筋萎縮性側索硬化症の危険因子

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筋萎縮性側索硬化症(ALS)

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Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4334292/

www.mdpi.com/1422-0067/20/11/2616/htm

概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、最も一般的な運動ニューロン疾患である。筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、最も一般的な運動ニューロン疾患であり、通常、発症から 2〜5年以内に死亡すると言われている。筋萎縮性側索硬化症の発症率は、世界のほとんどの地域でほぼ均一であるが、過去数十年の間に発症率が増加していることが示唆されている。近年の遺伝子研究により、ALSの原因、特に家族性ALSについての理解が大幅に深まったが、遺伝以外の要因がALSに重要な役割を果たしていることも認識されており、さらなる研究が必要である。この総説では、現在までに判明しているALSの主要な遺伝的要因について簡単に説明し、その後、最も一般的に検討されているALSの非遺伝的危険因子について、より焦点を絞って議論する。まず、喫煙、抗酸化物質の摂取、体力、肥満度、運動量などの生活習慣に関連する要因を検討し、続いて、電磁場、金属、農薬、β-メチルアミノ-L-アラニン、ウイルス感染などの職業や環境への暴露に関連する要因を検討する。また、頭部外傷、代謝性疾患、がん、炎症性疾患など、他の疾患とALSとの関連性についても言及している。最後に,ALSにおける非遺伝的危険因子の役割をより効率的に検討するための,いくつかの将来の方向性について述べる。

キーワード

筋萎縮性側索硬化症、危険因子、遺伝、生活習慣、環境

はじめに

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、成人になってから発症する致死性の神経変性疾患であり、一次運動野の上位運動ニューロンと脳幹および脊髄の下位運動ニューロンの両方が変性することが特徴である。ALSの症状は、最初は筋肉の萎縮と脱力感が見られる。ALS患者の約50%が発症から30ヵ月以内に死亡し、その多くは呼吸不全によるものである2,3が、約10%の患者は10年以上生存すると言われている4。

近年、ALSは運動神経系に限局した疾患ではなく、多臓器にまたがる疾患として認識されている。ALS患者の中には、振戦、硬直、推進力、姿勢反射の低下などの錐体外路系の特徴を示す人もいる5,6。また、ALS患者の約4分の1では、微妙な認知機能の低下が認められる。さらに、ALS患者さんの3~5%が前頭側頭型認知症(FTD)と診断されている5。FTDは、行動変化、前頭実行機能障害、言語処理障害などの症状を伴う非アルツハイマー型の認知症です7。ALSとFTDは関連疾患であり、臨床的にも病理学的にも遺伝子的にも重複している8,9。ALSと認知症の関連性は、FTDに限ったものではないかもしれない。いくつかの疫学調査では、一般的にALS患者の家族では認知症のリスクが高いことが示されており10-13,特にC9ORF72の拡張型6塩基反復を有するALS患者の家族では認知症のリスクが高いことが示されている12。しかし、ALS患者の家族では認知症のリスクの増加はわずかであることや、これまでのほとんどの調査ではALSの遺伝子型のデータが得られていないことを考えると、ALSと認知症の家族性集合体に関する確固たる結論を導き出すには、さらなる調査が必要である。

ALS患者の約10〜15%は、少なくとも2人の第一度親族または第二度親族にALS患者がいるという家族性の病型を持っている14。欧米諸国における散発性ALSの発症率は、10万人年あたり1~2人で、15~18人に1人の割合で発生しており、生涯リスクは400人に1人と推定されている19。平均発症年齢は、散発性ALSでは58~63歳、家族性ALSでは40~60歳であり、発症のピークは70~79歳である24。 -ここ数十年の間に、スウェーデン、27,29,30 フィンランド、31 ノルウェー、32,33 フランス、34 米国、35,36 その他の国でALSの発症率や死亡率の増加が報告されているが、他の研究ではその増加はあまり明らかではない40。 -44 ALSという病気に対する一般の人々の認識が高まっていることや、さまざまな神経学的環境でのALSの診断が向上していることなど、発生率の上昇を示唆する別の説明を排除するために、さらなる研究が必要である。

このALSは、ALS、認知症を伴う非定型パーキンソン病、認知症のみの3つの臨床形態を示し、ALS-PDC(ALS-Parkinson’s dementia complex)と総称されている。これらの複合体の原因はいまだに解明されておらず、最近ではALS-PDCの有病率が低下していることが指摘されている45。

