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Revisiting the link between cognitive decline and masticatory dysfunction
オンラインで公開2018年1月5日
要旨
加齢に伴う認知機能の低下と認知症は、老人医療における大きな課題である。臨床研究、疫学研究、動物研究からのエビデンスの蓄積は、歯の喪失が認知機能低下の危険因子である可能性を示唆している。
本号では、老年医療における脳-顎口腔軸の役割を浮き彫りにする。顎口腔系からの入力が脳に影響を与えるかどうかは未解決のままである。
過去5年間に発表されたエビデンスを再検討することにより、認知機能低下と咀嚼機能障害の関連性に関する仮説は慎重に解釈されるべきであることを主張する。利用可能な臨床研究や疫学研究のほとんどは、横断的なデータのみを提示している。プロスペクティブ研究に関しては、栄養状態や身体状態などの重要な交絡因子が完全にコントロールされていなかった。動物研究では、海馬の欠損が観察された認知機能の低下に重要な役割を果たしている可能性があることが明らかにされている。しかし、実験的介入やアウトカム評価では、ヒトの被験者の状態を把握できない可能性がある。
脳神経イメージング研究は、臨床研究と動物研究のギャップを埋めるのに適しており、
- (a)咀嚼に関連する脳ネットワークの解明
- (b)咀嚼機能の長期的変化の根底にあるメカニズムを探るための脳イメージングマーカーの同定
- (c)咀嚼と他の認知的・効果的な処理システムとの相互作用
の解明に貢献する可能性がある。
感覚フィードバック機構、運動制御の補償、小脳欠損に焦点を当てて、脳-顎口腔軸の3つの潜在的モデルと関連する仮説をまとめた。
最後に、今後の研究で考慮すべき研究と実験デザインの4つの重要な側面を強調する。
- (a)考慮された行動評価の洗練
- (b)ベースラインの心身状態の変化を含めること
- (c)縦断的観察による前向きな実験デザイン
- (d)認知機能低下と咀嚼機能障害の関連性の効果量
を正確に決定することである。
背景
歯を失うと認知症のリスクが高まる？咀嚼能力の向上は認知障害を予防したり、認知機能の低下を改善したりできるのか？咀嚼や嚥下に重要な役割を果たす顎口腔系と脳との関連性[1]は、最近メディアで熱く議論されている[2-5]。これらの議論の背景には、「脳-顎口腔軸」(brain-stomatognathic axis)という新たな概念があり、一般的には、皮質および皮質下層構造を含む脳と顎口腔系との間の複雑なコミュニケーションネットワークとして定義されている。顎の動きと舌の動きの調整など、脳から顎口腔系へのトップダウン制御が確立されている[1, 6]。しかし、顎や歯からの感覚信号などの末梢構造からの入力が、同様に脳に影響を与えるかどうかは、これまで明らかにされなかった。加齢は、顎口腔機能（歯の喪失など）[7]と脳機能（認知障害や認知症など）の両方の低下と関連している[8]。したがって、脳-顎口腔軸の根底にあるメカニズムは、神経科学だけでなく、口腔医学や老年医学においても重要な問題として浮上していた。
蓄積された証拠は、認知機能の低下が咀嚼機能障害と関連している可能性を示唆している[9-15]。「認知機能の低下」という用語は一般的に、短期および長期記憶、推論、言語能力などの認知能力の低下を指し、正常な加齢や認知症と関連している可能性がある[16]。「咀嚼機能障害」は、包括的な用語として、構造的要因（例：歯の喪失）または機能的要因（例：噛む力の低下または咀嚼機能の低下）によって正常な咀嚼機能が損なわれた衰弱性の状態を指す[17]。認知機能の低下と咀嚼機能障害との関連は、歯の喪失数が認知症リスクの増加と関連していることを明らかにした有名なNunの研究で強調されている[18]。この結論は、最近のメタ解析的知見[9]や臨床研究[19]や動物研究[10]からのエビデンスによって支持されている。これらのデータはすべて、認知機能の低下と咀嚼機能障害との間に密接な関連があることを示唆している。一般の人々にとっては、咀嚼機能を改善することが高齢者の認知機能低下を予防または改善するための新たな道ではないかと考えたくなるが[2-5]、本レビューでは、咀嚼機能の改善が高齢者の認知機能低下を予防または改善するための新たな道ではないかと考えている。
