「血管の健康と疾患におけるインターロイキン6の役割」(2021)

Role of Interleukin-6 in Vascular Health and Disease

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33786327/

要旨

IL-6は通常、組織傷害や感染に応答して産生される多面的サイトカインとして説明される。炎症性サイトカインとして、IL-6は自然免疫反応と適応免疫反応を活性化する。IL-6は自然免疫応答において、白血球や間質細胞からパターン認識受容体の活性化に伴って放出される。その後、IL-6は免疫細胞をリクルートし、B細胞やT細胞の反応を引き起こす。IL-6活性の調節異常は、アテローム性動脈硬化症を含む慢性炎症と自己免疫を伴う病態と関連している。しかし、IL-6は運動などの有益な条件下でも産生・放出され、IL-6は激しいトレーニングへの身体適応と相まって、抗炎症作用や代謝作用と関連している。運動に関連したIL-6は脂肪組織に作用して脂肪生成を誘導し、動脈に作用して適応的な血管リモデリングを誘導する。これらの異なる作用は、複雑なシグナル伝達ネットワークによって説明できる。古典的なIL-6シグナル伝達には膜結合型IL-6受容体と糖タンパク質130（gp130）が関与しているが、トランスシグナル伝達には可溶型IL-6R（sIL-6R）と膜結合型gp130が関与している。トランスシグナル伝達は、古典的経路ではなく、可溶性gp130によって制御されている。本総説では、IL-6サイトカインとミオカインシグナル伝達の類似点と相違点について、特に血管系に焦点を当てながら、炎症と運動時のこのタンパク質の作用の違いや相反する作用について説明する。

キーワード：インターロイキン-6、可溶性IL-6レセプター、gp130、運動、血管リモデリング、血管平滑筋細胞

はじめに

インターロイキン-6（IL-6）はサイトカインIL-6スーパーファミリーの主要メンバーである（White and Stephens, 2011;Tanaka et al.） このタンパク質は212アミノ酸からなり、21-26kDaの質量を持つ。サイトカインとして、IL-6は自然免疫応答に関与している（Geiger et al.） IL-6は、急性期タンパク質、C反応性タンパク質（CRP）、いくつかの補体系タンパク質、および凝固カスケードを強力に誘導する（Geiger et al., 1988;Sproston and Ashworth, 2018 ）。IL-6はまた、内因性パイロジェンとして作用することにより体温発生を調節し；造血前駆体の成長を刺激し；TおよびBリンパ球の分化と成熟を促進する（Mihara et al.）

しかし、IL-6はサイトカインとしてだけでなく、運動中に骨格筋で発現・放出されるミオカインとしても作用する（Raschke and Eckel, 2013 ）。ミオカインとしてIL-6は、骨格筋においてパラクリンおよびオートクリン様式で、また内分泌ホルモン様様式で作用し、抗炎症および代謝プロセスを媒介する(Pedersen, 2013)。IL-6は、IL-1ra（IL-1受容体アゴニスト）やIL-10などの抗炎症性因子の発現を誘導し、炎症性サイトカインであるTNFαやIL-1ßの産生を減少させることにより、抗炎症反応を引き起こす（Eckardt et al.） IL-6はまた、肥大した骨格筋の成長にも関与している(Serrano et al., 2008)。ヒトにおけるIL-6の代謝作用には、インスリンシグナル伝達の改善、インスリン感受性の亢進、骨格筋における脂肪酸酸化の亢進などがある（Catoire and Kersten, 2015 ）。

この糖タンパク質に関する文献のほとんどは、免疫調節作用と炎症促進作用に関するものである。PubMedでIL-6 in inflammation and immune responseを検索すると84,159件の論文がヒットするが、運動におけるミオカインとしてのIL-6の役割に関する検索では3,905件しかヒットしない。この格差は、免疫調節および病原性分子としてのIL-6に関する豊富な情報にも反映されており、有益なIL-6活性に関するデータははるかに少ない。IL-6に関する豊富な研究にもかかわらず、IL-6の有害な作用と有益な作用のバランスを制御する正確なメカニズムはまだ解明されていない。この二重の作用を説明する理論として最も受け入れられているのは、古典的シグナル伝達経路とトランスシグナル伝達経路からなる複雑なIL-6依存性シグナル伝達ネットワークである。

