えられている[131]が、この特定のウイルス感染におけるメラトニンの治療の可能性をさらに示唆している。
α-およびβ-アドレナリン受容体の両方が、炎症プロセスを調節するための手段を提供する、この同時発現を有する免疫細胞で発現している。ミクログリアやアストロサイトでは、β2-アドレナリン受容体の制御異常は、自己免疫疾患や神経変性疾患における神経炎症に寄与している[132]。これに関連して、メラトニンはストレス条件にさらされたげっ歯類の海馬におけるα1-およびβ2-アドレナリン受容体の両方の発現を調節している[133]。ウイルス感染は、一般化した免疫抑制を生じる。Zhang Z et.al, 1999 [93]は、デヒドロエピアンドロステロンまたはメラトニンを単独または併用して治療すると、レトロウイルス感染によって引き起こされるB細胞およびT細胞増殖とTh1サイトカイン分泌の減少を防ぐことを報告した。
メラトニンは、免疫相互作用における緩衝剤として作用する。免疫応答が誇張された状態では、メラトニンは抗炎症剤として機能するが、基底状態や免疫抑制状態では刺激的な役割を果たす[134]。重要なことは、メラトニンがカルモジュリンをリズミカルに調節して多くの細胞機能を調節する際に免疫応答に関与するiNOSタンパク質の発現を減少させたことである[135]。さらに、メラトニンは軸索内のカルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼII（CaMKII）の活性化を抑制し、神経の再生を促進する[136]。宿主CaMKIIの阻害は、デング熱（DENV）やジカウイルス（ZIKV）感染症に対する予防的な抗ウイルス薬の開発のターゲットになる可能性があることは興味深いことである[137]。メラトニンは、主に炎症細胞の活性化やカスパーゼのカスケードを阻害することで抗炎症作用を発揮する[138]。さらに、メラトニンは抗アポトーシス剤としての役割にも寄与している。加齢は免疫系の自然免疫と適応免疫の両方に影響を与え、ウイルス感染の制御を損なうため、高齢者はそのような感染症にかかりやすくなる[139]。数多くの研究が、老齢ネズミの脳で証明されているように、メラトニンの慢性および急性神経炎症の抑制におけるアンチエイジングの役割[140]を支持している[141]。メラトニンは免疫調節作用を介して、免疫不全細胞のサイトカイン産生を調節し、癒着分子や炎症性サイトカインをダウンレギュレートすることで免疫系に作用し、血清炎症パラメータの変化とともに作用する[142]。メラトニンは強力な抗酸化物質であるため、この神経保護分子は、脳の酸化的損傷が関与している神経変性疾患で観察されるように、酸化ストレスを著しく減少させ、それによって神経疾患の臨床経過を改善する。
自然免疫系や適応免疫系の変化は、感染症や変性疾患のリスクの増加につながる。また、高齢者では主な免疫障害の中でもCD4/CD8比率の低下が見られる。メラトニンは、ヘルパーT細胞への分化を促進することにより、CD4+およびナイーブT細胞の活性化および増殖に時間依存的に影響を与える[143]。Tヘルパー細胞の活性を調節することで、メラトニンは免疫不全に対抗し、致死的なウイルス性脳炎や細菌性疾患から保護する[144]。シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（STAT）タンパク質の転写因子は酸化還元に敏感であり、サイトカインシグナル伝達の調節に関与している。これまでの研究では、様々な神経病理学的状態において、メラトニンがその抗酸化作用および抗炎症作用を介してニューロンを保護することが実証されている。ラットの外傷性脳損傷（TBI）モデルにおいて、メラトニンの曝露は酸化ストレスを減少させ、STATタンパク質を調節し、サイトカインシグナル伝達を調節した [145]。メラトニンの投与は、脳炎ウイルス感染マウスの血清および脳におけるフリーラジカルおよび脂質過酸化生成物の濃度を低下させ [87]、このウイルスに対する免疫化の効率を高めた [146]。したがって、メラトニンの抗酸化作用とともに免疫調節作用があることから、このインドールアミンは、このようなウイルス性疾患と戦うための有効な治療薬となっている。
4.4. メラトニンはウイルス感染症の自律神経系を制御する