このレビューでは、認知機能低下と咀嚼機能障害の関係の根底にあるメカニズムについては、現在のエビデンスでは十分な情報が得られていないことを主張している。これらの知見は、顎口腔から脳への効果、すなわち、咀嚼状態が悪いと認知機能が低下することを示唆している可能性がある。しかし、因果関係は不明であり、理論的研究と臨床的研究の間にはギャップがある。この問題を評価するために、我々はまず、過去5年間（2012.10.15～2017.10.15）の認知機能低下と咀嚼機能障害の関連性に関する最近のエビデンスを、臨床/疫学的研究と動物研究から得られた知見に焦点を当てて体系的にレビューした（このトピックの包括的なレビューについては、以前の出版物に基づいて[15, 20]を参照のこと）。これらの研究モデルの限界についても議論する。第二に、脳神経画像研究からのエビデンスをレビューした。我々は、神経画像法が臨床/疫学的エビデンスと動物研究との間のギャップを埋めるための理想的なツールになることを提案する。第三に、我々は、脳-顎口腔軸の根底にあるメカニズムに関する3つの仮説をまとめ、提唱した。これらの仮説は神経画像法を用いて検証することができる。最後に、脳-顎口腔軸の研究の今後の方向性をまとめた。
臨床研究および疫学研究からのエビデンス
まず、認知機能低下と咀嚼機能障害の関連性について、過去5年間に発表されたシステマティックレビューまたはメタアナリシスの知見をレビューした（文献検索およびスクリーニングの詳細な手順については、追加ファイル1を参照のこと）。表1に示すように、2つの研究では咀嚼機能の低下が認知機能の低下と関連しているという考えが支持されていたが[9, 11]、2つの研究では関連性は「決定的ではない」または「明らかではない」と結論づけられていた[12, 13]。別の研究では、認知症のある高齢者とない高齢者の間で歯の数に統計学的に有意な差がないことが示された[14]。5つのレビューのすべてで、交絡効果や研究デザインにおける研究間の不均一性の可能性が述べられていることに留意すべきである[9, 11-14]。5つのレビュー[9, 11-14]では、合計13件のプロスペクティブ研究（[21-33]）が報告されている。9件の研究が歯の状態の悪化と認知機能の低下との関連を報告しており（[22, 25, 27-29, 32, 33])3件の研究が有意な関連を報告しておらず[24, 26, 30]、1件の研究が負の関連を報告している（すなわち、歯の欠損が多いほど認知症のリスクが低いことと関連している[21]）。大半の研究では認知機能の低下と咀嚼機能障害との関連が明らかにされているが、咀嚼機能に関するアウトカム評価には大きな不均一性が存在していた。例えば、歯の欠損数は咀嚼機能に関連する主要な指標として採用されている[17]。ある研究では、歯の喪失の状態を歯の数（20本未満か否か）に基づいて分類していたが[30]、別の研究では、フォローアップの10年ごとの歯の喪失数を評価していた[25]。
表1 過去5年間に発表された臨床研究および疫学研究に関するシステマティックレビューおよびメタアナリシスからの結論
| 検索基準： 1。キーワードの組み合わせ:(咀嚼またはマスティカット*または「歯の喪失」または「歯の喪失」または「歯の数」）AND（認識*または記憶または痴呆*）AND（「系統的レビュー」またはメタ-分析） 2。言語：英語 3.発行日：2012.10.15–2017.10.15 |
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|---|---|---|---|
| 参照 | 研究選択の基準 | 含まれる研究の数 | 主な調査結果または結論（直接引用） |
| Tonsekar etal。2017 [ 13 ] | 歯周炎、歯の喪失、認知症の関係に関する出版物 | 合計：8 PT：4 RT：3 | 「認知症の危険因子としての慢性歯周炎と多発性歯の喪失に関する文献は未だ決定的ではありません。」 |
