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Role of Lactobacillus reuteri in Human Health and Diseases
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5917019/
要旨
乳酸菌ロイテリ(L. reuteri)は、多くの哺乳類を植民地化することができるよく研究されているプロバイオティクス細菌である。ヒトでは、L.ロイテリは、消化管、尿路、皮膚、母乳を含むさまざまな体の部位で発見されている。ロイテリの豊富さは、異なる個体間で異なる。reuteriのいくつかの有益な効果が指摘されている。
第一に、ロイテリは有機酸、エタノール、ロイテリンなどの抗菌分子を産生する。その抗菌活性により、病原性微生物のコロニー化を抑制し、宿主の微生物群の組成を再構築することができる。
第二に、L. reuteriは、宿主の免疫系に利益をもたらすことができる。例えば、いくつかのL. reuteri株は、調節性T細胞の発達と機能を促進しながら、プロ炎症性サイトカインの産生を減少させることができる。
第三に、腸管バリアを強化する能力を有し、L. reuteriの植民地化は、腸管腔から組織への微生物の転座を減少させる可能性がある。微生物が腸管上皮を横断して移動することは、炎症の開始因子であると考えられている。したがって、腸内だけでなく遠隔組織に位置するものを含む炎症性疾患は、L. reuteriのコロニー化を増加させることによって改善される可能性がある。
注目すべきことに、過去数十年の間にヒトにおけるL. reuteriの豊富さの減少は、同じ期間に炎症性疾患の発生率の増加と相関している。直接的なサプリメントやL.ロイテリのプレバイオティクスの調節は、炎症性疾患に対する魅力的な予防および/または治療の手段となるかもしれない。
キーワード
乳酸菌ロイテリ、プロバイオティクス、マイクロバイオータ、免疫系、炎症性疾患
序論
プロバイオティクスは、世界保健機関(WHO)によって「適切な量を投与した場合、宿主に健康上の利益を与える生きた微生物」と定義されている。健康上の利益のためにプロバイオティクスを使用するという考えは新しいものではないが、近年、その関心は著しく高まっている(Islam, 2016)。これは、特に消化管(GI)系の疾患の治療における抗生物質耐性の増加、および自然な健康促進剤に対する国民の欲求の増大に一部では起因しているかもしれない。有益な特性を有することが示されているそれらのプロバイオティクス微生物は、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属、サッカロミセス・ブーラルディ、プロピオンバクテリウム属、ストレプトコッカス属、バチルス属、エンテロコッカス属、および大腸菌のいくつかの特定の株を含む(Kechagia et al 2013)。
プロバイオティクスは、効果的とみなされるために持っている必要がある特定の基準がある。これらには、GI管内で生存する能力、胃酸に対する高い耐性、移入可能な抗生物質耐性遺伝子の欠如、および宿主に明確な利益を発揮する能力が含まれる(Montalban-Arques et al 2015)。プロバイオティクスは、多様なメカニズムを介して健康な体を促進する。研究されているプロバイオティクス属の間で共通のメカニズムを記述する広範な一般化は、耐性のコロニー化、酸の産生、短鎖脂肪酸(SCFA)の産生、腸管通過の調節、摂動されたマイクロバイオータの正常化、腸球ターンオーバーの増加、および病原体の競合的排除を含む(Hill et al 2014)。広く観察されていないが、特定のプロバイオティクス種の間で多くの効果があり、いくつかは、特定の株である。例えば、いくつかのプロバイオティクス株は、胆汁酸塩を代謝したり、不足している消化酵素の機能を補完したりすることにより、宿主の食物消化を改善することができる(Amara and Shibl, 2015; Shi et al 2016)。
ラクトバチルス属(Lactobacillus spp.)は、最も広く使用されているプロバイオティクスの一つであり、世界中の様々な食品に含まれている(Giraffa er al)。 ラクトバチルス属は、L. acidophilus、L. rhamnosus、L. bulgaricus、L. casei、およびL. reuteriを含むグラム陽性、非浸透性、切片性嫌気性細菌の大規模な不均一なグループを構成している。この属は、食品発酵において非常に重要な役割を果たしており、また、種、宿主の年齢、または腸内の位置に応じて可変量でヒトおよび動物のGI系に存在し得る(Duar et al 2017)。
動物研究および前臨床の結果は、乳酸菌が多数の消化管障害の予防および治療に役立つ可能性があることを示している。これらの障害の中には、腸管感染症、抗生物質を伴う下痢、早産新生児の壊死性腸炎、炎症性腸疾患、大腸癌、および過敏性腸症候群がある(Lebeer et al 2008)。消化管は、乳酸菌が最も効果を示すと考えられている部位であるが、いくつかの乳酸菌株の体の他の部位でのプロバイオティクスの応用が報告されている。これらには、女性の泌尿生殖器疾患や細菌性膣症の予防や治療、アトピー性疾患、食物過敏症、虫歯の予防などが含まれる(Lebeer et al 2008)。
乳酸菌の一種であるL. reuteriは、様々な疾患の予防や改善など、宿主の健康に複数の有益な効果を持っている。L. reuteriは1962年に最初に単離された。それは、酸素が制限された大気中で成長し、ヒトおよび動物の消化管を植民地化するヘテロ発酵性種として特徴づけられてきた(Kandler et al 1980)。通常、GII管をコロニー化するという事実は、それが偉大なプロバイオティクス特性を付与する理由であるかもしれない。この生物は、様々なpH環境に耐えることができ、病原性微生物を正常に抑制するための複数のメカニズムを用いており、抗菌中間体を分泌することが示されている(Jacobsen et al 1999; Valeur et al 2004)。
L. reuteriは、ヒトの消化管の真の常在菌の一つであることが示されている(Sinkiewicz, 2010)。それは自然に豚、げっ歯類、および鶏を含む脊椎動物の広い範囲を植民地化する。実際、長期的な進化を経て宿主に適応した系統に多様化している(Oh er al)。 この生物は、最も典型的には宿主の近位消化管内に生息している(Frese et al 2013)。いくつかの研究では、成人、小児、乳児、さらにはHIV感染者集団における本菌の安全性が評価されている(Wolf et al 1998;Valeur et al 2004;WeizmanおよびAlsheikh et al 2006;Mangalat et al 2012;Jones et al 2012a,c;Hoy-Schulz et al 2016)。その結果、2.9×10^9個のコロニー形成単位(cfu)/日という高用量でも、ヒトでは十分な忍容性、安全性、有効性があることが示された。プロバイオティクスとしてのL. reuteriの利点を列挙する多数の記事もあった。これらの利点には、健康の促進、感染症の軽減、飼料耐性の改善、栄養素、ミネラル、ビタミンの吸収促進、宿主免疫応答の調節、腸粘膜の完全性の促進、細菌の転座の軽減などがある(Tubelius et al 2005; McFall-Ngai 2007; Indrio et al 2008; Spinler et al 2008; Hou et al 2015年)。今回のレビューでは、特定のプロバイオティクスであるL. reuteriに焦点を当て、健康を促進し、感染症や多様な疾患を予防するための有益な機能について議論する。