自律神経系（ANS）は、迷走神経が末梢の炎症の衝動を脳幹に伝達する神経回路において、全体的な免疫状態に影響を与える神経炎症を調節することで、恒常性の調節に重要な役割を果たしている。この抗炎症作用と免疫抑制作用には、交感神経と迷走神経の両方の伝達経路が関与している。末梢免疫系に生じる加齢に伴う変化もまた、感染症によって誘発される認知機能低下に対する脆弱性を強めている。病原体に対する全網羅的な非特異的防御は、自然免疫系によって提供され、上皮細胞がそのような病原体の侵入を阻止し、補完系は、微生物に対抗するための貪食細胞と特異的抗体の能力を増強する。病原体に対する高度に特異的な反応が、Bリンパ球およびTリンパ球を含む適応免疫システムを説明している[147]。ヒトにおけるインフルエンザウイルス感染は、対応する神経学的な結果を伴う多くの脳症症候群の発症につながる可能性がある。A/ベトナム/1203/2004（高病原性鳥類H5N1ウイルス）およびカリフォルニア/04/2009 H1N1ウイルスに感染したマウスでは、サイトカイン/ケモカインの分泌およびミクログリアの活性化を伴う脳内炎症反応の誘導が観察されており、末梢免疫反応に続く二次的な中枢神経系の炎症が示唆されている[148]。自律神経応答はSCNによって媒介されることが知られており、松果体からのメラトニンの分泌はANSの調節における有効なメカニズムの1つであるため、メラトニンは中枢メラトニン受容体シグナル伝達の活性化を介して自律神経応答を調節していることは注目に値する[149]。さらに，メラトニンの加齢に伴う減少も部分的に示しているが，メラトニンのレベルが，ウイルス感染や神経変性と関連して脳を攻撃しやすい状態にする上で重要であることを示している．
5. ウイルス性神経病因性疾患の感染後合併症に対するメラトニンの治療的役割
5.1. メラトニンとアノスミア（嗅覚脱失）（嗅覚脱失）
嗅覚感受性は日周リズムを示しており、嗅球内のメラトニン受容体mRNAとメラトニン合成酵素の存在は、メラトニンが嗅球内で局所的に合成されている可能性を示唆している[151]。メラトニンは神経細胞のアポトーシスを抑制することが広く知られている。ラットの嗅球粘膜では、メラトニンはカスパーゼ-3とBAXの活性を低下させ、ミトコンドリア膜の完全性を維持することでアポトーシスを抑制することが知られているBCL-2の発現をアップレギュレートさせた。げっ歯類の研究は、GABA作動性細胞がインターフェロンの産生を刺激することが臭気検出に不可欠であることを指摘しており、ここでこれらの細胞は、哺乳類の脳[153]で実証されたように、臭気知覚の感度を調節する強直阻害を発揮する。興味深いことに、メラトニンによるGABA作動系の変調は、メラトニンが内因性GABA作動機構の概日リズムに影響を与えることを考えると、メラトニンの神経保護効果のための経路の存在を示唆しているかもしれない[154,155]。ヒトにおけるいくつかの麻酔薬の研究では、血清メラトニンのレベルと嗅覚識別障害との間に相関関係があることが示されており[156]、これは無呼吸に似た状態におけるメラトニンの関与を立証している。
5.2. メラトニンと脱髄化
マウス肝炎ウイルス（JHMV）の神経適応型ジョン・ハワード・ミューラー（JHM）株を接種したげっ歯類モデルを用いた研究では、脳実質全体に広がる急性脳脊髄炎が発症し、脱髄と慢性の神経炎症を引き起こすことが示されている。T細胞化学吸引性ケモカインCXCL10（インターフェロン誘導性タンパク質IP-10）は、CXCL10の受容体であるCXCケモカイン受容体3（CXCR3）を発現する活性化Tリンパ球およびBリンパ球をリクルートする役割を果たしている。中枢神経系におけるCXCL10の発現はJHMVウイルスの複製の制御に関与しており、その発現が中断されないことで、他のケモカインのIFN-γを介した発現を介したCD4+T細胞誘導性の神経炎症の増強を介して脱髄につながることが研究で明らかになっている[157]。この文脈では、メラトニンがCXCL10産生の調節に関与していることが報告されている[158]。また、メラトニンは脱髄を抑制し、再髄化を増加させることから、セロトニンの利用可能性とアポリポ蛋白E4による白質アストロサイトの局所的な制御が示唆されている[159]。メラトニンは、多発性硬化症のマウスモデルにおいて、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ4（PDK4）の発現とN-アセチルアスパラギン酸（NAA）レベルを増加させ、同時に炎症性メディエーターを減少させることで、オリゴデンドログリアによる再髄化を刺激する[160]。さらに、多発性硬化症は、ミエリン鞘の慢性的で進行性の炎症性自己免疫疾患である。最近、多発性硬化症のげっ歯類モデルにおいて、メラトニンが再髄化と脱髄の両方の段階で神経保護効果を示すことが報告されている[161]。