| 多田・三浦2017 [ 11 ] | 40歳以上の人口における咀嚼と認知機能、認知機能低下および認知症との関連を評価した出版物 | 合計：33 CS：22 PT：11 |
「ほとんどの研究は、咀嚼と高齢者の認知症を含む認知機能との間に正の関連があることを指摘しています。」 |
| ウーら 2016年[ 12 ] | 認知症または認知症の発生率の変化に対する口腔の健康の影響を調べた出版物、またはその逆の効果を調べた出版物。 | 合計：11 b（すべての縦断的研究） | 「同様に、認知機能の低下は、歯の喪失や虫歯の数の増加と一貫して関連していませんでした。」 |
| Delwel etal。2016 [ 14 ] | 口腔の健康と口腔顔面痛に関する出版物認知症のある高齢者とない高齢者の間で比較が行われました。 | 合計：19 c CS：9 CC：3 RCT：1 縦方向：6 |
「……彼らは、同等の数の歯が存在し、同様の無歯率、および同等の腐敗した欠損充填歯指数を持っていました。」 |
| Cerutti- Kopplin etal。2016 [ 9 ] | 前向きコホート研究デザインによる、口腔の健康と認知機能との関連に関する出版物 | 合計：10 PT：10 |
「公表されたエビデンスの質の範囲内で、このメタアナリシスは、歯の喪失が認知障害と認知症のリスクの増加に関連しているという仮説をさらに支持します。」 |
CC症例対照研究、CS横断研究、PTプロスペクティブ研究、RCTランダム化比較試験、RTレトロスペクティブ研究
人を対象とした研究のみ
b口腔内の健康状態のデータを認知状態の予測に利用した研究のみ
現存歯数を報告した研究のみ
第二に、ほとんどの研究で歯の喪失と認知機能の低下との関連が示されているが、高齢者の参加者は咀嚼時に無歯顎/歯を失った状態に長期的に適応している可能性があることに注目すべきである。したがって、実現可能で信頼性の高い指標ではあるが、失った歯の数は咀嚼機能の変化を完全に捉えきれていない可能性があり、機能的評価（例えば、咀嚼パフォーマンス）は咀嚼機能障害のより良い指標となるかもしれない[11]。咀嚼パフォーマンスと認知状態との関連を理解するために、我々は、咀嚼パフォーマンステストを用いて認知機能低下と咀嚼能力との関連を直接調査した原著研究を系統的に検索し、スクリーニングすることでレビューを行った（表2）。その結果、過去5年間に発表された5件の研究で、機能評価を用いて咀嚼能力を客観的に定量化したものが見つかり、その中には、色交換式チューインガムテスト[34,35]、2色チューインガムテスト[36,37]、オプティカルチューインガムテストおよびふるい分けテスト[38]が含まれていた。認知症患者では対照群と比較して咀嚼能力が低下し[36, 38]、認知テスト[34, 35, 37]の能力と関連していた(表2).2)。これらの所見から、機能評価が実用的な咀嚼能力の評価に有用である可能性が示唆された。
表2 過去5年間に発表された機能評価を用いて咀嚼能力を客観的に数値化した臨床・疫学研究から得られた知見
| 検索基準： 1。キーワードの組み合わせ:(「混合能力」または「切断能力」または「粉砕能力」または「咀嚼能力」または「咀嚼能力」または「咀嚼能力」または「咀嚼効率」または「咀嚼効率」または「咀嚼能力」）AND（cognit * OR memory OR dement *）AND（cognit * OR memory OR dement *） 2。言語：英語 3.発行日：2012.10.15–2017.10.15 |
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|---|---|---|---|
| 参照 | 研究グループ | 結果の評価 | 主な調査結果（直接引用） |
| キムら 2017 [ 34 ] | 295人の参加者（70歳以上）、韓国の田舎の都市 | 色変更可能なチューインガム、MMSE-DS、ADL、MNA | 「私たちの調査結果は、咀嚼能力の低下が農村地域に住む高齢者の認知障害または認知症に関連していることを示唆しています。」 |