IL-6シグナル伝達

図1にIL-6シグナル伝達の詳細を示す。IL-6は細胞膜に結合したIL-6レセプター（IL-6R）に結合する。IL-6Rは、わずか82アミノ酸の細胞質ドメインを持つ80kDaの糖タンパク質である。細胞内ドメインが短いため、IL-6Rは単独ではシグナルを伝達できない(Varghese et al., 2002)。IL-6/IL-6R複合体はシグナル伝達物質である糖タンパク質130(gp130)と会合する。IL-6Rとは対照的に、gp130は277アミノ酸の細胞質ドメインを持っており、いくつかのリン酸化部位とシグナルが伝達される足場となるモチーフを含んでいる（Wolf et al.） IL-6が受容体に結合すると、gp130のホモ二量体化と活性化が誘導される（Taga and Kishimoto, 1997 ）。活性型複合体はJAK非受容体チロシンキナーゼをリクルートし、JAKはgp130のチロシン残基をリン酸化する（Babon et al. IL-6依存性のERK活性化は、細胞増殖と関連している（Daeipour et al.） さらに、STAT3の活性化は、SOCS1やSOCS3などの阻害分子を誘導し、それぞれJAKやgp130に結合して負のフィードバックループを生成する（Narazaki et al., 1998;Nicholson et al., 2000 ）。このメカニズムは古典的IL-6シグナル伝達経路として知られている（Demyanets et al.）

図1.

インターロイキン-6の古典的シグナル伝達とトランスシグナル伝達。古典的シグナル伝達では、インターロイキン-6（IL-6）は膜に結合したIL-6レセプター（IL-6R）に結合し、糖タンパク質130（gp130）の付着と二量体化を引き起こし、次いでSTAT転写因子をリン酸化する非レセプター型チロシンキナーゼJAKが活性化される。SHP-2/ERKのような非正規シグナル伝達経路の活性化も報告されている。トランスシグナル伝達では、可溶性IL-6R（sIL-6R）がADAM10またはADAM17によって膜結合IL-6Rが脱落することによって産生された。ヒトでは、しかしマウスでは、sIL-6Rはalternative splicingによっても産生された。IL-6はsIL-6Rと相互作用し、IL-6/sIL-6R複合体は膜に結合したgp130と結合し、古典的なシグナル伝達と同じシグナル伝達経路を活性化する。可溶性gp130（sgp130）は主にalternative splicingによって産生され、またADAM17とA disintegrinによって膜結合gp130が脱落することによっても産生される。sgp130はIL-6/sIL-6R複合体と結合し、古典的シグナル伝達に影響を与えることなく、トランスシグナル伝達を選択的に阻害する。負のフィードバックには、JAK活性を阻害するSOCS1/2のStat依存的発現が関与する。膜結合型IL-6は肝細胞と免疫細胞で報告されている。膜結合型gp130はすべての細胞に遍在して発現している。

可溶性IL-6R(sIL-6R)は、血液を含む様々な体液中に存在することが報告されている(Wolf et al., 2016)。sIL-6Rは、メタロプロテアーゼAディスインテグリン・メタロプロテアーゼ17(ADAM17)による膜IL-6Rの脱落によって優先的に産生される(Mullberg et al., 1993;Riethmueller et al., 2017)。循環中、IL-6は可溶性受容体と結合し、IL-6/sIL-6R複合体として存在し、IL-6の半減期を増加させる（Rosa Neto et al、 gp130は体内の全ての細胞で発現されるが、膜結合型IL-6Rは主に肝細胞や様々な炎症細胞、主に好中球、単球、マクロファージ、顆粒球、クッパー細胞、好酸球、T制御細胞（Treg）、メモリー^CD4+T細胞、ナイーブT細胞、樹状細胞、好塩基球、ナイーブ^CD8+細胞、メモリーCD8⁺細胞で発現される（Taga and Kishimoto, 1997;Schmiedel et al、 2018;Monaco et al., 2019 ）。したがって、IL-6とは異なり、可溶性sIL-6R/IL-6複合体はgp130のみを発現する細胞に結合し、刺激することができる。この最後のメカニズムはトランスシグナルと呼ばれている（Wolf et al.） 古典的なIL-6シグナル伝達は主に免疫反応に関連し、トランスシグナル伝達はより全身的なプロセスに関連すると広く受け入れられてきた。しかしながら、心臓（Wang et al., 2020 ）、肺（Vieira Braga et al., 2019 ）、腎臓（Liao et al., 2020 ）を含むいくつかの組織の単一細胞解析から、心筋細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、1型および2型肺胞細胞、繊毛細胞、内皮細胞、近位尿細管細胞においてIL-6Rが同定されていることから、この仮定は再考する必要があるかもしれない。しかし、これらの組織における古典的経路の役割について結論を出すには、これらの細胞のプロテオーム解析を完了させなければならない。