L.ロイテリのプロバイオティクス特性
潜在的なプロバイオティクスになるためにはいくつかの前提条件がある:低pHと酵素が豊富な環境で生き残ること、宿主-プロバイオティクス相互作用のために上皮に付着すること、病原性微生物との競争、そして最も重要なのは安全性である。L. reuteriは、これらの要件をすべて満たしている。ここでは、L. reuteriの追加のプロバイオティクス特性は、宿主の健康と病気の予防および/または改善に対するその多様な有益な効果に貢献することが議論されている(図11)。
図1 L. reuteriのプロバイオティクス特性
L. reuteriの腸内コロニー化
消化と吸収のために構築されたGIシステムのいくつかの部位は、微生物の植民地化のために過酷な開発されている。その例としては、上部小腸の胃酸や胆汁酸塩によって引き起こされる低pHの状態が挙げられる。したがって、このような環境で生き延びることが、GI管をコロニー化するための非常に最初のステップである。複数のL. reuteri染色体は、低pHおよび胆汁酸塩に対して耐性を有する(Seo et al 2010; Krumbeck et al 2016)。この耐性は、バイオフィルムを形成する能力に少なくとも部分的に依存すると考えられている(Salas-Jara et al 2016)。
L. reuteriは、ムチンおよび腸管上皮に付着することができ、いくつかの株は、様々な脊椎動物宿主において腸管上皮細胞に付着することができる(Li et al 2008; Hou et al 2014, 2015)。付着の可能性のあるメカニズムは、細菌表面分子の粘液層への結合である。粘液結合タンパク質(MUB)およびMUB様タンパク質は、ラクトバチルス特異的なタンパク質コード化遺伝子のクラスターによってコードされ、付着メディエーター、またはいわゆる接着剤として機能する(RoosおよびJonsson 2002;Kleerebezem et al 2010;Gunning et al 2016)。L. reuteri株間でのMUBのかなりの多様性、および細胞表面のMUBの豊富さの変化は、それらの粘液結合能力と有意に相関している(Mackenzie et al 2010)。MUBが粘液成分を認識するという菌株特異的な役割を果たしていること、および/または凝集を促進する能力を有していることから、L. reuteriの付着に対するMUBの寄与を説明することができる。表面への付着を媒介する因子としては、複数の大きな表面タンパク質(Walter et al 2005;Wang et al 2008;Frese et al 2011年)MUB A(Jensen et al 2014年)グルコシルトランスフェラーゼA(GtfA)およびイヌロスクラーゼ(Inu)(Walter et al 2008年)およびD-アラニルエステル(Walter et al 2007)が挙げられる。
宿主GI管にコロニー化したL. reuteriはバイオフィルムを形成することがあるため、L. reuteriのバイオフィルム分泌の制御や、細菌の宿主GI上皮への付着との関連性について研究が進められてきた。Water, J.らは、試験管内試験バイオフィルムアッセイを行うことにより、L. reuteri TMW1.106のバイオフィルム形成におけるGtfAとInuの寄与を明らかにした(Walter et al 2008)。L. reuteri株の生体内試験バイオフィルム形成は、株の宿主由来に依存しているようである。ある研究では、異なる宿主(ヒト、マウス、ラット、ニワトリ、およびブタ)から分離された9つのL. reuteri株を細菌を含まないマウスに与え、2日後のバイオフィルムを評価した。興味深いことに、ネズミ株のみがバイオフィルムを形成し、森胃上皮に付着することができたが、腔内個体数は異なる出自の株間で同程度であった(Frese er al)。 同じ著者による別の研究では、特殊な輸送経路(SecA2-SecY2システム)がげっ歯類株とブタ株に特有のものであることが示された(Frese er al)。 げっ歯類のL. reuteri 100-23株を用いて、細胞外および細胞壁関連タンパク質を野生型株とSecA2変異とで比較した。その結果、細胞壁関連タンパク質のうち、表面タンパク質であるL. reuteri 70902のみがsecA2変異体には存在しなかった。その結果、L. reuteri 70902 の欠失はバイオフィルム形成をほぼ完全に排除することが示された。このことは、L. reuteri 70902およびSecA2-SecY2システムが、無菌マウスにおけるL. reuteri 100-23からのバイオフィルム生成を調節する重要な因子であることを強く示唆している(Frese et al 2013)。別のグループは、L. reuteri 100-23の試験管内試験バイオフィルム形成における二成分系bfrKRTとcemAKRの役割を調べた(Su and Ganzle, 2014)。彼らは、オペロン内の特定の遺伝子を欠失させることで、付着性とバイオフィルム形成が増強されることを見出した。しかし、bfrKRTとcemAKRの生体内試験バイオフィルム形成への寄与はまだ解明されていない。また、L. reuteri 100-23を用いて、コロニー化を補助するエキソ多糖類(EPS)の役割を調べた。フルクトシル転移酵素(ftf)遺伝子の変異により、EPSの産生が排除された(Sims et al 2011)。ラクトバチルスを含まないマウスに投与した後、野生型株と比較して、森林胃および盲腸におけるftf変異体のコロニー化が大きく損なわれた。このことは、EPSの産生が100-23株の腸内でのコロニー化能力を高めることを示唆している。興味深いことに、L. reuteri RC-14は成熟した大腸菌のバイオフィルムに侵入し、その一部となることが実証されている(McMillan er al)。 最近では、L. reuteriをマイクロスフィア上のバイオフィルムとして送達し、そのような送達は、L. reuteriの腸管上皮への付着を促進し、そのプロバイオティクス特性を高めることが見出された(Olson et al 2016; Navarro et al 2017)。
健康増進効果を有する代謝物の産生
L. reuteri 菌株の抗菌・免疫調節効果は、その代謝物産生プロファイルと関連している。ここでは、L. reuteri のプロバイオティクスの可能性に関して、いくつかのよく研究されている代謝物について説明する。
ロイテリン