現在のところ、ALSの治療法はない。グルタミン酸拮抗薬とされるリルゾールは、米国食品医薬品局からALSの治療薬として承認されている唯一の薬剤であるが、リルゾールの正確な作用機序はまだ不明である。リルゾールは、ALSの生存期間を平均して数カ月延長するようであるが、早期の段階や若い患者さんに投与すれば、より効果的であると考えられている47,48。

ALSの危険因子

ALSに関連する要因はいくつか提案されているが、現在までに確立されている危険因子は、高齢、男性、ALSの家族歴だけである49。

家族性集合体

家族や双子の研究は、さまざまな疾患の遺伝的要素を特定するための強力なツールである。指標となる患者の親族が、指標となる患者とは関係のない人に比べて、同じ疾患を発症するリスクが高い場合、その疾患は家族内で凝集していると考えられる。初期の症例対照研究では、ALS患者の家族には3倍50から 10倍51のALS発症リスクがあることがわかってた。スウェーデンで行われた双子調査では、一卵性双生児26組のうち2組にALSの発症が認められたが、二卵性双生児51組には発症が認められず、スウェーデンの一般人口と比較して、ALS患者の一卵性双生児の相対リスクは153となった52。

遺伝的危険因子

ALSの遺伝パターンは突然変異によって異なるが、家族性ALSではメンデルスゾーンのパターンと高い浸透率を示すことが多い。現在までに知られているALSの2大遺伝要因は、C9ORF72遺伝子とSOD1遺伝子であるが、同じ程度ではないにせよ、他にもALSに関連する遺伝子が多数存在する(詳細は、Amyotrophic Lateral Sclerosis Online genetics database, …alsod.iop.kcl.ac.uk/)。最近、いくつかの優れた総説がALSの遺伝について詳しく述べている54,55。本総説では、現在までに家

9番染色体のオープンリーディングフレーム72

C9ORF72遺伝子は、第9染色体上に存在し、その機能は未だに解明されていない。この遺伝子の突然変異は、アメリカ、ヨーロッパ、日本の患者において、ALSとFTDの両方に共通して見られることが明らかになっている56-59。56 複数の研究により、ALSおよびFTDの表現型は、C9ORF72 GGGGCCヘキサヌクレオチドリピートの拡大と関連していることが示されている57。最近、日本の紀伊半島で発見されたALS患者の20%がこの反復拡大変異を持っていることがわかったが、日本の他の地域では2.5%以下であった。このことは、この地域でALS-PDCの発生率が高いことを一部説明している可能性を示している61。C9ORF72遺伝子の繰り返し拡大変異は、機能的なC9ORF72タンパク質の量が減少するため、機能喪失型変異である可能性がある62。しかし、C9ORF72は、毒性を持つ機能獲得型変異である可能性もあり、例えば、繰り返し領域から転写されたRNAが核内に蓄積し、細胞機能を阻害する可能性がある56。

CuZn-スーパーオキシドディスムターゼ

SOD1遺伝子の変異は、家族性ALS患者の10~20%、散発性ALS患者の1~5%に認められる。63 CuZn-スーパーオキシドディスムターゼ(SOD1)は、遊離のスーパーオキシドラジカルを酸素分子と過酸化水素に変換する3つのスーパーオキシドディスムターゼアイソザイムの1つである。55,64 ほとんどのSOD1変異は優性遺伝するが、D90A変異は世界的に最も多いSOD1変異であり、優性遺伝と劣性遺伝の両方がある65,66。動物実験では、ヒトのSOD1変異をげっ歯類にトランスジェニックで発現させると、運動ニューロン疾患の表現型が得られるが、これらのげっ歯類のSOD1遺伝子をノックアウトしても、運動ニューロン疾患の表現型は得られないことが示されている67-69。このことから、SOD1変異の病原性は、機能の喪失ではなく、むしろ毒性機能の獲得であると考えられる。この毒性は、タンパク質が不安定になることで生じる凝集体の形成によるものと考えられる70,71。

TAR DNA結合タンパク質

TARDBP遺伝子は、第1染色体上に位置し、DNA結合およびRNA結合タンパク質であるTDP-43をコードしている。72-78 健常な神経細胞では、TDP-43は核内に存在し、DNA結合タンパク質とRNA結合タンパク質の両方として機能している。TDP-43は、転写や、スプライシング、mRNAの安定性の維持などのRNAプロセシング、細胞内RNAの輸送に関与している79-81。