gp130は可溶性形態でも存在する。sgp130はIL-6/sIL-6R複合体と相互作用するが、IL-6単独とは相互作用しない（Jostock et al. 従って、sgp130の機能はIL-6/sIL-6R複合体を選択的に捕捉し、古典的なIL-6シグナル伝達を阻害することなく、IL-6のトランスシグナル伝達を阻害することである（Demyanets et al.） 実際、sgp130による特異的トランスシグナル阻害は、動物モデルにおいて炎症性疾患やアテローム性動脈硬化症に有益な効果をもたらすことが示されている（Morieri et al.） そのため、IL-6の抗炎症活性と再生活性は古典的シグナル伝達によって媒介され、炎症促進作用はトランスシグナル伝達によって媒介されると提唱されてきた（Scheller et al.） しかし、IL-6/SIL-6R複合体は骨格筋のグルコース輸送を刺激し、AMPKリン酸化を増加させることから、この主張には疑問がある（Gray et al.） さらに、中枢神経系におけるトランスシグナルは摂食を抑制し、血糖コントロールを改善するが、その効果は肥満マウスで増強されるようである（Timper et al.） さらに、古典的シグナル伝達とトランスシグナル伝達の両方がgp130の下流で同じ伝達カスケードを活性化するため((Mihara et al., 2012;Tanaka et al., 2014;Rose-John, 2018)、IL-6R、sgp130のような両方の経路に異なる形で関与する因子、動態、組織特異的発現もこの議論において考慮されるべきである。

IL-6は自然免疫反応と適応反応を制御する

IL-6は自然免疫応答と適応免疫応答の両方を制御している。事実、IL-6ノックアウトマウスは、寄生虫、細菌、ウイルスによる感染に対して、自然免疫と適応免疫の障害を示す(Kopf et al., 1994)。IL-6による自然免疫反応の制御にはいくつかの要素が関与している。Toll様受容体のようなパターン認識受容体の活性化は、好中球や単球、マクロファージによるIL-6の分泌を誘導する(Chalaris et al., 2007)。さらに、線維芽細胞、筋線維芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、中皮細胞などの間質細胞も、パターン認識受容体の活性化によりIL-6を分泌する（West, 2019 ）。さらに、補体系、特にC5a受容体の活性化は、ヒト骨芽細胞様細胞においてIL-6の放出を誘導し（Pobanz et al., 2000 ）、リポ多糖（LPS）に暴露された好中球においてIL-6の放出を増強する（Riedemann et al.） これらのデータは、IL-6と自然免疫反応活性化の間に複雑な相互作用があることを示唆している。一方、IL-6は自然免疫細胞の活性を制御することによって、自然免疫も制御している（Jones and Jenkins, 2018 ）。IL-6は、好中球、組織常在単球、炎症性単球、ナチュラルキラー細胞を含む自然リンパ球集団の動員、接着、活性化、分化、生存を誘発する(Rose-John et al., 2017;Jones and Jenkins, 2018)。さらに、IL-6Rは好中球によって排出され(Chalaris et al., 2007)、間質細胞のトランスシグナルを活性化する。活性化された間質細胞は、NF-κB依存性の機序により様々なケモカインを分泌し、単球やマクロファージを引き寄せて炎症を解決する（Hurst et al.） このような背景から、最初の好中球浸潤は、古典的シグナル伝達とトランスシグナル伝達の両方を活性化し、感染部位における自然免疫応答を増幅・調節する。

IL-6による適応免疫応答の制御は、Tヘルパー細胞の分化を制御するIL-6の能力に依存している(Bettelli et al., 2006)。1型Tヘルパー（Th1）、2型Tヘルパー（Th2）、17型Tヘルパー（Th17）、22型Tヘルパー（Th22）細胞は免疫応答の活性化因子としてよく知られているが、制御性T（Treg）細胞はT細胞の活性化を抑制することが知られている（Chatzileontiadou et al.） 2005年に発見されたTh17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-22、TNFαを産生する（Harrington et al.） マウスでは、ナイーブT細胞をトランスフォーミング増殖因子（TGF）-βとインキュベートすると、IL-10を産生するTreg分化が誘導される。従って、これらの細胞は重要な抗炎症作用と調節作用を持つ。一方、IL-6が存在すると、TGF-βはTh17細胞の分化を促進し(Bettelli et al., 2008;Korn et al., 2008)、IL-6ノックアウトマウスはTh17細胞を生成できない(Korn et al., 2008)。さらに、T細胞受容体の活性化に伴うIL-6Rの脱落が報告されている（Briso et al.） その結果、古典的IL-6シグナル伝達が最初に活性化された後、IL-6のトランスシグナル伝達がTh17分化を効果的に刺激するのに必要であるという仮説が成り立つ（Dominitzki et al.） IL-6はまた、B細胞増殖、形質細胞分化（Suematsu et al., 1989 ）、クラススイッチング（Dienz et al.） 最後に、IL-6欠損マウスは、抗原によって誘導されるIgG1、IgG2a、IgG3の増加が減少するが、IgMは増加しない（Kopf et al.）