| Campos etal。2017 [ 38 ] | 16人のAD患者（平均年齢= 76.7歳）と16人の対照（平均年齢= 75.2歳） | 光学チュアブルテスト、ふるい分別テスト、MMSE | ‘対照と比較して、軽度のAD患者はMP（P <0.01）およびMMSE（P = 0.01）が減少していました。MPはMMSEと中程度の負の相関を示した（r = -0.69）。 |
| Weijenberg etal。2015 [ 37 ] | 114人の認知症患者（66〜97歳） | 2色ガム混合能力テスト、マルチドメイン神経心理学的テストバッテリー | 「咀嚼能力と一般的な認知の間、および咀嚼能力と言語の流暢さの間には、有意な関係が観察されました。」 |
| Elsig etal。2015 [ 36 ] | 認知症患者29人（年齢≥75年）、22のコントロールA | 二色混色試験、歯科および栄養評価 | 「目視検査による咀嚼効率は、認知症の参加者の方が対照よりも悪いことが証明され（p <0.011）、認知症の診断における分散の9.3％を説明しました。」 |
| 木村ほか 2013 [ 35 ] | 日本の土佐に住む75歳以上の269人の地域在住高齢者 | 色変更可能なチューインガム、MMSE、HDSRおよびFAB、ADL、QOL、FDSK-11 | ‘低い認知機能は、低い咀嚼能力と有意に関連していた。MMSE（P = 0.022）、HDSR（P = 0.017）およびFAB（P = 0.002）。 |
ADアルツハイマー病、日常生活動作 日常生活動作、DS 認知症スクリーニング、FAB 前頭葉評価電池、FDSK-11 食品多様性スコア京都、HDS-R 長谷川認知症スケール改訂版、MMSE ミニ精神状態検査、MNA ミニ栄養評価、MP 咀嚼能力、QOL 生活の質
A認知機能正常者19名、軽度認知障害者3名を含む
一般的に、最近のレビュー（表（表1）1）や咀嚼能力に関する研究（表2）から得られた知見は、咀嚼機能障害が高齢者の認知機能障害の潜在的な危険因子であることを示唆していた。しかし、これらの結論は、以下のような限界があるため、慎重に解釈しなければならない。
(A) 前述のように、咀嚼機能を評価する方法には大きな不均一性がある。実際、咀嚼機能を直接評価した疫学調査は少数しかなく、咀嚼能力の異なる側面を示す咀嚼切断能力、咀嚼混合能力、咬合力などの咀嚼機能を評価したものはすべてない[17, 39]。さらに、自己申告による咀嚼経験は、咀嚼性能評価の結果と一致していなかった[40]。したがって、歯の状態の単純化された疫学的指標である歯の喪失数が、摂食時に経験する困難さを完全に捉えることができるかどうかは疑問である。
(B)高齢者は、食事中の歯の喪失に対処するために、いくつかの適応戦略を開発することがある。例えば、より容易に咀嚼・嚥下できるように、食事の種類や処理方法を慎重に選択しているかもしれない。したがって、認知機能の低下と咀嚼機能障害との関連については、特に縦断的な研究では、個人の栄養状態、食習慣および一般的な身体状態が調整すべき重要な因子となる[9]。
C）臨床/疫学研究のすべてが認知機能のベースラインまたはフォローアップ評価を含んでいたわけではないことは注目に値する。そのため、正常な加齢によって部分的に説明できる認知機能の長期的な変化が十分に評価されていない可能性がある[16]。さらに、運動は高齢者の体力と認知能力の両方にとって重要な因子と考えられている[41]。これらの因子を長期的に追跡調査することは、一般的な身体状態のベースライン変化の影響をコントロールするのに役立つであろう。
動物実験からのエビデンス