5.3. メラトニンと筋痛
筋痛は、急激な散発性の痛みや一定の深い痛みとして現れる筋肉痛と定義されている。筋痛は、コロナウイルスやインフルエンザなどのウイルス感染にさらされている患者によくみられる。COVID-19患者のほぼ30-40%が初期症状として筋痛を呈する [162,163]。共通の基礎となる病因機序には、酸化ストレスおよび炎症が含まれる。一般に、メラトニンの利用可能性は、平均的な高齢者集団における筋力の増加と有意に関連している[164]。ある研究の結果は、加齢に伴う筋力低下に対するメラトニンの有益な効果を確認した[125]。メラトニンは用量と時間に依存した方法で投与され、線維筋痛症に関連した筋骨格系の損傷も減少した。それにもかかわらず、メラトニンの治療効果は、線維筋痛症、頭痛、慢性腰痛のようないくつかの疼痛症候群では十分に評価されていない[165]。
5.4. メラトニンと低酸素性虚血/脳卒中
低酸素性虚血はしばしば重篤な脳損傷を引き起こす。蓄積されたエビデンスから、入院中のCOVID-19患者の神経画像学的特徴は、通常、急性虚血性梗塞と頭蓋内出血に支配されていることが示唆されている[166]。低酸素性虚血性脳症によって優先的に影響を受ける可能性のある脳の領域には、大脳皮質、前大脳動脈と中大脳動脈、中大脳動脈領域と後大脳動脈領域の間の分水嶺領域、大脳基底核、海馬、視床、小脳、および深部白質が含まれる[167]。メラトニンは、潜在的に、周産期低酸素症などのフリーラジカル産生を伴う可能性のある神経変性疾患の治療に有用であるかもしれない。この特定の実験では、動物にメラトニンを外因的に投与したところ、酸化ストレスによる脳損傷から効果的に保護された[168]。動物の脳卒中モデルにおいて、メラトニンを投与すると、梗塞容積、浮腫、および酸化的損傷が有意に減少し、電気生理学的および行動学的パフォーマンスが改善されることを示す証拠が増えている。メラトニンは、急性期、亜急性期、慢性期の脳虚血において神経保護作用を示している。その強力な抗酸化特性に加えて、メラトニンは、脳虚血の動物において、抗アポトーシス、抗興奮作用、抗炎症作用を発揮し、ミトコンドリア機能を促進する[169]。さらに、脳卒中の新生児ラットモデルでは、メラトニンは成熟したオリゴデンドロサイトの増加とともに帯状体のミエリン塩基性タンパク質の免疫反応性を増加させ、白質のミエリン化を促進し、その後の炎症を減少させた[170]。メラトニンは、脳卒中によって誘発される脳の虚血性障害において、免疫原性カスケードと炎症性シグナル伝達を調節する [171]。脳卒中患者を対象とした臨床研究では、メラトニン投与による酸化反応の低下と介入群の生存率の上昇により、治療効果が明らかにされている[172]。
5.5. メラトニンとプリオン病
ウイルス感染は、神経細胞の損傷とそれに伴う行動障害を伴う病理学的状態であるプリオン病を引き起こす可能性がある。メラトニンはPrPcによるアポトーシス、ミトコンドリアの断片化と機能不全を有意に緩和し、ATPの抑制を防ぎ、N2A細胞培養における活性酸素の過剰産生を減少させ、神経細胞の損傷を緩和した[173]。睡眠障害は、ヒトのプリオン病を含む多くの神経変性疾患でよく見られる臨床的特徴である。致死的家族性不眠症（FFI）は、主に視床に影響を及ぼす遺伝性プリオン病である。視床は、睡眠覚醒サイクルを制御する脳の一部であるが、脳のさまざまな部分が互いに通信するのを助けることから、脳の「中継センター」としても知られている[174]。FFI患者では、血清メラトニンレベルの低下とそれに伴う睡眠パターンの乱れが観察されている[175]。この情報に基づいて、メラトニンの計画的な毎日の適時投与は、このような患者の睡眠パラメータを改善する可能性があると推測される。
5.6. メラトニンとギランバレー症候群