その炎症促進作用とは別に、IL-6は、培養ヒト単球におけるリポ多糖（LPS）誘導TNF-αを阻害することができる（Schindler et al., 1990 ）。組換えIL-6の注入と運動の両方が、健常人におけるLPS誘発性のTNFαの増加を阻害する(Starkie et al., 2003)。コンカナバリンA誘発T細胞活性化関連肝障害モデルにおいて、組換えIL-6は、TNFα産生を減少させることにより、保護効果を誘導する（Mizuhara et al.） さらに、若い健常人では、IL-6の単回投与はIL-1raとIL-10を刺激する（Steensberg et al.） これらの実験では、IL-6のシグナル伝達経路の構成要素が十分に説明されていないため、これらの抗炎症作用が古典的なシグナル伝達によるものなのか、トランスシグナル伝達によるものなのかを決定することはできない。IL-6の炎症促進作用から抗炎症作用への切り替えに関与するメカニズムを完全に解明するためには、さらなる研究が必要である。

運動と血管リモデリング

心血管疾患（CVD）は、主に冠動脈疾患や脳血管疾患といった他の血管疾患が引き金となって発症する。CVDは世界的に死亡率と罹患率の主要な原因となっている（Mensah et al.） 適度な強度の運動は、心血管系の健康を維持するために不可欠であると考えられている（Morris et al.） 伝統的な危険因子（肥満、高血圧、糖尿病、高コレステロール血症）に対する適度な運動の有益な効果は、運動に関連するリスク低減の約半分を説明する可能性がある（Joyner and Green, 2009 ）。中等度の運動が血管に及ぼす直接的な作用が、残りの「危険因子のギャップ」の一部を占める可能性が提唱されている(Joyner and Green, 2009)。トレーニングは、血管新生による新しい毛細血管の形成と、動脈新生による導管動脈のサイズ増大の両方を刺激することができる(Green and Smith, 2018)。反復運動によって誘発される血管の構造適応は、線維化や免疫細胞浸潤を伴わない動脈拡大を伴う（Green and Smith, 2018 ）。これらのデータは、運動が生理的な血管リモデリングを誘導するという考えを支持している。これらの変化は、骨格筋や他の臓器の血流を増加させ、アスリートの栄養と酸素の要求を満たす。この血管リモデリングは「アスリートの動脈」として知られている(Green et al., 2012)。血管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン1および2、線維芽細胞増殖因子2（FGF2）など、運動誘発性血管リモデリングの様々なメディエーターが提唱されている（Prior et al.） 我々は、特定のミオカイン、特にIL-6が運動誘発性の血管リモデリングにも関与している可能性を示唆している。

IL-6と運動

一方、sIL-6Rおよびsgp130は、血漿中にそれぞれ25～75ng/mlおよび100～400ng/mlと、はるかに高いレベルで存在する(Montero-Julian, 2001;Baran et al., 2018)。骨格筋のIL-6含量は安静時には低く、主にI型線維に少量のIL-6が認められる（Plomgaard et al.） 基礎IL-6レベルはトレーニングによって調節されるようである。疫学的研究では、定期的な身体活動量と基礎血漿 IL-6レベルとの間に負の相関があることが判明し ている(Pitsavos et al., 2005)。また、閉経後の肥満女性において、定期的な有酸素運動（225分/週の中等度から強度の運動）と低カロリー食の摂取により、基礎血漿中IL-6濃度が低下した（Imayama et al.） 冠動脈疾患患者や64歳以上の成人においても、同様のトレーニング誘発効果が認められた（Goldhammer et al.） しかし、他の報告では、基礎IL-6レベルに対するトレーニングの効果は認められていない(Leggate et al., 2012;Isaksen et al., 2019)。