ヒトおよび家禽系統のほとんどのL. reuteri株は、よく知られた抗菌性化合物であるロイテリンを産生および排泄することができる(Talarico et al 1988;TalaricoおよびDobrogosz、1989;Cadieux et al 2008;JonesおよびVersalovic 2009;Mishra et al 2012;Greifova et al 2017)。ロイテリンは、3-ヒドロキシプロピオンアルデヒド(3-HPA)の異なる形態の混合物である(Talarico and Dobrogosz, 1989)。L. reuteriがグリセロールを代謝して、コエンザイムB12依存性のグリセロールデヒドラターゼ媒介反応で3-HPAを生成することが知られている(Talarico and Dobrogosz, 1990; Chen and Chen, 2013)。3-HPAの産生は、いくつかの他の細菌種においても実証されている(Zhu et al 2002; Raynaud et al 2003; Yang et al 2007)。しかし、L. reuteriは、その生体エネルギーの要求以上の方法で3-HPAを産生し、分泌する能力において特異的である(Stevens et al 2011)。さらに、ロイテリンの抗菌活性は、3-HPAの自発的なアクロレインへの変換に依存しているようである(Stevens and Maier, 2008; Engels et al 2016)。ロイテリンは、主にグラム陰性菌(Cleusix et al 2007)を中心とした広範囲の微生物を阻害することができる。驚くことではないが、ほとんどの乳酸菌種はロイテリンに対して耐性を有しており、その中でもL.ロイテリ株が最も耐性を示す(Jones and Versalovic, 2009; Mishra et al 2012)。ロイテリンは、その抗菌性に加えて、複素環アミンを共役することができるが、これもアクロレインの形成に依存しているようである(Engels et al 2016)。このことは、アクロレインがロイテリンの活性に不可欠な化合物であることを示唆している。
ロイテリンとは別に、乳酸、酢酸、エタノールおよびロイテリクリンを含むいくつかの他の抗菌物質が、いくつかのL. reuteri株の産物として決定されている(Ganzle and Vogel, 2003; Burge et al 2015; Gopi et al 2015; Yang Y. et al 2015; Greifova et al 2017)。これらの物質の合成により、L. reuteriは、様々なGI細菌感染症に対して有効であることが示されている。これらの感染症には、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌、クロストリジウム・ディフィシル、およびサルモネラが含まれる(Reid and Burton, 2002; Cherian et al 2015; Abhisingha et al 2017; Genis et al 2017)。感染症に対するプロバイオティクスとしてのL.ロイテリの有効性のより顕著な例の一つは、H.ピロリ菌を治療するためのL.ロイテリの使用である。H.ピロリ菌の感染は、慢性胃炎や消化性潰瘍の主な原因であり、胃の悪性腫瘍の危険因子でもある(Franceschi et al 2007; Lesbros-Pantoflickova et al 2007; Park et al 2007)。H. pyloriに対するL. reuteriの使用は、多くの研究で検討されている(表11)。L. reuteriは、H. pyloriと競合し、糖脂質受容体への結合を阻害することによって作用することが示唆されている(Mukai et al 2002)。この競合は、H.ピロリの細菌負荷を減少させ、関連する症状を減少させる(Lionetti et al 2006; Francavilla et al 2008)。いくつかの研究では、L. reuteriが腸からH. pyloriを完全に根絶する可能性があることが示されている(Ojetti et al 2012)。重要なことに、L.ロイテリは、サプリメントが抗生物質治療に関連する一般的な副作用を引き起こすことなく病原体を根絶するように、H.ピロリ菌の治療に有利である(Francavilla et al 2014)。
表1 L. reuteriのH. pyloriに対する臨床効果。
ひずみ | 処理 | 科目 | 結果 | 引用 |
---|---|---|---|---|
DSM 17648 | 14日間 | 大人 | 胃の中の病原体負荷の減少 | Holz et al。、2015 |
DSM 17938 | 20日間 | 患者 | 阻害剤-テトラサイクリン-メトロニダゾールによる病原体の93%の根絶に成功–L 。ロイテリ療法 | Dore et al。、2016 |
ATCC 55730 | 10日間 | 感染した子供たち | 消化管症状の改善 | ライオネッティ他、2006年 |
– | 7日 | 患者 | 標準的な三重療法の改善なし | Scaccianoce et al。、2008 |
ATCC 55730 | 4週間 | 患者 | 病原体負荷の大幅な減少と消化不良症状の改善 | フランカヴィッラ他、2008年 |
SD2112 | 4週間 | 患者 | 病原菌密度の低下とウレアーゼ活性の抑制 | 今瀬ほか、2007年 |
DSMZ 17648 | 14日間 | 患者 | 病原体負荷の減少 | Mehling and Busjahn、2013年 |
DSM 17938、ATCC PTA 6475 | 治療中 | 患者 | 根絶療法における抗生物質関連の副作用の軽減 | フランカヴィッラ他、2014年 |
DSM 17938 | 8週間 | 患者 | パントプラゾール療法におけるウレアーゼ活性の低下 | Dore et al。、2014 |
ウイルスおよび/または真菌に対するL. reuteriの有益な効果を決定するために、かなりの量の研究が行われていた。ニューモウイルス、サーコウイルス、ロタウイルス、コックスサッキーウイルス、およびパピローマウイルスに対するL. reuteriの有益性を示す証拠がある(Shornikova et al 1997a,b; Preidis et al 2012; Ang et al 2016; Brenner et al 2016; Piyathilake et al 2016; Karaffova et al 2017)。L. reuteriは、微生物相を調節し、抗ウイルス成分を有する代謝物を分泌することにより、ウイルス感染を改善することが示唆されている(Ang et al 2016)。さらに、いくつかの研究では、L. reuteriがカンジダの様々な種を拮抗し、その増殖を止め、最終的には死滅させるという抗真菌特性を有する可能性が示唆されている(Jorgensen er al)。
ヒスタミン
L. reuteriのいくつかの株は、食事成分であるアミノ酸L-ヒスチジンを生体アミンであるヒスタミンに変換することができる(Diaz et al 2016; Greifova et al 2017)。ヒト常在菌であるL. reuteri 6475を、L. reuteriのヒスタミンを研究するためのモデル株として使用した。J. Versalovicのグループは、L. reuteri 6475由来のヒスタミンが、刺激されたヒト単球からの腫瘍壊死因子(TNF)産生を抑制したことを報告した(Thomas er al)。 この抑制は、ヒスタミンH2受容体の活性化、細胞内cAMPおよびプロテインキナーゼAの増加、およびMEK/ERKシグナル伝達の阻害に依存していた。ヒスタミンの産生およびそれに続く試験管内試験 TNF抑制機能は、hdcA、hdcBおよびhdcPを含む完全染色体ヒスチジン脱炭酸酵素(hdc)遺伝子クラスターによって制御される(Rossi et al 2011; Thomas et al 2012)。また、同じ研究グループは、hdc+ L. reuteriの経口投与が、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘発マウス大腸炎モデルにおいて、腸内炎症を効果的に抑制し得ることを見出した(Gao et al 2015)。さらに、L. reuteri 6475培養上清をTNBS処理マウスに腹腔内注射すると、同様の大腸炎の減衰が得られた。これらの結果は、腸管免疫調節におけるヒスタミンを含むL. reuteri代謝物の関与を強く示唆している(Thomas er al)。 さらに調べた結果、L. reuteri 6475のhdc遺伝子クラスターの発現にはrsiRと呼ばれる遺伝子が必要であることが明らかになった(Hemarajata er al)。 rsiR遺伝子を不活性化すると、試験管内試験ではTNF阻害作用が低下し、生体内試験では抗炎症機能が低下した。さらに、試験管内試験でのTNF抑制および生体内試験での抗炎症作用の両方は、folC2という遺伝子によって制御されているようである(Thomas et al 2016)。folC2遺伝子の不活性化は、hdc遺伝子クラスターの抑制とヒスタミン産生の減少をもたらした。注目すべきことに、L. reuteriによるヒスタミン産生は非常に株に依存しており、ほとんどの研究はヒト由来の株に焦点を当てている(Mishra et al 2012)。