臨床研究や疫学研究と比較して、動物研究は、関連する機序的因果関係、例えば、研究対象の行動欠損に関連する細胞や神経化学的変化などを調べる上で有益である [42-60]。過去5年間に発表された動物研究から得られたこれらの知見を表3にまとめた。一般的に、これらの研究は、認知機能の低下が咀嚼機能障害と関連しているという仮説を支持している。これらの研究は、認知機能の低下が、細胞増殖の低下[47,48,50]、脳由来神経栄養因子のレベルの低下[44,47,59]、亜酸化窒素レベルの上昇[55]および細胞外ドーパミンレベルの上昇[52]を含む海馬の細胞および神経化学的変化に関連していることを実証している。これらの知見は、学習および記憶における海馬依存性の欠損が、認知機能低下と咀嚼機能障害との関連に寄与している可能性を示唆している[10]。重要なことに、動物モデルを用いて、研究者たちは咀嚼機能障害と、食事の種類[46,59]、環境刺激[47]、ストレス[52]などの他の因子との間の相互作用効果を調べることができた。これらの因子は、咀嚼機能障害によって誘発される認知障害を部分的に改善することができる[46,47]。これらの知見は、咀嚼機能障害自体が認知機能低下の唯一の決定因子ではないことを示唆している。むしろ、この機能障害と他の因子との相互作用が、観察された認知障害を部分的に説明することができる。
表3 過去5年間に発表された動物研究から得られた知見
| 検索基準： 1。キーワードの組み合わせ:(咀嚼またはマスティカット*または「歯の喪失」または「歯の喪失」）AND（ヒッポカムポス*またはパラヒッポカムポス*または大脳辺縁系） 2。言語：英語 3.発行日：2012.10.15–2017.10 .15 |
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|---|---|---|---|
| 参照 | ひずみ/実験的操作 | 行動所見 | 細胞/神経化学的所見 |
| 福島-中山他 2017 [ 44 ] | C57BL / 6 Jマウス/通常（N）または固形（S）食 | Sグループのパッシブ回避テスト（-）とオブジェクト位置テスト（-） | Sグループにおける海馬ニューロン、神経新生、ニューロン活動（-）、BDNF発現（-） |
| 久保ほか 2017 [ 48 ] | SAMP8マウス/歯の噴火直後の歯の喪失 | モリス水迷路（−） | DGにおける細胞増殖/細胞生存（-） HIPにおけるシナプトフィジン発現（-） DGにおける新生児細胞分化（X） |
| Avivi-Arber etal。2016 [ 43 ] | 雌マウス7系統/臼歯抜歯 | 皮質脳領域（-）および皮質下、感覚運動、側頭辺縁領域（+）の局所的およびボクセル単位のボリューム | |
| 武田ほか 2016年[ 59 ] | C57BL / 6 Jマウス/臼歯抜歯（E）および粉末（P）または固形（S）食 | 16週間後のE / SおよびE / Pグループのステップスルー受動回避テスト（-） | 16週間後のE / SおよびE / PグループのHIP（-）におけるBDNF関連mRNA |
| 大上ら 2016 [ 53 ] | APPトランスジェニックマウス/モル抽出 | ステップスルーパッシブ回避テスト（X） | HIPにおけるAβの量と錐体細胞の数（X） |
| 近藤ほか 2016 [ 47 ] | SAMP8マウス/臼歯抜歯（E）または無傷（I）および標準（S）または濃縮（R）環境 | Eグループのモリス水迷路（-） | EグループのDG（-）における新生児細胞の増殖と生存およびHIP（-）におけるBDNFレベル |
| E / R群では効果が弱まった | |||
| 木田ほか 2015 [ 46 ] | 抜歯（E）および亜鉛欠乏（ZD）または亜鉛十分（ZS） | E / ZDグループの空間記憶（-）。E / ZSグループで回収 | ZDグループのCA1（+）の星状細胞密度 |
| Pang etal。2015 [ 55 ] | KMマウス/臼歯抜歯 | モリス水迷路（−） | HIPにおけるNOおよび誘導型一酸化窒素シンターゼのレベル（+） |
| 小野ら 2015 [ 52 ] | ストレス状態（S）、自発的咀嚼状態によるストレス（SC）、および対照状態（C） | SC対Sでのオープンフィールド試験および高架式十字迷路試験（+） | SC対SのHIP（+）における細胞外ドーパミン濃度 |
| Su etal。2014 [ 57 ] | CD1マウス/臼歯抜歯 | ダブルコルチンおよびニューロンの核抗原陽性細胞の密度と吸光度（-） | |
| 沖原ほか 2014 [ 51 ] | C57BL / 6 Jマウス/チョウダイエット（C）またはリキッドダイエット（L） | L対Cの受動的回避テスト（-） | L対CのHIPにおけるBDNFレベル（+）、TrkB（-）、および錐体ニューロンの数（-） |