現在までに実施されたほぼすべての研究で、様々な種類の急性運動に反応して血漿IL-6値が上昇することが示されている(Catoire and Kersten, 2015)。また、血漿と筋のIL-6 mRNAの増加にも相関が認められている(Catoire and Kersten, 2015)。これらの増加は指数関数的に起こり、通常基礎レベルの約100倍のピークが運動セッション終了直後に達し、すぐに運動前のレベルに戻る(Croisier et al., 1999;Sabaratnam et al., 2018)。IL-6レベルの上昇の大きさは、運動の種類、継続時間、強度、および関与した筋肉量に関連している（Pedersen, 2013;Catoire and Kersten, 2015 ）。IL-6 mRNA発現の増加は、通常、30分の運動後に観察される (Steensberg et al., 2002)。しかし、急性のIL-6 mRNA発現の上昇は、高強度トレーニング中の骨格筋でも観察されている(Eaton et al., 2018)。

IL-6の発現は、運動強度よりも運動時間に敏感である。実際、IL-6血漿中濃度の変動の約51％は運動継続時間に依存している（Fischer, 2006;Robson-Ansley et al.） ランニング、サイクリング、偏心トレーニングなど、いくつかのタイプの運動では、血漿中IL-6の最も顕著な上昇は、いくつかの大きな筋群を巻き込み、グリコーゲンの貯蔵を枯渇させる、激しい体重負荷や持久的ドリルに関連して観察される(Fischer, 2006;Catoire and Kersten, 2015)。血漿中IL-6の運動誘発性上昇に対するトレーニングの効果を評価した研究はほとんどない。ある研究では、週5回、1時間の膝関節伸展運動からなる10週間のプログラムの効果を評価した。健康な男性7人のグループは、トレーニング後、運動後の骨格筋IL-6 mRNAの著明な上昇を抑えたが、運動後の血漿中IL-6には変化がみられなかった(Fischer et al., 2004)。別の研究では、レジスタンストレーニングが骨格筋のIL-6 mRNAを減少させることが示されており、おそらくIL-6濃度の急激な変化を防ぐ適応機構が確立されているのであろう(Gokhale et al., 2007)。

つまり、運動はIL-6の一過性の上昇を誘導するが、炎症はより持続的な上昇を誘導するのである(Fischer, 2006;Munoz-Canoves et al., 2013)。この違いが、IL-6の二重の作用を説明する可能性があると提唱されている。高度に訓練されたプロのアスリートのように、慢性的で非常に頻繁な激しいトレーニングを行うアスリートを対象とした研究により、この種の運動が血漿IL-6レベルをより慢性的に上昇させるかどうか、またそのような変化が有害な影響を及ぼすかどうかが明らかになるかもしれない。

sIL-6Rと運動

運動は、血漿中のIL-6濃度を上昇させるだけでなく、sIL-6Rのレベルを上昇させ、IL-6/sIL-6R複合体のレベルを上昇させる可能性がある(Gray et al., 2009a)。トレーニングはまた、基礎血漿中sIL-6R濃度を変化させる。安定したうっ血性心不全患者24名において、12週間のトレーニングプログラムにより基礎血漿中のsIL-6Rが減少した（Adamopoulos et al.） さらに、低カロリー食と運動は、17人の肥満閉経後女性において基礎血漿sIL-6Rを減少させた(You et al., 2004)。2週間の高強度間欠的トレーニングを受けた12人の肥満男性においても、同様の減少が観察された（Leggate et al.） 長時間の運動後、IL-6レベルは一過性に増 加するが、sIL-6Rは持続的に増加する。これは、 身体活動後に起こる安静時疲労の一端を説明する ものと考えられる（Robson-Ansley et al.） したがって、運動中はIL-6のトランスシグナルが増加すると予想される。しかし、12人の健常被験者を対象に、自発的疲労困憊まで の亜最大負荷サイクリングを行ったところ、血漿中のsgp130濃 度が上昇した(Gray et al., 2008)。この効果は、それほど強くない運動では観察されなかった(Patterson et al., 2008)。これらのデータは、IL-6、sIL-6R、sgp130の複雑な相互作用によって、古典的シグナル伝達とトランスシグナル伝達の両方が活性化され、激しい運動中に調節されることを示唆している。しかし、運動によって誘導されるIL-6の有益な効果に、これらの分子の誘導の動態とバランスが関与しているかどうかは、まだ不明である。