ビタミン
人間の体が合成できないため、人間にとって必須のビタミンは13種類ある(Linares et al 2017)。他の多くの乳酸菌と同様に、いくつかのL. reuteri株は、ビタミンB12(コバラミン)およびB9(葉酸)を含む異なるタイプのビタミンを生産することができる。前述したように、グリセロールを3-HPAに還元する際にはB12依存性の補酵素が必要となるため、ロイテリンの産生にはB12が不可欠である。これまでに、様々な起源を持つ少なくとも4つのL. reuteri株がB12を産生することが確認されている(Taranto et al 2003; Santos et al 2008b; Sriramulu et al 2008; Gu et al 2015)。これらの株の中で、L. reuteri CRL1098およびL. reuteri JCM1112が最も研究されている(Morita et al 2008; Santos et al 2008a, 2011)。ある研究では、L. reuteri CRL1098をビタミンB12を欠乏した食事と一緒に投与すると、ビタミンB12欠乏症の妊娠中の雌マウスとその子孫の病態が改善されることが示された(Molina et al 2009)。これは明らかに、B12欠乏症の治療におけるL. reuteriの潜在的なアプリケーションを指している。B12に加えて、葉酸は、L. reuteri 6475およびL. reuteri JCM1112を含むいくつかの特定のL. reuteri株によっても合成され得る(Santos et al 2008b; Thomas et al 2016)。
エクソ多糖類(EPS)
L. reuteriが産生するEPSは、バイオフィルムの形成およびL. reuteriの上皮細胞表面への付着に重要である(Salas-Jara et al 2016)。さらに、L. reuteriによって合成されたEPSは、試験管内試験でブタ上皮細胞への大腸菌の付着を阻害することができる(Ksonzekova et al 2016)。さらに重要なことに、EPS媒介による接着の阻害はまた、IL-1βおよびIL-6を含む、大腸菌感染によって誘導されるプロ炎症性サイトカインの遺伝子発現を抑制する。さらに子豚を用いた生体内試験実験では、L. reuteri由来のEPSが大腸菌の癒着を抑制することで、細菌感染における子豚の下痢を予防するという同様の結果が得られた(Chen er al)。 また、L. reuteri由来のEPSは、腸毒性を有する大腸菌のブタ赤血球への結合を抑制することが報告されている(Wang et al 2010)。また、げっ歯類のL. reuteri 100-23が産生したEPSは、脾臓にFoxp3+調節性T(Treg)細胞を誘導することが示された(Sims et al 2011)。対照的に、L. reuteri から EPS 産生を排除する ftf 変異を持つ L. reuteri 100-23 株では、脾臓の Treg 細胞は誘導されなかった。このことは、EPSがL. reuteriが媒介するTreg細胞の誘導に必要であることを示唆しており、野生型L. reuteri 100-23を用いてTreg欠損症を治療する可能性を示している。
宿主微生物相のロイテリによる制御
新たな証拠は、宿主マイクロバイオータと免疫系が相互作用して、健康な個体における組織の恒常性を維持することを示唆している(Kamada et al 2013; Bene et al 2017)。多くの疾患は、マイクロバイオータの摂動と関連している(Mu et al 2015)が、マイクロバイオータの回復は、いくつかの疾患を予防または改善することが実証されている(Scott et al 2015)。L. reuteriは、腸、口腔、および膣のマイクロバイオータの多様性、組成、および代謝機能に影響を与えることができる。これらの影響は、大部分が株特異的である(Yang Y. er al)2015; Garcia Rodenas er al)2016; Galley er al)2017; Su er al)2017)。
腸内細菌叢
これまでの研究では、齧歯類、子豚、ヒトの微生物に対するL. reuteriの調節効果が示されている。ある研究では、foxp3遺伝子の変異により腸内微生物異常を呈するscurfyマウスにヒト由来のL. reuteri株(DSM17938)を経口投与して評価した。その結果、このL. reuteri株は、腸内細菌叢をリモデリングしながら、マウスの寿命を延ばし、多臓器の炎症を抑えることができることが示された(He er al)。 腸内細菌叢の変化には、Firmicutes属、Lactobacillus属、Oscilospira属の増加が含まれていた。注目すべきことに、L. reuteriの疾患改善効果は、群集組成が野生型の類縁体とは依然として異なっていたにもかかわらず、改造された腸内細菌叢に起因していた。さらに、L.ロイテリを投与すると、腸内細菌叢がイノシン産生を促進することが明らかになった。イノシンはアデノシンA2A受容体の関与により、Th1/Th2細胞とそれに関連するサイトカインを減少させることがわかった。これらの結果は、L.ロイテリ-腸内細菌-イノシン-アデノシンA2A受容体の軸は、トレッグ欠損症の治療法としての可能性を示唆している。さらに、L. reuteri 6475の経口投与は、卵巣摘出誘発骨欠損マウスモデルにおいて、空腸と回腸の両方でより高い多様性のある腸内微生物叢をもたらした(Britton et al 2014)。具体的には、Clostridialesはより豊富であったが、Bacteriodalesは少なかった。しかし、変化した腸内細菌叢が骨損失の予防と直接関連しているかどうかは、さらなる調査が必要である。さらに、L. reuteri C10-2-1は、ラットの回腸における腸内細菌叢の多様性を調節することが示されている(Wang P. er al)。
経膣で分娩された乳児と比較して、帝王切開(C)で分娩された乳児は、腸内微生物叢において、Enterobacterのより高い豊富さを示すが、より少ないBifidobacteriumを示す(Garcia Rodenas et al 2016; Nagpal et al 2016)。ある研究では、生後2週間から4ヶ月までの間にL. reuteri DSM 17938で帝王切開の赤ちゃんを治療すると、経膣分娩の乳児に見られる共同体パターンに向かって腸内細菌叢の発達が変調された(Garcia Rodenas et al 2016)。経膣分娩の乳児の腸内マイクロバイオータ構造は、L. reuteriの補充によっても変化しなかった。別の研究では、乳児を同じL. reuteri株で処理すると、腸内細菌叢の嫌気性グラム陰性菌数が減少し、グラム陽性菌数が増加したのに対し、腸内細菌叢の腸内細菌数と腸球菌数はL. reuteri処理によって大きく減少した(Savino et al 2015b)。乳児の年齢、治療期間、投与経路、投与量の違いが、2つの研究の結果の違いを説明していると思われる。