生活習慣病の危険因子

喫煙

興味深いことに、喫煙は、男性にはないが、女性、特に閉経後の女性には危険因子である可能性がある84,85。86 ALSにおける喫煙の役割に関する論争は未解決のままであり87,88,ALSの疫学研究にとって興味深い分野である89。

食生活

食生活とALSとの関係で最も検討されているのは、抗酸化物質の摂取量が多いほどALSのリスクが低くなるという逆相関である。例えば、5つのコホートから個人データを集めた大規模な研究では、ビタミンEサプリメントの定期的な使用がALSのリスク低下と関連しており90,ビタミンEの使用期間の長さがALSのリスク低下と関連していた91。また、オランダ92と日本の症例対照研究でも、ビタミンEの食事摂取量がALSのリスク低下と関連していた93。これらの結果は、ビタミンEの血清レベルを直接測定した別のコホート研究でも裏付けられている94。しかし、他の小規模な研究では、脳脊髄液(脳脊髄液)95でも血清95,96でも、ビタミンEのレベルはALS患者と対照群の間で差がなかった。さらに、ALSのリルゾールにビタミンEを大量に追加投与しても、生存期間の延長は見られなかったが、ビタミンEによって機能低下率の改善が示唆された97。ALSのリスク低下に関連するもう一つの抗酸化物質グループは、脂質代謝、酸化ストレス、炎症プロセスを調節する可能性のある多価不飽和脂肪酸である92,98,99。コーヒー100,101やアルコール102,103など、その他の食事因子がALSに果たす役割についての証拠は少ない。

肥満度と体力

ALS患者は、平均よりも体力が高く、BMIが低いという臨床的な印象が強い。104 症状の出ていないALS患者に体力の高い人が多いかどうかは、はっきりとはわかっていない。しかし、スウェーデン人徴兵者の大規模なサンプルを基にしたある縦断的研究では、18歳の時点で測定された筋力ではなく、より高い体力が数十年後のALSのリスクと関連していることが示された105。低BMIおよびより高いBMI減少率は、ALS診断後の独立した予後指標であることが示されている106-108。

陸上競技、慢性外傷性脳症、および身体運動

歴史的に見て、最も有名なALS患者は、米国の有名な野球選手であるルー・ゲーリッグである。いくつかの研究では、サッカー選手、111-114その他のスポーツ選手、115激しい運動をしている人にALSのリスクが高いことが示されているが、116一貫性のない結果も報告されている。117-120激しい運動、度重なる頭部外傷、違法な運動能力向上薬の使用、サッカー場の処理に使用される化学物質などが、このようなリスク上昇の可能性として議論されている。慢性外傷性脳症は、新たに定義された神経変性疾患であり、繰り返しの頭部外傷に起因することが多く、プロスポーツ選手やおそらく退役軍人の間で観察されるALS症例の根本的な理由または「正しい」診断として提案されている122。同様に、ヨーロッパの大規模なケースコントロール研究では、組織的なスポーツではALSのリスクが51%低いが、プロスポーツでは59%高いことが示されている123。運動神経がALSの発症に寄与するという仮説は興味深いが、大半が少数のALS症例に基づいているという事実を考慮すると、これらの知見の解釈には注意が必要である。

職業的および環境的危険因子

職業

スポーツ選手、大工、コックピット作業員、建設作業員、電気工事作業員、農場作業員、美容師、ハウスペインター、検査技師、皮革作業員、機械組立作業員、医療サービス作業員、軍人、看護師、発電所作業員、精密金属作業員、プログラマー、ゴム作業員、羊飼い、タバコ作業員、獣医師、溶接工など、一見バラバラな職業に就いている人は、ALSのリスクが変化する可能性があると報告されている124,125。これらの職業は、化学物質、農薬、金属、電磁場(EMF)にさらされる可能性がある。

軍人は、肉体的・心理的な労作やトラウマ、ウイルスなどの伝染性物質やワクチン、重金属や化学物質などの有毒物質、その他配備地域に特有の環境有害物質など、様々な独自の潜在的有害要因にさらされている。最近、軍関連の要因とALSとの関連性に焦点を当てた総説が発表され、ALSにおける軍務の役割を示唆する証拠はあるが、因果関係について断定的な結論を出すのは時期尚早であると結論付けられている128。