| 内木ほか 2014 [ 60 ] | ハード（H）またはソフト（S）ダイエット | S対Hグループでの酪酸（-）の回避 | Pr5でのFos-ir細胞の発現（+）およびH対SグループのSVZおよびOBでのBrdU-ir細胞の密度（+） |
| Sグループでは、SVZでの酪酸の回避と匂いおよび神経新生への反応は、3ヶ月間のハードダイエット後に逆転しました。 | |||
| ノーズ石橋ほか 2014 [ 50 ] | C57BL6 / Jマウス/離乳後およびハード（H）またはソフト（S）食 | S対Hグループのホームケージ活動（-）、オープンフィールドテスト（+）、プレパルス抑制（-）、学習および記憶テスト（X） | S対HグループのHIPにおける細胞増殖、BDNFおよびAkt1遺伝子発現（-） |
| 川畑ほか 2014 [ 45 ] | SAMP8マウス/臼歯抜歯（E）または無傷（I） | E対Iグループのオープンフィールド試験（+）、物体認識試験（-）および重量（-） | |
| パッテンら 2013 [ 56 ] | Sprague-Dawleyラット/固形食（S）または流動食（L） | ニューロンの分化と生存（X）、HPA軸機能（X）、HIPの細胞増殖およびL対Sグループの視床下部（-） | |
| 新島八尾田ほか 2013 [ 49 ] | 粉末（P）または標準（S）ダイエット | 社会的相互作用時間（+） | P対Sグループの前頭皮質におけるドーパミン代謝回転（+）およびD4受容体発現（-） |
| 大上ら 2013 [ 54 ] | トランスジェニックマウス/臼歯抜歯（E）または無傷（I） | E対Iグループの受動的回避テスト（-） | E対IグループのCA1 / CA3（-）およびAβ、Aβ40、およびAβ4レベル（X）の神経細胞数 |
| アカザワ他 2013 [ 42 ] | ハード（H）または通常（N）ダイエット | H対Nグループのモリス水迷路（+） | H対NグループのDGにおけるグルタミン酸受容体1mRNA（+）の発現 |
APPアミロイド前駆体タンパク質、BDNF脳由来神経栄養因子、BrdU-irブロモデオキシウリジン免疫反応性、CAコルヌアmmonis、DG歯状回、Fos-ir Fos免疫反応性、HIP海馬。HPA視床下部-下垂体-副腎、NO一酸化窒素、OB嗅球、Pr5主感覚三叉神経核、SAMP8老化促進マウスプローン9,SVZ脳室下帯
認知機能低下と咀嚼機能障害の関連性のメカニズムについては、動物実験により多くのエビデンスが得られているが、いくつかの点でさらなる解明が必要とされている。
(A) これらの結果を解釈する上で直面している大きな課題の一つは、外部妥当性、すなわち動物モデルから得られた知見をヒトにどの程度まで一般化できるかということである。ほとんどの動物実験では、Morris水迷路や受動的回避課題などの行動課題を用いて、空間学習や連想学習を評価している。これらの課題の成績が悪いからといって、必ずしも高齢者の認知機能の低下を反映しているわけではないことに注意が必要である。後者は、短期・長期記憶、言語、推論などの変化からなる、より複雑な状態である。
(B) ほとんどの動物実験では、臼歯が少ないと咀嚼機能が低下すると仮定して、咀嚼機能障害を誘発するための実験モデルとして抜歯を採用している。対照的に、ヒトでは歯の喪失に対処するための適応的な戦略が開発されている可能性がある。例えば、無歯の高齢者315人を対象とした先行研究では、約40%の人が咀嚼困難を報告しなかったことが示されている[61]。最近の高齢者を対象とした調査では、機能単位の減少に伴う咀嚼困難は食物の選択に依存していることが明らかになった[62]。特に、実験動物は寿命が短いため、動物モデルを用いて咀嚼機能の長期的な適応効果を評価することは難しいかもしれない。
ギャップを埋める。脳-顎口腔軸の研究における脳神経イメージングの役割