ヒト成人については、遅延放出カプセルとして4週間投与されたL. reuteri NCIMB 30242は、健康な個体においてFirmicutesとBacteroidetesの比率を増加させることができた(Martoni et al 2015)。このL. reuteri株は胆汁酸塩ヒドロラーゼを活性化することが知られており、循環胆汁酸を増加させる効果が報告されている(Jones et al 2012b)。循環胆汁酸の上昇は、腸内細菌叢の変調の原因として提案されている(Jones et al 2012b)。2型糖尿病患者において、L. reuteri DSM 17938の3ヶ月間の補充は腸内細菌叢構造を有意に変化させなかったが、L. reuteri投与の疾患転帰は、個体のベースラインの腸内細菌叢構造と高い相関性を示した(Mobini et al 2017)。さらに、嚢胞性線維症(CF)患者におけるL. reuteri DSM 17938の投与は、プロテオバクテリアを減少させる一方で、Firmicutesの相対的な豊富さを高めることにより、腸内細菌叢の異常を救済した(del Campo et al 2014)。しかし、腸内細菌叢の変調がプロバイオティクス治療を受けたCF患者の消化管の健康改善に寄与したかどうかは、さらに調査する必要がある。
L. reuteriは、子豚の腸内微生物群集に株特異的な方法で影響を与える。例えば、L. reuteri ZLR003の経口投与は、腸内微生物叢の多様性および組成の両方を変化させることができた(Zhang et al 2016)。しかし、I5007株での処理は、子豚の大腸微生物構造に影響を与えなかった(Liu H. et al 2017)。別の研究では、L. reuteriで発酵させた飼料は、離乳期の子豚における6種類の細菌分類、特にEnterobacteriacaeファミリーの豊富さを変化させた(Yang Y. et al 2015)。しかし、Mitsuokellaの増加やBacteroidetes属の下のファミリーの減少を含む主要な変化は、L. reuteri LTH5794ではなく、L. reuteri TMW1.656でのみ見ることができた。TMW1.656はロイテリシクリン産生株であるのに対し、LTH5794は産生株ではないことから、子豚の腸内細菌叢の調節にロイテリシクリンが寄与している可能性が示唆された(Yang Y. et al 2015)。
口腔内微生物叢
Firmicutes、Bacteroidetes、Fusobacteria、Proteobacteria、およびActinobacteriaの菌叢は、ヒトの口腔内マイクロバイオームに最も豊富に存在する(Romani Vestman et al 2015)。無作為化比較試験では、2つのL. reuteri株-DSM 17938およびPTA 5289を毎日12週間摂取したところ、細菌種の豊富さは変化しなかったが、口腔内マイクロバイオータ組成物の変化につながった(Romani Vestman et al 2015)。この変化は、治療終了後4週間後に消失し、口腔内マイクロバイオームのターンオーバーが速いことを示唆している。別のヒトの研究では、L. reuteriの経口投与は歯肉下微生物叢の歯周病原体の量を減少させたが、臨床的な影響は認められなかった(Iniesta et al 2012)。
膣微生物叢
乳酸菌は、健康な女性の膣内細菌叢を支配している(Macklaim et al 2015)。ある研究では、L. reuteri RC-14の経口投与14日間のみで、閉経後の女性の正常な膣内細菌叢を回復させることができたことが示されている(Petricevic et al 2008)。興味深いことに、乳酸菌の相対的な豊富さは、細菌性膣症患者において大きく減少している(Macklaim et al 2015)。L. reuteri RC-14を含む2つの乳酸菌株の経口カプセルを合計4週間摂取すると、乳酸菌の相対的な豊富さが増加した。L. reuteri RC-14をL. rhamnosus株と一緒に膣内に投与した場合にも、同様の乳酸菌の増加が見られた(Bisanz et al 2014)。しかし、妊婦において、L. reuteri RC-14を8週間経口投与しても、正常な膣内微生物叢を効率的に回復させることはできなかった(Gille et al 2016)。このことは、L. reuteri RC-14が単独では作用しない可能性を示唆している。
免疫調節におけるL. reuteriの役割
ラクトバチルス・ロイテリはラットの遊離分泌IgA(sIgA)レベルを上昇させることができる(Wang P. er al)。 しかし、sIgAのアップレギュレーションはビタミンA欠乏ラットでは消失しており、L.ロイテリはビタミンA依存的に機能していることが示唆された。妊婦では、L.ロイテリの摂取は母乳中の総IgAやsIgAのレベルを変化させなかった(Bottcher et al 2008)。唾液IgAの誘導におけるL.ロイテリの効果に関しては、結果は議論の余地がある。唾液IgAレベルの増加は、L.ロイテリを含むガムを噛んだヒトで報告された(Ericson et al 2013)。しかし、他の研究では、L. reuteriは唾液中のIgA濃度に影響を与えないことが示された(Garofoli et al 2014;Jorgensen et al 2016;Braathen et al 2017)。研究で使用されたL. reuteriの株の違いが、結果の違いを説明する可能性がある。特筆すべきは、重要な共通点として、唾液中のL.ロイテリ陽性者は唾液中IgAレベルが高いことである。L.ロイテリがB細胞を直接調節することでIgAレベルに影響を与えるかどうかは、さらなる調査が必要である。
多くの研究は、L.ロイテリが抗炎症性Treg細胞を誘導することができることを示しており、これはおそらく、疾患状態および非疾患状態の広い範囲でのL.ロイテリの有益な効果に寄与していると考えられる(表22)。L. reuteriのTreg誘導性は、主に系統依存性である。しかしながら、L. reuteriの抗炎症効果は、必ずしもTreg細胞の誘導に依存しているわけではない。良い例は、Treg欠損マウスにおけるTh1/Th2応答のL. reuteri媒介による抑制である(He et al 2017)。特定のL. reuteri株は、多くのプロ炎症性サイトカインの産生を減少させることができる。例えば、L. reuteri GMNL-263は、高脂肪食を与えられたマウスにおいて、血清MCP-1,TNF、およびIL-6レベルを減少させることができる(Hsieh et al 2016)。同様の効果は、熱殺GMNL-263で処理したマウスで観察された。しかしながら、場合によっては、L. reuteri BM36301の培養上清がヒト骨髄性THP-1細胞からのTNF産生を減少させる可能性があるように、L. reuteriの免疫調節効果は、その代謝物に依存しているように見える(Lee et al 2016)。興味深いことに、L. reuteriのトリプトファン異化産物は、アリール炭化水素受容体(AhR)のリガンドとして認識されている。AhRを活性化することにより、L. reuteriは、自然リンパ系細胞(ILC)からの局所的なIL-22産生を促進することができる(Zelante et al 2013)。さらに、L. reuteriによって生成されたトリプトファンの誘導体は、AhR依存的な方法で調節性CD4+CD8αα+二重陽性上皮内リンパ球の発達を誘導することができる(Cervantes-Barragan et al 2017)。AhRがユビキタスに発現していることを考えると、L. reuteriおよびその代謝物は、ILCおよびT細胞を超えて、より多くのタイプの免疫細胞に影響を与えることができる可能性がある(Nguyen er al)。