電気関係の職業、電気ショック、電磁場

ALSは、「電気」関係の職業129,130,特に溶接に関連している。131 磁場、電場、接触電流、マイクロショック、知覚できる電気ショックと知覚できない電気ショックのすべてが、極低周波EMFへの職業上の暴露の原因となる。129,130 電気関係の職業とALSとの関連性の原因が、電気ショックなのかEMFへの曝露なのかを区別する証拠はまだない132-134。しかし、送電線に近接した住宅地をEMF曝露の代用とした研究では、そのような関係を支持する結果は得られていない136,137。 EMFへの職業的曝露の研究と住宅地での曝露の研究では、調査した曝露レベルが異なることが、これまでの異なる知見の一因と考えられる。

金属

鉛がALSの病因の原因であるというのは、長年の仮説である。149 血中鉛濃度は、現在の環境中の鉛暴露を反映している可能性があり、また、骨からの鉛の動員を反映している可能性もある150。最近の症例対照研究では、骨代謝の状態や鉛のトキシコキネティクスに影響する多型を慎重に調整しても、ALS患者の血中鉛濃度は対照群に比べて高いことが観察された151。

マンガン

マンガンの神経毒性はよく知られている152。マンガンは脈絡叢でバリアシステムを通過して中枢神経系に蓄積され、神経組織での半減期が長い。152 マンガンは脈絡叢でバリアーシステムを通過し、中枢神経系に蓄積され、神経組織での半減期が長い。マンガンにさらされた溶接工は、一般的に運動障害153を示し、特に細かい運動能力が低下する154。

鉄は、ミトコンドリアの電子輸送鎖の制御酵素の補酵素としての役割を果たしている。ALS患者では、腹側脊髄157と運動野、特に手のひらのコブの部分で鉄濃度の増加が報告されており、これらの患者に見られる小手先の筋力低下に対応していると考えられている158。

セレン

メタロイドであるセレンの潜在的な役割については、サウスダコタ州のセレンが豊富な地域におけるALSの風土病群159およびイタリアで調査されている160。イタリアにおける患者の髄液中のセレンに関する最近の研究では、飲料水を介したセレン暴露の増加に関連して、亜セレン酸濃度の上昇が認められている161。

その他

ALSに関連する可能性のあるその他の金属としては、銅、アルミニウム、ヒ素、カドミウム、コバルト、亜鉛、バナジウム、ウランがあり、これらの金属はすべてALS患者の脳脊髄液において健常対照者と比較して有意に高い濃度で検出されている162。

殺虫剤

殺虫剤は世界中で広く使用されており、大気、食品、水の中に様々な濃度で含まれている。殺虫剤の使用とALSとの関連性は、過去の研究で明確に評価され、示唆されている。その中には、インド167とアメリカで最近行われた2つの研究(有機塩素化合物、ピレスロイド、除草剤、燻蒸剤)も含まれる。

β-メチルアミノ-L-アラニン

45 BMAAは当初、グアムやその他の地域では、ミクロネシアのローカル植物であるCycas micronesicaによって生成されると考えられていたが、最近になって、BMAAは植物自体からではなく、シアノバクテリアから生成されると認識されるようになった170。ある研究では、ALSやアルツハイマー病の患者の脳や脊髄組織において、健康な対照群や他の疾患の患者よりもBMAAの濃度が高かった171。最近の研究では、バルト海の生態系においてBMAAが生物濃縮されることが明らかになり、人間が曝露される経路が特定された172。