脂肪組織におけるIL-6

IL-6は、骨格筋と白色脂肪組織間のコミュニケーションに関連する、最も研究されているマイオカインの一つである（Fischer, 2006;Mihara et al., 2012;Raschke and Eckel, 2013;Ahima and Park, 2015;Timper et al.） In vitroでは、IL-6は脂肪細胞における脂肪分解と筋管における脂肪酸酸化を誘導する(Carey et al., 2006;Yang et al., 2008)。糖尿病患者や対照群では、IL-6の急性投与は脂肪酸の代謝を増加させる(Petersen et al., 2005)。さらに、IL-6R遮断抗体であるトシリズマブを腹部肥満者に投与すると、運動による内臓脂肪組織量の減少が阻止される（Wedell-Neergaard et al.） これらのデータは、IL-6が脂肪組織から血液への脂肪動員を誘導し、運動中に脂肪酸を筋肉に利用可能にすることを示唆している。

肥満ob/obマウスにおいて、IL-6の脂肪細胞特異的欠失は、血漿中のIL-6レベルを約40％減少させた（Whitham et al.） これらのデータは、脂肪組織が肥満における基礎血漿IL-6レベルの主要な寄与者であることを示唆している。従って、肥満者では、内臓脂肪と皮下脂肪からのIL-6放出の有意な増加が観察されている（Jonas et al.） 脂肪細胞はIL-6Rの発現量が非常に低いため（Path et al., 2001 ）、IL-6トランスシグナルがIL-6作用の主なメカニズムであると考えられている。sgp130によるIL-6トランスシグナル伝達の阻害は、高脂肪食誘発性脂肪組織マクロファージの動員を防ぐが、インスリン抵抗性は改善しない（Kraakman et al.） さらに、脂肪細胞特異的gp130ノックアウトマウスモデルを用いて、脂肪細胞特異的IL-6トランスシグナル伝達が、高脂肪食を与えたマウスの運動による摂食量調節と体重減少に関与していることが示された（Odermatt et al.） この作用は、視床下部円弧状核における神経ペプチドの発現制御を介したIL-6による摂食抑制によって説明できる（Senaris et al.）

一方、白色脂肪組織の褐色化は、肥満治療の有望な戦略である（Lizcano and Arroyave, 2020 ）。ミトコンドリアの脱共役タンパク質1（UCP1）レベルの増加は、脂肪細胞の褐変のマーカーと考えられている（Lizcano and Arroyave, 2020 ）。IL-6の全身欠失は、寒冷曝露と運動の両方によって誘導される脱共役タンパク質-1（UCP-1）のmRNAとタンパク質の増加を完全に阻止する（Knudsen et al.） しかし、IL-6によって誘導される脂肪細胞の褐変には、古典的シグナル伝達が関与しているのか、トランスシグナル伝達が関与しているのかは不明である。

IL-6と動脈

血管平滑筋細胞（VSMC）は動脈の内層の主成分である。これらの細胞は収縮して血管の緊張を調整し、血流と血圧を調節している（Chiong et al.） VSMCはまた分子を分泌する能力もあり、細胞外マトリックスタンパク質の合成と修復、血管壁構造の調節を可能にしている(Cecchettini et al., 2011)。正常なVSMCは完全に分化していない細胞で、増殖と分泌の速度は非常に低い（Cecchettini et al.） 運動によって誘発される動脈新生による動脈径の増大は、VSMCが収縮状態から遊走・増殖状態へと表現型が切り替わることによって特徴づけられる（Cui et al.） 流れの変化やシアストレスに慢性的にさらされると、頸動脈の壁が薄くなり、VSMCの増殖が亢進する（図2 ）(Green et al., 2017)。さらに、VSMCの遊走と増殖を誘導するPDGFなどの増殖因子の放出も運動中に検出されている（Green et al.）

図2.

運動によって誘導される血管リモデリングにおけるIL-6シグナル伝達。高強度および長時間の運動は、インターロイキン-6（IL-6）の血漿中濃度の大きな上昇と、可溶性IL-6受容体（sIL-6R）および可溶性糖タンパク質130（sgp130）の中程度の上昇を誘導する。しかし、sIL-6Rとspg130の基底レベルはIL-6のそれよりも少なくとも100倍高い。IL-6は古典的シグナル伝達を活性化するが、IL-6/sIL-6R複合体はトランスシグナル伝達を活性化する。トランスシグナルはsgp130によって特異的に制御される。運動によって誘導される血管リモデリングにおけるIL-6シグナルとトランスシグナルの役割は不明である。