表2 L. reuteri 媒介による様々な疾患下および非疾患下での Treg 細胞の誘導
状態 | 件名 | 組織 | ひずみ | 引用 |
---|---|---|---|---|
西洋型食生活に関連する肥満 | マウス | MLN | ATCC PTA 6475 | Poutahidis et al。、2013b |
創傷治癒 | マウス | 生検 | ATCC PTA 6475 | Poutahidis et al。、2013a |
全身性エリテマトーデス | マウス | 腎臓 | ATCC PTA 6475 | Mu et al。、2017c |
壊死性腸炎 | マウス | 腸、MLN | DSM 17938 | Liuら2013年、2014年 |
野生型 | マウス | MLN、脾臓 | 100-23 | Livingston et al。、2010 ; シムズ他、2011年 |
野生型 | マウス | 脾臓 | ATCC 23272 | Karimi et al。、2009 |
野生型、IBD、アトピー性皮膚炎 | マウス | MLN、コロン、耳 | – | アベディアンケナリとガセミ、2009年 |
IBD | 人間 | 末梢血 | RC-14 | Lorea Baroja et al。、2007 |
L. reuteriの神経調節能力
腸内微生物叢は、腸神経系(ENS)の機能に役割を果たしている(Yoo and Mazmanian, 2017)。マイクロバイオータが枯渇した被験者は、ENSの異常な状態を示す(Anitha et al 2012;Brun et al 2013,2015;Yoo and Mazmanian 2017)。抗生物質治療は、ENSのニューロン数を減少させる。これは、TLR2刺激によって回復され得るグリア細胞線由来神経栄養因子(GDNF)の減少に関連していると考えられる(Brun et al 2013)。さらに、無菌動物は、欠損したENSの形態および興奮性を示し、これは、微生物のコロニー化によって反転させることができる(McVey Neufeld et al 2013;Collins et al 2014)。
具体的には、L. reuteriは、主にマウスの大腸拡張圧迫時の腸管神経活動を低下させることにより、内臓痛反応を防止することができる(Kamiya et al 2006; Ma et al 2009)。
興味深いことに、L. reuteriを生きたまま、加熱殺処分したもの、ガンマ線照射したもの、あるいは条件付き媒体であっても、すべて同様の効果を示した(Kamiya et al 2006)。L. reuteriはまた、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(GABA)を産生することができる(Su et al 2011; Barrett et al 2012; Pallin et al 2016)。しかしながら、産生されたGABAの生体内生物活性は、これまで取り上げられていない(Yoo and Mazmanian, 2017)。さらに、L. reuteriはラットの結腸性感覚ニューロンにおける興奮性および活動電位の数を増加させることができる(Kunze et al 2009)。L. reuteriのこれらの異なる効果は、ターゲットとなるニューロンの違いによるものと考えられる(Lai er al)。
リーキーガットの逆転におけるL. reuteriの役割
物理的、生化学的、免疫学的バリアは腸管バリア機能を構成しており、外部からの抗原や毒素の侵入を遮断するために必要である(Mu et al 2017a)。腸管バリアに何らかの異常が生じると、透過性が高まり、結果的にリーキー腸になる可能性がある。様々なプロバイオティクスは、粘膜バリア機能を強化する能力のために知られており、その中でもL. reuteriはよく知られた例である(Mu et al 2017a)。
DSS誘発性大腸炎において、L. reuteriの投与は、GI管から腸間膜リンパ節(MLN)への細菌の転座を減少させる可能性がある(Dicksved et al 2012)。さらに、L. reuteriを含むラクトバチルス種の混合物でループス発症マウスを処置すると、腸管上皮細胞におけるタイトジャンクション(TJ)タンパク質のより高い発現が得られた(Mu et al 2017c)。その後、LPSなどのプロ炎症性分子の転座が有意に抑制され、これは疾患の減衰と相関した。マウスの研究に加えて、L. reuteriのいくつかの株は、ブタにおいて、TJタンパク質発現を調節し、腸管バリアの完全性を維持する能力を有することが示されている(Yang F. et al 2015; Wang Z. et al 2016)。さらに、腸管透過性を低下させるL. reuteriの能力は、ヒトにおいて見られている。腸管バリア機能の障害が病気の病因と正の相関を示しているアトピー性皮膚炎の子供では(De Benedetto et al 2011)L. reuteri DSM 12246(およびL. rhamnosus 19070-2)での治療は、ラクチュロース対マンニトール比を減少させながらGI症状の頻度を有意に減少させ(Rosenfeldt et al 2004)これはリーキーガットの逆転を反映している(Camilleri et al 2010)。
L.ロイテリは、人間の病気を減衰させる
増え続ける証拠の体は、いくつかの自己免疫疾患を含む複数の疾患(Mu et al 2015,2017a)とマイクロバイオータおよび細菌の転座をリンクしている。安全性の懸念がほとんどない宿主マイクロバイオータおよび免疫応答に対する強力な調節効果のために、L. reuteriは、疾患予防および/または治療のための良い候補である。実際、様々なL. reuteri株の治療可能性は、様々な疾患において研究されており、その結果は多くの症例において有望である。
早期生活障害
乳児および幼児におけるL.ロイテリの安全性と耐性を利用して、早期の障害に対するL.ロイテリの潜在的な応用を試験するために多くの努力がなされてきた(表33)。一般的に、結果は有望である。L. reuteriは、下痢、機能的腹痛、カリエス、アトピー性皮膚炎、アレルギー、摂食不耐性、および逆流を含む多くの疾患の予防および/または治療に有益であることが実証されている。例えば、乳児疝痛は、L. reuteriの主要な治療標的となっている(表33)。乳児疝痛は、不完全な泣き声を特徴とし、10〜30%の乳児に影響を与える(Mi er al)。 この疾患の正確な原因と効率的な治療法は、まだつかみどころのないままである。L. reuteri DSM 17938の臨床的有効性は、ほとんどの臨床試験が成功したことから実証されている(表3)。いくつかの試験の失敗は、L. reuteriの投与量の違い、試験開始時の乳児年齢、またはベースラインの微生物叢構造の違いによって説明される可能性がある。個人差はあるものの、L. reuteriがヒトの母乳に自然に含まれていることは言及する価値がある(Soto er al)。 母乳中のL. reuteriの存在は、母乳育児に関わる研究の結果を複雑にする可能性がある。妊娠中に投与した場合、L. reuteriは出生後の乳児のアレルギーや湿疹に有意な影響を示さなかった(表33)。
表3 幼少期の病気に対するL. reuteriの効果.