いくつかの報告では、COVID-19の患者がGBSに苦しんでいると記載されている[176]。GBSは、体の免疫系が神経を攻撃するウイルスや細菌の感染によって引き起こされる。症状は、足や脚の脱力感やしびれとして始まり、それが上半身に広がり、その後、麻痺が起こることもある。GBSにはいくつかの形態があるが、その中でも急性炎症性脱髄性多発性神経障害（AIDP）が最も多く、下半身の筋力低下が始まり、上半身に広がっていく。目から麻痺が始まるミラー・フィッシャー症候群（MFS）や急性運動感覚軸索神経障害（AMAN)急性運動感覚軸索神経障害（AMAN）はあまり一般的ではない。睡眠障害および精神障害は、不安とともに、GBSの一般的な症状である [177]。このように、神経向性ウイルスによって誘発される低レベルの炎症は精神障害のリスクを増加させる [178]。さらに、神経障害性疼痛もまた、この障害に関連した神経学的合併症の原因となっている[179]。メラトニンが神経障害性疼痛の管理に有用であることが前臨床研究で示されている[180]。メラトニン分泌の障害は多くの精神疾患の特徴であり[181]、外因性メラトニンは様々な形態の精神障害を持つ患者に有用であることが証明されている[182]。
5.7. メラトニンと神経伝達物質
ウイルス誘発性の病因には、グルタミン酸機能障害も関与しており、脳の損傷につながる [183]。ヒトコロナウイルス株OC43はヒトのグリア細胞および神経細胞に影響を与える。グリアグルタミン酸トランスポーター1の発現はグルタミン酸の恒常性維持に関与しており、このウイルス感染後に減少することが示されている。ある報告では、2-アミノ-3-(5-メチル-3-オキソ-1,2-オキサゾール-4-イル)プロプラノ酸（AMPA）受容体拮抗薬（GYKI-52466）を用いてグルタミン酸興奮毒性を阻害すると、S変異ウイルス感染マウスの麻痺および運動障害に関連する臨床成績が改善され、神経機能障害から中枢神経系を保護することが示されている[178]。メラトニンはダイナミックな神経保護特性を持つ。HT22マウス海馬細胞株において、メラトニンはミトコンドリアを標的とした抗酸化作用を介してグルタミン酸誘発オキシトーシスを減少させた[184]。最近では、メラトニンでグルタミン酸を標的にすることは、不安症の治療における治療上の利益の可能性について議論されている[185]が、これはウイルス感染患者で観察されるもう一つの合併症である。
野生型小水疱性口内炎ウイルス（VSV）などのウイルスは、若いマウスやラットのセロトニンニューロンに迅速かつ選択的に感染し、破壊することができる。その後の免疫系が介在する反応は、脳からウイルスの痕跡をすべて除去し、セロトニンニューロンの永久的な減少を残し、その結果として行動の変化を伴う [186] が、ウイルスの要素が残っていない状態になる。この最初の感染から生じる神経伝達物質および行動の変化は、脳内にウイルスの痕跡がないにもかかわらず、生物の寿命まで続く可能性があり、また、終末期の標準的なスクリーニング法によって明らかになるウイルス媒介神経病理学の検出はほとんどない。この文脈では、メラトニンは、メラトニンの標的となる薬理作用としてよく知られている海馬、皮質、線条体、後頭核、視床下部、視床下部、雄性ウィスターラットの延髄と小脳と同様に、脳領域で5-メトキシトリプタミンからのセロトニンのCYP2D媒介合成を（5-メトキシトリプタミンへのその脱アセチル化を介して）調節することが示されている[187]。
5.8. メラトニンとオートファジー
ウイルス複製の様々な段階で引き金となる様々なストレス刺激は、オートファジーを誘導することができる。ウイルスによって誘発されるオートファジーは、細胞の早期アポトーシス死を防ぐことが可能であり、病原体を巻き込み破壊することに特化した細胞プロセスであるゼノファジーが、ウイルスの細胞病理学的効果と、ウイルス感染によって引き起こされる細胞死に関連した病理学的結果を制限する可能性があることを示唆している[188]。ウイルス感染は、細胞表面受容体やオートファジーアダプターとの相互作用、酸化ストレスやERストレスの誘導など、いくつかのプロセスを誘発する。これらのメカニズムはオートファジーを誘発し、これは、ある種のウイルスによって経路の初期または後期に阻害されてその複製を促進する。