IL-6は骨格筋以外にも、単球（Gauldieら、1987 ）、上皮細胞（Von Patayら、1998 ）、心筋細胞（Millanら、1987 ）、VSMC（LoppnowとLibby、1990;Viedtら、2002 ）など様々な細胞で産生されている。VSMCでは、IL-1 (Loppnow and Libby, 1990)、単球走化性タンパク質-1 (MCP-1) (Viedt et al., 2002)、オンコスタチンM (Schnittker et al., 2013)、リポ多糖 (Schnittker et al., 2013)、CRP (Hattori et al., 2003)、TNF-α (Garcia-Miguel et al., 2018)などの炎症性刺激によってIL-6の発現が誘導される。PDGFのような非炎症性刺激も、VSMCにおけるIL-6の発現を誘導する可能性がある（Roth et al.） 急性運動は脂肪組織におけるIL-6 mRNAレベルを増加させることから（Holmes et al., 2004 ）、運動依存性の血漿中IL-6は骨格筋以外の組織にも由来する可能性が示唆される（Catoire and Kersten, 2015 ）。しかし、運動がVSMCにおいてもIL-6を誘導するかどうかはまだ不明である。

ヒトのVSMCは、膜結合型IL-6Rとgp130の両方を少量ながら構成的に発現している（Klouche et al.） しかしながら、IL-6/SIL-6R複合体による刺激はgp130の顕著なアップレギュレーションを引き起こし、IL-6のトランスシグナルの誘導を示唆した（Klouche et al.） さらに、培養VSMCをIL-6単独で処理すると、細胞増殖と遊走が誘導され（Morimoto et al., 1991;Wang and Newman, 2003 ）、VSMCの収縮性が低下し（Ohkawa et al., 1994 ）、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9とMMP-1の産生が誘導される（Zhu et al.） これらのデータから、VSMCでは古典的シグナル伝達機構とトランスシグナル伝達機構の両方が作用していることが示唆される（Klouche et al.） しかしながら、IL-6および/またはIL-6/sIL-6Rがin vivoで運動依存性の動脈リモデリングを引き起こすかどうかを明らかにした研究は現在までにない（図2）。

血管疾患におけるIL-6

VSMCの表現型における病理学的変化は、新生内膜形成、高血圧、およびアテローム性動脈硬化症の発症と進行において広く報告されている（Campbell and Campbell, 1985;Cecchettini et al.） 病的な血管リモデリングは、血管内腔の狭小化、内膜への筋細胞の動員、細胞外マトリックス産生の悪化（線維化）、免疫細胞による浸潤を特徴とする（Renna et al.） VSMCの表現型転換には、増殖や遊走速度の上昇に加えて、細胞外マトリックス成分の産生増加、収縮性タンパク質の発現変化、プロテアーゼや炎症性サイトカインの産生が関与している（Campbell and Campbell, 1985 ）。VSMCにおける増殖、収縮、分泌、遊走などの過程は、機械的な力、活性酸素種、細胞外マトリックス成分、アンジオテンシンIIなどの収縮性アゴニスト、内皮-VSMC相互作用、トランスフォーミング増殖因子（TGF）-β1、PDGF、その他多くの増殖因子など、様々な因子の影響を受ける（Campbell and Campbell, 1985;Cecchettini et al.）

血漿中IL-6濃度は、冠動脈疾患やアテローム性動脈硬化症などのCVDのマーカーとして用いられている(Kinlay and Egido, 2006)。IL-6の発現上昇は、アテローム性動脈硬化病変でも検出されている（Schieffer et al.） 普通食または高脂肪食を与えた雄マウスにIL-6を投与すると、アテローム性動脈硬化症が悪化した（Huber et al.） さらに、ApoE欠損マウスにIL-6を減少させる薬剤（Am80）を投与すると、未投与のマウスに比べて病変が小さくなった（Takeda et al.） これらの結果は、IL-6の病理学的作用と関連しているのかもしれない。しかし、アテローム性動脈硬化を起こしやすいC57BL/6マウスとApoE欠損マウスでは逆の効果が観察された。IL-6レベルを増加させると、両方の動物モデルでアテローム性動脈硬化病変の大きさが減少した（Loppnow et al.） これらの結果と一致して、Schiefferらは、野生型マウスと比較して、ApoE欠損マウスおよびIL-6欠損マウスでは、単球の移入が減少し、病変サイズが増大することを観察した（Schieffer et al.） 卵巣摘出雌性ApoE/IL-6ノックアウトマウスに1年間普通食を与えたところ、IL-6発現野生型マウスよりも病変が大きくなった(Elhage et al., 2001)。最後の3つの結果は、IL-6がアテローム性動脈硬化病変の形成を促進するのではなく、むしろ防御することを示唆している。従って、血管床におけるこのタンパク質の有益な作用と有害な作用を明らかにするためには、IL-6によって誘導される古典的シグナル伝達とトランスシグナル伝達を解析するさらなる研究が必要である。