構造的および機能的磁気共鳴画像法（MRI）を含む神経画像法は、口腔の感覚および運動機能を調査するための一般的なアプローチである。正常な加齢や認知症による認知機能の低下に関連した脳の構造的および機能的特徴は、広く研究されている[16]。脳神経イメージングは、機能的活性化と構造的シグネチャーの変化を記録することで、脳-顎口腔軸を直接評価できるという利点がある。したがって、これらのツールは、これまでの神経イメージングや動物研究の知見に基づく仮説を検証するのに適している。ここでは、神経イメージング研究が脳-顎口腔軸に関する我々の知識に大きく貢献する可能性のある3つの方法を提案する。
咀嚼に関連する脳ネットワークの同定
以前の研究では、小野塚らは咀嚼に関連した脳の活性化に年齢差があることを報告している。この研究では、高齢者と若年者の間で一貫した活性化パターンが見られることを発見している[63]。その結果、咀嚼には、感覚運動野、視床、小脳、補助運動野、前頭前野を含む前頭前皮質を含む中核的なネットワークが存在することが明らかになった[63, 64]。一般的に、このようなネットワークは、同様のガム噛みタスクを採用した他の研究で一貫して報告されている[65-70]（表4）。神経画像研究では、三叉神経核の血流と体性感覚野の脳活性化の両方が噛む側の嗜好性と関連していることがさらに明らかになった[66, 71]。また、咀嚼能力の向上は、運動野の灰白質体積の増加、大脳皮質と小脳の間の機能的接続性の向上など、個々の内在的な脳の特徴とも関連していた[72]。神経イメージング研究では、咀嚼には脳の局所的な活性化だけでなく、咀嚼関連ネットワークの機能的接続性も関連していることが明らかになった[73]。さらに、その接続パターンの違いは年齢と関連していることも明らかになった[74]。これらの結果から、咀嚼関連ネットワークの機能的・構造的な違いが咀嚼機能の個人差に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
表4 過去5年間に発表された咀嚼に関する脳神経画像研究からの知見
| 検索基準： 1。キーワードの組み合わせ:(咀嚼またはマスティカット*または「歯の喪失」または「歯の喪失」）およびMRIおよび脳 2.言語：英語 3.発行日：2012.10.15–2017.10.15 |
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|---|---|---|
| 参照 | 仕事 | MRI所見 |
| 稲持ほか 2017 [ 78 ] | 咀嚼、口蓋プレートを挿入する前（0日目）と後（1日目/ 7日目） | 1日目と0日目の両側面S1 / M1、被殻、左ACC、および右内側後頭前野の活性化の低下。右S1 / M1と被殻の活性化は7日目までに0日目レベルに回復しました。 |
| 崔ら 2017 [ 65 ] | ガムを噛む | 関心領域分析に基づく、嗅内皮質と海馬傍皮質での脳の活性化 |
| Lotze etal。2017 [ 67 ] | ラバーダム咀嚼 | 両側S1、S2、M1、PMC、SMAおよびCG、前部CB、INS、OFC、THAおよび左淡蒼球での活性化の増加 |
| リンら。2017 [ 74 ] | 安静時（タスクフリー）状態 | 年配の被験者は、若い被験者と比較して、咀嚼能力に関連する異なる機能的ネットワークを示しました |
| リンら。2015 [ 72 ] | 安静時（タスクフリー）状態 | 運動領域と前頭領域の灰白質量、および小脳の機能的接続性は、咀嚼能力と関連していた |
| Viggiano etal。2015 [ 71 ] | 咀嚼運動後と前（ガムを噛む） | 背外側中脳ではなく、主要な三叉神経核での灌流の増加 |
| 江ら 2015 [ 66 ] | リズミカルな咀嚼 | 咀嚼側の好み（CSP）の反対側の感覚運動皮質、左CSPの場合は中脳と脳幹、右CSPの場合はCBでの活性化の増加 |
| 庄井ほか 2014 [ 70 ] | ガム咀嚼; フルアーチ（取り外し可能な部分床義歯、RPD付き）とショートデンタルアーチ（SDR） | RPDグループの中間FG、S1 / M1、SMA、被殻、INS、およびCBでの活性化の増加。SDRグループの中央のFGでアクティブ化されていません |