ウイルス

ウイルス感染の経験も、ALSの潜在的な危険因子として考えられている。例えば、脊髄前角の神経細胞は、ALSとポリオを含むエンテロウイルス感染の両方で標的となる細胞であることから、ALSにおけるエンテロウイルス感染の役割が仮説されている174 。逆転写酵素(RT)in situポリメラーゼ連鎖反応を用いて、エンテロウイルスRNAがALS患者の前角の運動神経細胞で検出された175。ヒトヘルペスウイルス(HHV)-6の陽性はALSの3倍以上のリスクと関連し、HHV-8の陽性は8倍以上のリスクと関連していた176。ヒト免疫不全ウイルスやヒトT細胞リンパ腫ウイルス-1などのレトロウイルスは運動ニューロン症候群を引き起こした177。また、マウスのレトロウイルス(マウス白血病ウイルス)は、下位運動ニューロン症候群と白血病/リンパ腫の両方を引き起こすことから、まだ特定されていないレトロウイルスもALSの危険因子となる可能性がある178。より広範なレトロウイルス感染の指標である逆転写酵素(レトロウイルス感染を特徴づける酵素)の血清活性は、ALS患者とその血縁者では同程度であったが、その配偶者では低く、血縁者以外の対照者と同程度であった179。ヒト内在性レトロウイルス配列の発現に関する最近の研究では、完全なオープンリーディングフレームを持ち、ウイルス様粒子を形成する能力を持つことから、最も研究されている2つのヒト内在性レトロウイルスのうちの1つであるヒト内在性レトロウイルスK型(HERV-K)の発現が、ALS患者の血清、筋肉、死後の脳組織で有意に増加していることが明らかになった180-183。

病態

ALSは複雑な多因子疾患であるという一般的な考えから、ALSと環境リスク因子や遺伝的素因を共有する可能性のある他の医学的疾患との関係を研究することの重要性が示唆されている。この総説では、ALSにおける頭部外傷、代謝性疾患、がん、神経炎症の潜在的な役割に焦点を当てて議論している。

頭部外傷

初期の症例対照研究では、頭部外傷歴とALSとの間に有意な関連性があることが報告されている。184回想バイアスや逆因果(すなわち、外傷がALSの原因ではなく結果として生じたもの)の可能性を排除するために、後期の研究では一般的に頭部外傷歴をより客観的に評価し、ALSと診断される直前の数年間に受けた外傷は除外されている185,186。入院した重度の頭部外傷は、スウェーデンではALSの高いリスクと関連していなかった。186 より軽度の頭部外傷、特に繰り返し経験した軽度の外傷とALSとの関連の可能性については、十分に検討されていない。

代謝性疾患

これまでの研究では、2型糖尿病はALSのリスクを低下させることが示唆されていたが188,1型糖尿病やその他の自己免疫疾患は、かえってALSのリスク要因となる可能性がある189。最近の研究では、2型糖尿病とALSのリスクとの間に逆相関があることが確認され、1型糖尿病が実際にALSの3倍のリスクと関連していることがわかった190。代謝異常の治療に用いられる薬剤も、基礎疾患とは関係なく、ALSの発症と関連している可能性がある。しかし、これまでに収集された証拠では、スタチン系薬剤191の使用とALSのリスクまたは進行との関係、および抗糖尿病薬であるピオグリタゾンとALSの進行との関係については結論が出ていない192。例えば、ピオグリタゾンは、抗酸化作用と抗炎症作用を併せ持ち、神経変性を防ぐ可能性があるが、同時に抗糖尿病作用と抗脂血症作用もあるため、ALSに関して肥満と2型糖尿病が保護作用を持つ可能性があるという新たな証拠が証明されれば、ALSに悪影響を及ぼす可能性があるのである。

がん

193 神経変性疾患(例:アルツハイマー病、パーキンソン病)とがんの間には潜在的な逆相関関係が観察されており、前述の理由からもっともらしい。しかし、ほとんどの疫学研究では、メラノーマを除いて、一般的にこのような関連性は否定されている198-201。

神経性炎症

ALSの最も初期の病理学的変化は、軸索、樹状突起、シナプスで起こると考えられているため206,運動器周辺の炎症状態とALSとの関係を調べることは、ALSの病理学的発展に光を当てることになるかもしれない。臨床的には、ALSの初期症状は、筋炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症などの他の炎症性神経筋疾患の症状との鑑別が困難な場合がある。207 興味深いことに、ALSと多発性硬化症は、C9ORF72リピート拡張を有する人に併発することが報告されており、ALSと自己免疫・炎症性疾患との間に何らかの生物学的重複があることが示唆されている。