肺動脈性肺高血圧症（PAH）には、肺循環の血圧が著しく上昇する様々な病態が含まれる（Mclaughlin et al.） PAHの発症に関与するメカニズムには、低酸素誘導性肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の増殖と細胞死抵抗性があり、肺循環の病的狭窄とそれに伴う肺動脈血圧の上昇をもたらす（Parra et al.） 重症PAH患者の肺病変内では、マクロファージの数が増加している（Gerasimovskaya et al.） マウスでは、低酸素によりマクロファージの活性化が誘導され、PAHに特徴的な炎症性環境が引き起こされる(Vergadi et al., 2011)。IL-6は、PAHや低酸素誘発性肺高血圧症の病因に関与する主要なサイトカインのひとつであると提唱されている（Groth et al.） さらに、肺特異的にIL-6を過剰発現させたマウスは、近位動脈管の筋力増強によって特徴づけられる肺血管のリモデリングの増大を示す（Steiner et al.） この状態は、PAMSCの増殖誘導とアポトーシス抑制によるものである（Steiner et al.） IL-6のこの効果は、上述の非肺動脈について述べたものと同様である。逆に、全身IL-6欠損マウスでは、低酸素はPAHを誘発しない(Savale et al., 2009)。PAH患者では、spg130ではなく、IL-6とsIL-6Rの血清レベルが上昇していることから、IL-6のトランスシグナルがPAHの病態に関与していると考えられている(Jasiewicz et al., 2015)。しかし、この関係はまだ証明されていない。

IL-6はまた、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、Covid-19など、他の呼吸器疾患のメディエーターとしても関与している（Chalmersら、2019;Heroldら、2020;Liuら、2020 ）。これらの患者において、急性肺損傷は、より悪い臨床転帰を予測する炎症亢進状態と関連している（Spadaro et al., 2019;Herold et al., 2020;Liu et al.） しかしながら、例えばサリルマブやトシリズマブを用いてサイトカイン依存性の肺傷害を抑制するためにIL-6シグナル伝達を阻害することは、Covid-19患者（Rossotti et al., 2020;Sinha et al., 2020 ）、関節リウマチ関連間質性肺疾患（Manfredi et al., 2020;Vacchi et al., 2020 ）、PAH（Hernandez-Sanchez et al.） 肺疾患におけるこのサイトカインの役割を完全に理解するためには、肺におけるIL-6の炎症作用と血管リモデリング作用を明らかにする、より系統的な研究が必要である。

予測

激しい運動を繰り返すと、骨格筋の栄養と酸素の要求を満たすために、血管のリモデリングが誘発される。この血管リモデリングはおそらくミオカインによって誘発される。IL-6は最も注目されているミオカインであるが、IL-6、IL-6R、gp130、sIL-6R、sgp130を含む複数の分子の相互作用が関与するIL-6制御の複雑な性質が、IL-6のサイトカイン作用とミオカイン作用を解明することを困難にしている。さらに、これらの分子の血漿レベルは、運動の種類、時間、強度によって厳密に調節されている。IL-6の分泌は、食物摂取によって放出されるインクレチンであるグルカゴン様ペプチド1によっても誘発され（Shirazi et al., 2013 ）、IL-6は食物摂取の抑制と体重減少を誘導することから、運動と食物摂取の間には、IL-6レベルの調節を介した興味深いクロストークが存在する可能性がある。食物摂取によるIL-6調節を含む新たな戦略は、興味深いものである。IL-6はin vitroでVSMCの脱分化を誘導するが、運動誘発性血管リモデリングにおけるIL-6の役割の疑いを明らかにするには、より詳細でコントロールされた実験が必要である。このような研究により、運動誘発性IL-6の有益な作用に関与するメカニズムが解明され、IL-6の炎症促進作用と有害作用の両方に介入し、IL-6依存性の慢性炎症性疾患の新たな治療法につながる可能性がある。

著者貢献

MC、LG、RTがプロジェクトを発案し、アイデアについて議論し、原稿を修正した。PV-F、FS-O、IN-S、NC-A、FH-Vが原稿を執筆した。MCとPV-Fは図を作成した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供

本研究は、FONDECYT 1180157（MC、RT）、FONDECYT 1170963（LG、MC）、FONDAP 15130011（LG、MC）の支援を受けた。

利益相反

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。