強力な抗酸化剤としての特性とERストレスの抑制剤としての特性により、オートファジーの調節因子としてのメラトニンの役割[189]は、いくつかのウイルス感染症の管理におけるこの分子の潜在的な有益な役割を支持している[7]。オートファジーは、Nrf2/Keap1経路を介して、ROS/RNSに反応して転写機構によって間接的に制御される。インフルエンザAウイルス感染の酸化剤誘発性増悪に対する防御は、Nrf2を介した抗酸化経路によって導かれる[190]。メラトニンが活性酸素解毒酵素の活性を刺激するメカニズムには、Nrf2/Keap1/ARE経路が関与しており[191]、メラトニンがNrf2を介して酸化ストレス誘発オートファジーを調節できることを示している。さらに、メラトニンは、NF-κB の RelA/p65 サブユニットのサーチュイン 1 脱アセチル化を介して、老化誘導神経細胞のオートファジーを増強した[192]。
5.9. COVID-19 とメラトニンの治療
これまでの臨床研究の結果、COVID-19病は重篤な神経病理学的症状を呈することが明らかになってきた。症状については，急性脳血管障害症状を伴う脳組織や血管の腫脹を伴う頭痛，めまい，意識障害が中枢神経系関連症状を占めており，末梢神経系関連症状としては，無感覚，老年期障害，視力障害，神経障害性疼痛などが挙げられる．鼻の嗅覚ニューロンに感染することで、呼吸器から血液にウイルスが拡散し、その後BBBを越えて脳に入り、そこでウイルスが複製されて神経障害を引き起こすことが示唆されている。COVID-19を有する重症患者における神経学的合併症は、SARS-CoV-2に関連した髄膜炎/脳炎の一例に認められた[193]。2種類のヒトコロナウイルス、すなわちHCoV-OC43およびE299のみが神経侵襲性であり、呼吸器から中枢神経系に伝播することが確認されている[194]。最近、死後検査からの脳脊髄液および前頭葉切片からSARS-CoV-2が検出されたことにより、神経組織におけるウイルスの存在が確認された。したがって、脳脊髄液中の適切なレベルのメラトニンは、ウイルスのさらなる拡散と闘う上で重要な役割を果たしている。最も重要なことは、嗅球自体にメラトニン受容体mRNAが存在することから、メラトニンがウイルスの侵入レベルから感染後の神経病理学的症状に至るまで、ウイルスの作用を調節する上で重要な役割を果たしていることを示していることである。
さらに、松果体およびミトコンドリアにおけるメラトニンレベルは、ウイルスの複製の重症度と相関している。したがって、COVID-19治療におけるメラトニンの使用範囲は広がっている[195]。さらに、抗ウイルス剤として考えられているサーチュインを増強する能力があるため[196,197]、メラトニンは効果的な抗ウイルス剤である可能性が高い。COVID-19の致命的な発生は、治療上の大きな課題となっている。興味深いことに、多くのウイルス感染症におけるポジティブな結果に基づいて、COVID-19のようなウイルス感染症に対するメラトニン治療は有望であると思われる [198,199]。臨床的には、COVID-19と共存する肥満や糖尿病を示す症例においても、メラトニンが治療の可能性を持つことが示されている[200]。体内の免疫系の過剰反応は、炎症性サイトカインの大量産生をもたらす[201]。メラトニンは、抗炎症性、免疫調節作用を有し、ヒトのウイルス感染症における病理学的症状の抑制に有効であることが証明されている[130]。メラトニンは、ウイルスによって誘発されるサイトカイン反応の誇張を打ち消すだけでなく、COVID-19の重症症例では全身の血管や脳に見られるような高凝血症の調節にも予防的な役割を果たしているかもしれない。この推測はメラトニンに関する研究に基づくものと思われ、メラトニンがフィブリノゲンを減少させ、C反応性蛋白（CRP）レベルを上昇させ、MDAと血小板の形態を調節し、プロトロンビン活性を低下させる可能性があることが明らかにされた[202]。