遺伝的要因と非遺伝的要因の相互作用

興味深いことに、高浸透性の変異を持つ被験者であっても、必ずしもALSを発症するとは限らないという研究結果がある。例えば、C9ORF72のメチル化レベルとリピートサイズが類似しているにもかかわらず、ALSの発症が認められなかった一卵性双生児のペアを基にした最近の研究では、ALSの発症における非遺伝的修飾因子の重要性が強調されている209。この研究では、ALSを発症した双子には喫煙と頭部外傷の両方の既往歴があったが、ALSを発症しなかった双子にはどちらの既往歴もなかった209。例えば、アルツハイマー病におけるAPOE遺伝子と外傷性脳損傷との相互作用210,多発性硬化症におけるHLA遺伝子と喫煙との相互作用211,パーキンソン病におけるαシヌクレインRep1遺伝子との相互作用212など、遺伝子と環境の相互作用の研究から得られた知見は、疾患の病因に対する理解を深めている。

今後の展開

ALSの危険因子、特に非遺伝的因子の同定は困難であり、これはALSという疾患の複雑さを反映していると思われる。以下では、成功していない最も重要な理由と、これらの障害を回避するための戦略を簡単に説明する。

間違いなく、ALS研究において最も差し迫ったアンメットニーズは、症状の臨床表現、生存プロファイル、遺伝的背景、基礎的な病理学の観点から、ALSのサブタイプをよりよく分類することである。213,214 このような情報の欠如が、ALSのリスク因子や基礎的なメカニズムに関するこれまでの結論のない知見や、ALSに対する様々な臨床試験の成功の欠如につながっていると考えられる。

これまで、様々な危険因子は主に互いに独立して研究されてきた。別の戦略としては、異なる有力な仮説を個別に研究するのではなく、協調して研究することが考えられる。このような戦略はより有益であり、運動ニューロンの変性につながる共通の病態生理学的経路を特定できるかもしれない。1つのアプローチは、ALSの臨床および集団ベースの症例対照研究において、複数の危険因子を集中的に評価することである。もう一つの方法は、ALS患者の家族など、一つ以上の危険因子が存在するためにALSのリスクが高い集団を調査し、その集団内の他の危険因子を評価することである。このような環境で長期的かつ反復的に情報を収集できれば、神経変性のリスクを高めるさまざまな要因の相乗効果について理解を深めることができる可能性がある。

また、個々のリスクファクターについても、そのファクターとALSとの関連性のメカニズムを理解するためには、より包括的なアプローチが必要になるかもしれない。例えば、鉛の場合は、血液、髄液、骨、筋肉など、さまざまな部位での曝露量を測定する努力が必要である。215 骨は、鉛の最大の貯蔵場所であることから、骨吸収や骨形成などの骨代謝パラメータは、鉛がALSのリスクとどのように関連しているかを理解する上で重要である。

ALSのリスク要因としては、多くの非遺伝的要因が報告されているが、ALSに関連するさまざまな遺伝的背景との相互作用はまだ解明されていない。これは、ALSがまれな疾患であり、単一施設での研究では、遺伝子-環境相互作用を検証するのに十分な統計的検出力がないことが原因と考えられる。過去10年間と今後数年間は、ALSの遺伝学にとって重要な時期であり、いくつかの国際的なコンソーシアムが、遺伝子とエピジェネティックなレベルで大規模かつ詳細なスクリーニングを行っている89。このような研究では、登録されたALS患者の代表性を確保し、複数の国、ALS登録機関、または診療所にまたがる均一で標準化されたデータを収集することが重要な課題となっている。

最後に、これまでのALSの症例対照研究の大半は、人口ベースの対照群、他の疾患の対照群、便宜的な対照群(すなわち、家族、友人、隣人)など、主に特定の対照群を用いてきたが、今後のALSの症例対照研究では、複数の対照群を募集することが望ましいと思われる。集団ベースの対照群と同様に、ALS患者や他の神経疾患や神経変性疾患の患者の親族(血縁者、非血縁者を含む)の登録が、可能でかつ手頃な価格であれば望ましいと思われる。

結論

この20年間で、ALSに関して、特にその基礎となる遺伝学や、これらの遺伝学的知見から示唆される潜在的なメカニズムに関して、非常に多くの新しい知見が得られた。一方で、ALSの病因には遺伝以外の要因が大きく影響していることは一般的に認められているが、これまでのところ、これらの要因をある程度確実に特定することはほとんどできていない。遺伝以外の危険因子に関する知識の向上は、ALSの遺伝に関する知識の向上と相まって、この壊滅的な疾患の原因を解明し、最終的には治療法を提供する上で、より実りあるものとなるはずである。

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