目標 | ひずみ | デュレーション | 科目 | 結果 | 引用 |
---|---|---|---|---|---|
初期の齲蝕病変 | DSM 17938、ATCC PTA 5289 | 3ヶ月 | 青年期 | 蛍光または病変領域に有意な変化はありません | ケラー他、2014年 |
齲蝕 | ATCC 55730 | 初年度の生活 | 乳幼児 | 子供が9歳のときの齲蝕と歯肉炎スコアの減少 | Stensson et al。、2014 |
FAP | DSM 17938 | 4週間 | FAPの子供たち | 機能性腹痛の頻度と強度の有意な減少 | ワイズマン他、2016年 |
FAP | DSM 17938 | 4週間 | FAPの子供たち | 痛みの強さの大幅な減少 | ロマーノ他、2014年 |
感染性下痢 | DSM 17938 | 5日間 | 子供達 | 安全で忍容性が高い; 下痢の持続時間の減少 | Dinleyici et al。、2015 |
ロタウイルス下痢 | – | 最大5日 | 幼児 | 下痢期間の短縮と水様性下痢の発生の大幅な減少 | Shornikova et al。、1997a、b |
ノソコミアル下痢 | DSM 17938 | 入院中 | 子供達 | ロタウイルス感染に関連するものを含む、下痢の全体的な発生率への影響はありません | Wanke and Szajewska、2012年 |
急性下痢 | DSM 12246(19070-2付き) | 5日間 | 小児患者 | 下痢の期間の減少; ロタウイルス排泄期間の短縮 | Rosenfeldt et al。、2002a、b |
急性下痢 | DSM 17938 | 3日 | 子供達 | 下痢の頻度、期間、および再発の減少 | フランカヴィッラ他、2012年 |
急性下痢 | DSM 17938 | 5日間 | 入院中の子供たち | 急性下痢の期間の効果的な減少 | Dinleyici et al。、2014 |
下痢 | ATCC 55730 | 12週間 | 乳幼児 | 下痢のエピソードが少なく、短い | Weizman et al。、2005 |
下痢 | DSM 17938 | 6ヵ月 | 子供達 | 下痢の発生率の低下 | Agustina et al。、2012 |
下痢 | DSM 17938 | 3ヶ月 | 子供達 | 下痢のエピソードと期間の減少; 呼吸器感染症に対する利点 | Gutierrez-Castrellon et al。、2014 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 3週間 | 母乳で育てられた乳児 | 泣く時間の大幅な短縮 | Mi et al。、2015 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 3週間 | 母乳で育てられた乳児 | 泣き声と騒ぎの時間の短縮 | Chau et al。、2015 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 12週間 | 新生児 | 効果的な予防および保護作用 | Savino et al。、2015a |
乳児疝痛 | ATCC 55730 | 28日 | 母乳で育てられた乳児 | シメチコンと比較して、コリッキー症状の有意な改善 | Savino et al。、2007 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 21日 | 母乳で育てられた乳児 | 症状の改善; 増加乳酸菌の増加及び減少大腸菌糞便微生物叢に | Savino et al。、2010 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 21日 | 疝痛の乳児 | グローバルな微生物叢の組成に影響はありません | Roos et al。、2013 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 21日 | 母乳で育てられた乳児 | レスポンダーの割合が高くなり、泣く時間の中央値が短くなります | Szajewska et al。、2013 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 1ヶ月 | 乳幼児 | 泣き時間に影響なし | Sung et al。、2014 |
乳児疝痛 | DSM 17938 | 90日 | 乳幼児 | 平均泣き時間の大幅な短縮 | Indrio et al。、2014 |
乳児の成長 | DSM 17938 | 98日 | 健康な乳児 | 忍容性は高いが、成長の改善はない | Cekola et al。、2015 |
アトピー性皮膚炎 | DSM 122460(19070-2付き) | 6週間 | ADの子供たち | 湿疹の改善; アレルギー患者でより顕著 | Rosenfeldtら、2003年、2004年 |
アトピー性皮膚炎 | ATCC 55730 | 8週間 | ADの子供たち | 呼気凝縮液中のサイトカインパターンの正の調節 | Miniello et al。、2010 |
湿疹 | ATCC 55730 | -1〜12ヶ月 | 家族アレルギー歴のある乳児 | 湿疹の一般的な発生の保護はありません。IgE関連湿疹の予防 | Abrahamsson et al。、2007 |
消化管の運動性 | – | 30日 | 新生児 | より速い胃内容排出 | Indrio et al。、2009 |
呼吸器アレルギー | ATCC 55730 | -1〜12ヶ月 | 乳幼児 | 後年の喘息、湿疹または他のアレルギー性疾患の有病率への影響はありません | Abrahamsson et al。、2013 |
食物不耐性 | DSM 17938 | NICUが出るまで | 未熟児 | 食物不耐性と入院期間の減少 | Rojas et al。、2012 |
壊死性腸炎 | DSM 17938 | 退院するまで | 未熟児 | NECレートへの影響はありません。食物不耐性と入院期間の減少 | Oncel et al。、2014 |
逆流 | DSM 17938 | 28日 | 乳幼児 | 生後1ヶ月間の逆流の予防 | Garofoli et al。、2014 |
逆流 | DSM 17938 | 90日 | 乳幼児 | 平均逆流数の大幅な減少 | Indrio et al。、2014 |
全身性エリテマトーデス
SLEは、遺伝と環境の両方が主要な疾患原因因子として関与する多系統の自己免疫疾患である(Tsokos, 2011; Edwards et al 2017)。SLE発症における腸内細菌叢の役割は近年の研究により示唆されており、プロバイオティクスはSLEにおける潜在的な免疫調節因子として提案されている(Mu et al 2015,2017b; de Oliveira et al 2017; Edwards et al 2017; Esmaeili et al 2017)。我々は、MRL/lprマウスにおいて疾患が開始される前および後の両方において、健康なコントロールマウスと比較して、ループスを発症しやすいMRL/lpr雌マウスにおけるラクトバシラス属のレベルが有意に減少したことを報告した(Zhang et al 2014)。さらに、レチノイン酸による治療がMRL/lprマウスの腎臓病を改善し、ループス症状の改善が乳酸菌の回復と関連していることを発見した。このことは、ループスにおける乳酸菌の有益な効果の可能性を示唆している。そこで、MRL/lprマウスを5株の乳酸菌の混合物で治療し、その治療効果を決定した。予想通り、腸内の乳酸菌を増加させると、腎機能が改善され、血清自己抗体が減少し、MRL/lprマウスの生存期間が延長された(Mu et al 2017c)。興味深いことに、L. reuteriおよび未培養ラクトバチルス属菌が、観察された効果の99%以上を占めていた。これは、ループス腎炎の減衰におけるL. reuteriの中心的な役割を示唆している。さらに、我々は、MRL/lprマウスが病気の進行中に「漏れた」腸を有していたのに対し、ラクトバチルスの処置がこれらのマウスの腸管バリア機能を強化し、その後代謝性エンドトキシン血症を減少させたことを発見した(Mu et al 2017c)。同時に、局所的および全身的な親炎症性および抗炎症性ネットワークは、乳酸菌処理によってリバランスされた。具体的には、IL-10産生が増強された一方で、IL-6のレベルが全身的に低下した。印象的なことに、乳酸菌の利点は、女性および去勢された男性でのみ観察されたが、無傷の男性では観察されなかった。偶然にも、腸内微生物叢における乳酸菌の相対的な豊富さは、雄のMRL/lprマウスにおいて疾患が進行するにつれて減少しなかった(Zhang et al 2014)。我々の観察と一致して、L. reuteri BM36301の毎日の摂取は、雌では血清TNFレベルを有意に低下させたが、雄では低下させなかった(Lee et al 2016)。男性の血清テストステロンレベルが高いことが、L. reuteriに対する反応の違いにつながった可能性がある。これらの結果を合わせると、自己免疫疾患の発症における性ホルモンと腸内細菌叢との間の相互作用の可能性が示唆される(Markle et al 2013; Yurkovetskiy et al 2013)。この関連性のさらなる調査が必要である。別のループスマウスモデル、NZB/W F1において、2つのL. reuteri株と1つのL. paracasei株の投与は、ループス肝炎の改善に有効であることが示された(Hsu et al 2017)。肝酵素の増加、門脈炎および病理組織学的変化として現れる肝臓の異常は、ループスマウスモデルおよびSLE患者の両方で観察されている(Hsu et al 2008;Grover et al 2014)。本研究では、L.ロイテリの経口投与により、肝細胞のアポトーシスと炎症が大部分緩和され、ループス関連の肝疾患に対するL.ロイテリの保護機能が示唆された(Hsu et al 2017)。この保護は、抗酸化活性を増加させ、IL-6およびTNFなどのより重度のループスに関連するサイトカインを減少させるL.ロイテリの能力に依存しているように思われる(Tzang et al 2017)。興味深いことに、これら2つのL. reuteri株の中で、GMNL-263のみがTreg細胞の分化を有意に促進することができ、異なるL. reuteri株の不均一な免疫調節能力を再び強調している。