COVID-19のネットワークベースの薬物評価は、治療ガイドラインのためにフォーマット化されている[203]。エストロゲン受容体の過剰発現がウイルスの複製を阻害する上で重要な役割を果たすことが示されているため、選択的なエストロゲン受容体モジュレーターが検討されている[204]。興味深いことに、メラトニンとエストロゲンの間の相互作用は、メラトニンがこのホルモンに対して調節作用を有することから[205]、メラトニンがCOVID-19治療薬においてどのような極めて重要な役割を果たし得るかを強調している。次に、アンジオテンシン受容体ブロッカーが示唆されている。この文脈では、メラトニンの投与は、アンジオテンシン-II誘導血管内皮障害に対して保護的であることが証明されている[206]。さらに、カルモジュリンに結合し、nAChRを調節することにより、メラトニンはACE2の発現を調節し、これはCOVID-19に関連した神経栄養症の文脈で有益である可能性がある[207]。免疫抑制剤または抗悪性腫瘍剤もまた、ウイルス感染症との戦いにおける治療戦略の一部として考えられている。メラトニンの免疫調節機能[208]および抗悪性腫瘍剤[209]としての役割はよく知られている。さらに、メラトニンの抗炎症作用[141]と宿主の免疫系の調節は、ウイルスの回復と最終的には根絶を助ける。ユビキチン-プロテアソームシステムは、初期のウイルス複製サイクルに関与している。興味深いことに、プロテアソーム阻害剤[210]と同様に、メラトニンはプロテオスタシスに関与するいくつかのイベントを調節することができる[7]。
ヒト成人の血中メラトニンレベルを上昇させるメラトニン（50～10000μgの範囲で、単一または同時の経鼻投与）と薬学的に許容される賦形剤からなる経鼻投与用の医薬組成物は、COVID-19に対する免疫応答を強化するために非常に有益である可能性がある。経鼻的メラトニンニオソームは、メラトニンの静脈注射と生物学的に同等であり、治療レベルの用量を提供し、脳および末梢組織にメラトニンを送達することができる[211]。COVID-19に感染したヒトに対しては、決定的な投与スキームは確立されていないが、読者は、この問題に関する報告書を発表した著者による提案を参照することを望むかもしれない[212,213]。メラトニンは様々な経路で投与することができ、ナノフォーミュレーションはミトコンドリアを標的とすることができるため、メラトニンの有効性を改善する可能性が示唆されている[214]。
COVID-19に関する現代の研究では、複雑な疾患であることとは別に、その全身性の性質から、複数の細胞タイプや臓器に影響を及ぼすことが示唆されており、効果的な治療法が求められている。メラトニン療法のような戦略は、広範な疾患症状に対抗できる可能性がある[215]。最近では、COVID-19の実行可能な治療戦略のリストにメラトニンが含まれることを目指して、多くの臨床試験が実施されている。COVID-19に苦しんでいるICU患者へのメラトニン静脈内投与は、メラトニンの投与量のパラダイムと有効性をよりよく理解するために、現在試験中である[18,22]。別の臨床試験も調査中であり、標準的な治療レジメン[19]と比較した場合の安全性パラメータとともに、COVID-19感染症の予防におけるメラトニンの能力が検討されている[20]。興味深いことに、メラトニン治療は機械的換気を必要とするCOVID-19患者において肯定的な結果を示している[21]。この考えを支持する別の研究では、COVID-19の予防と治療に対するメラトニンの潜在的な有益な効果が検討されている[216]。しかし、綿密で広範な調査を行うことで、COVID-19のような複雑な感染症に対する主流の治療レジームでのメラトニンの使用の承認が促進されることは明らかである。
6. 結論
ウイルス感染は、神経細胞の変性を誘導する細胞機構を妨害することにより、神経系に影響を与える。メラトニンの潜在的な抗ウイルス特性に関するいくつかの発表された報告があり、これは、ウイルス感染によって誘発される神経病理学的症状の治療法としてのメラトニンの有用性を示唆している。現在、COVID-19病が重度の神経病理学的症状を誘発することは十分に受け入れられている。メラトニンは、それらの抗酸化作用、免疫調節特性、および抗炎症特性、および抗アポトーシス特性を介して病態生理学的メカニズムを調節することにより、広範囲の神経保護作用を有する。多くのウイルス感染症におけるポジティブな結果に基づいて、COVID-19のようなウイルス感染症に対するメラトニン療法は有望であると思われる。
COVID-19の致命的なアウトブレイクは、多くの異なるアプローチで対処されている膨大な治療上の課題を課している。まとめると、この感染症と戦うためのメラトニンの使用に関するデータは、重要な約束を持っているようである。