肥満
腸内細菌叢と肥満との間の相関関係はよく知られている(Okeke et al 2014; Harakeh et al 2016)。マイクロバイオータ組成は、痩せ型と肥満の個人間で異なり、驚くほど高いレベルのラクトバチルス属(Lactobacillus spp.)が、肥満の成人と肥満の子供の両方のマイクロバイオータに見出されている(Armougom et al 2009; Bervoets et al 2013)。異なるラクトバチルス属の中で、L.ロイテリは、肥満と関連していることが特に記述された(ミリオン et al 2012,2013a)。この関連性は、腸内マイクロバイオータ中のバンコマイシン耐性L.ロイテリがバンコマイシン治療中の体重増加予測因子として決定されたときに、さらに確立された(Million et al 2013b)。しかし、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、L. reuteri JBD301を12週間投与すると、過体重の成人の体重が有意に減少した(Chung et al 2016)。さらに、L. reuteriを用いた乳児用粉ミルクの補充は、乳児の体重増加を増加させなかった(Braegger et al 2011;Koleva et al 2015)。これらの相反する結果は、L. reuteriが系統に依存した方法で肥満の発症に影響を与える可能性があることを示している。この仮説は、ある動物研究で部分的に検証されている。その研究では、L. reuteriの3つの異なる系統を使用して、食事誘発性肥満への影響をテストした(FåkとBäckhed 2012)。それは、唯一のL.ロイテリPTA 4659が効率的に高脂肪食(HFD)を与えられたマウスの体重を減少させることが実証された一方で、L.ロイテリL6798を処理したマウスは、いくつかの体重を増加させた。脂肪重量および肝臓重量の変化は、体重変化と一致していた。
動物実験では、L. reuteriのいくつかの系統が肥満の発生を否定的に調節することが報告されている(Dahiya et al 2017)。前述のヒト肥満患者に対するL. reuteri JBD301の有益な効果に加えて、体重増加に対するL. reuteriのこの系統の有利な役割は、HFDで飼育されたマウスにおいて確認された(Chung et al 2016)。HFD誘発肥満マウスモデルでは、L. reuteri GMNL-263の有益な役割も指摘された(Hsieh et al 2016)。L. reuteri GMNL-263での治療は、体重だけでなく、体重に対する脂肪組織および肝臓の割合を減少させた。興味深いことに、熱殺GMNL-263は、非常に類似した有益な機能を有するように思われた(Hsieh et al 2016; Liao et al 2016)。L. reuteri 6475はまた、マウスの肥満に対して有益であることが示されている(Poutahidis et al 2013b)。L. reuteri 6475の機能は、腸内微生物生態を変化させることなくTreg細胞を誘導する能力に大きく依存することが示唆された。さらに、いくつかの試薬の減量特性は、マウスにおけるL.ロイテリを増加させる能力に帰着している。ポリマンヌロン酸は、例えば、L. reuteriの相対的な豊富さを増加させ、HFD誘発体重増加を有意に減少させることができた(Liu F. et al 2017)。L.ロイテリの増加が体重減少の原因であるかどうかは、さらなる調査が必要である。
神経発達障害
胎内での母親の肥満への曝露は、子供の自閉症スペクトラム障害などの神経発達障害の可能性を増加させる(Connolly et al 2016)。最近のマウス研究では、母親のHFD(MHFD)は、子孫の社会的欠損を誘発することが示された(Buffington et al 2016)。GFマウスにおける障害された社会性能力は、母性通常食(MRD)ではなくMHFDを持つ子孫からの糞便微生物叢移植によって回復され、このプロセスにおける微生物叢の潜在的な役割を示唆していた。さらに分析を行ったところ、MHFD vs. MRDの子孫の腸内マイクロバイオームでは、L. reuteriの量が9倍以上減少していることが示された。MHFDの子孫の社会的欠陥は、L.ロイテリの直接投与によって救済され、MHFDマウスの神経発達を調節するL.ロイテリの効果を示唆していた。L.ロイテリのこの調節機能は、オキシトシンのレベルを増加させる能力に起因していた(Poutahidis et al 2013a; Buffington et al 2016)。これらの研究結果は、神経発達障害に苦しむ患者の治療にL. reuteriを応用する可能性を示唆している。
ストレッサー曝露および腸管感染
宿主がストレス因子にさらされると腸内細菌叢の組成が変化する(Bailey et al 2010; Galley et al 2014)。C57BL/6のオスでは、社会的ストレスは腸内細菌叢の多様性に有意な変化はなかったが、腸内細菌叢の組成の変化をもたらした(Galley et al 2014)。さらなる分析では、PorphyromonadaceaeおよびLactobacillaceae、特にLactobacillus属において、ストレッサー誘発性の減少が示された。Lactobacillus spp.のうち、L. reuteriを特異的に測定したところ、ストレス因子に曝露されたCD-1マウスではL. reuteriの量が減少していたが、C57BL/6マウスでは減少していなかったことが明らかになった。実際、C57BL/6オスマウスのL. reuteriのレベルは、ストレッサー曝露の有無にかかわらず、検出限界以下であった(Galley er al)。 ストレッサー曝露が腸内のシトロバクターrodentium誘発性炎症の重症度を増加させたことに注意することが重要である(ベイリー et al 2010; Mackos et al 2016)。C.の植民地化rodentiumは、その後、より重度の結腸病理と炎症性サイトカインやケモカインの生産量の増加(Mackos et al 2016)をもたらしたストレッサー暴露によって促進された。さらに研究は、ストレッサー誘発性C. rodentium大腸炎はC-Cモチーフケモカインリガンド2(CCL2)に依存していたことを明らかにした。興味深いことに、L.の投与reuteri ATCC 23272はまた、CCL2(Mackos et al 2013,2016)に依存しているストレッサ誘発性のC. rodentium感染症を、逆にすることができた。しかし、L. reuteriは、社会的ストレス要因によって変更された腸内マイクロバイオームを復元することができなかった。このことは、ストレッサー曝露およびその後の腸内感染に対するL. reuteriの有益な効果がマイクロバイオータに依存していないことを示している(Galley et al 2017)。
結論
過去数十年の間に、現代的なライフスタイル(抗生物質の使用、西洋式の食事、衛生面の改善)が原因と考えられるヒトのL. reuteriの豊富さが減少していた。このような減少は、同じ期間に炎症性疾患の発生率が高くなっていることと一致している。
相関関係を確立するための証拠は不足しているが、炎症性疾患に対する新しい比較的安全な戦略として、L. reuteriのコロニー化を増加させたり、プロバイオティクスの機能を促進することは有用であるかもしれない。
さらに、宿主マイクロバイオータを介した直接的な調節または間接的な調節を介して、L. reuteriは、感染症を排除し、遠隔組織におけるGI疾患および疾患の両方を減衰させる上で印象的な役割を果たしている。
L.ロイテリの安全性と耐性は、数多くの臨床研究によって証明されている。また、L. reuteriには、異なる宿主由来の複数の株があり、L. reuteriのプロバイオティクス機能の多くは株に依存している。したがって、それらの有益な効果を最大化するために、L. reuteriの異なる株を組み合わせることが有利であるかもしれない。