| Luraschi etal。2013 [ 68 ] | 3つのタスクa、総義歯を持つ患者 | （3つの機能タスクすべてにわたって）両側中心後回（M1）および中心後回での活性化の増加 |
| 平野ほか 2013 [ 81 ] | ガムを噛むことを伴うまたは伴わない2つの連続したANTセッション | （咀嚼中）前部CGでの活性化が増加し、FGをエグゼクティブネットワークに残しました。注意ネットワークのための運動関連領域 |
| Quintero etal。2013a [ 69 ] | ガムを噛む | CB、運動皮質、尾状核、CG、および脳幹での活性化の増加 |
| Quintero etal。2013b [ 73 ] | ガムを噛む | 両側のM1とS1、CB、CG、楔前部の間のFCの増加。CBと対側CB、両側感覚運動皮質、左上側頭回、および左CGの間のFCの増加 |
| Yu etal。2013 [ 82 ] | 大きな音によって引き起こされるストレス; ガムを噛む | 前方INS– dACC FCは、ガム咀嚼中のノイズによる増加は少なかった（ガム咀嚼なしと比較して） |
CB（小脳)CG（帯状回)dACC（背側前帯状皮質)FC（機能的接続性)FG（前頭回)INS（島皮質)M1（一次運動野)OFC（前頭前野眼窩)PMC（前運動野)S1/S2（一次/二次体性感覚野)SMA（補助運動野)THA（視床）。
a 唇を洗う、顎を叩く、顎を食いしばるなどの作業を行った。
脳イメージングマーカーを用いた咀嚼機能の長期的変化のメカニズムの解明
上述の研究で同定された咀嚼に関連する脳領域は、長期的な顎口腔行動の根底にあるメカニズムをよりよく解明するためのイメージングマーカーとして採用することができる。第一に、神経イメージング研究は、歯列矯正治療に対する個々の反応を理解するのに役立つ [75]。これまでの神経イメージング研究では、歯を食いしばる課題では体性感覚野の脳活性化はインプラント支持型オーバーデンチャー（IOD）装着と関連しているが、完全義歯（CD）装着とは関連していないことが示されている[76]。さらに，ガム咀嚼課題において，IOD装着群ではCD装着群に比べて前頭前野（PFC）の脳活性化が低下していた[77]．さらに，従来の取り外し式部分義歯と比較して，短縮歯列義歯を装着した患者では中前頭前野の活性化が認められず，咀嚼能力が低下していることが示された[70]．第二に，神経イメージングの研究は，治療の長期的適応の根底にあるメカニズムを探るのに役立つ．例えば，義歯挿入後，顎を食いしばる課題で体性感覚野の脳活性化が有意に増加し，咀嚼効率の向上に対応した [68]．また，実験的口蓋プレートの挿入に適応した場合には，体性感覚野の活性化が一貫して増加していた [78]．これらの所見は，脳メカニズムの違いが，長期的な治療適応における個人差，特に心理的適応（義歯を「身体の一部」として取り入れること[68]）に重要な役割を果たしている可能性を示している．
咀嚼と他の認知的感情処理との相互作用を探る
行動研究の証拠から、咀嚼は持続的注意力の変化と関連しており、ストレスの緩和に役立つことが明らかにされている [79]。動物研究からの証拠は、咀嚼が視床下部-下垂体-副腎軸の活動を減衰させ、慢性的なストレスの影響を軽減することを一貫して明らかにしている[80]。ここで、神経イメージングは、ヒトの行動と動物研究の間のギャップを埋めるのに役立つかもしれない。例えば、噛むことは、参加者が注意を必要とする認知タスクを実行したときに、注意ネットワークの活性化が増加することと関連している[81]。対照的に、咀嚼はストレスによって誘発されるサリエンスネットワークの活性化を減衰させる可能性がある[82]。動物実験とは対照的に、MRIスキャン中に多くの認知効果タスクを実施することができ、咀嚼と認知の関連性をその場で直接評価することができる。
以下のセクションでは、いくつかの潜在的なメカニズムと関連する仮説をまとめ、議論する。
脳-顎口腔軸の根底にある神経機構に関する仮説と最近の裏付けとなる証拠
現在の臨床/疫学的所見では、一般的に認知機能の低下と咀嚼機能障害との間に統計的な相関関係があることが明らかにされている。しかし、この効果の根底にある神経機構はまだ曖昧である。動物実験では、海馬の欠損がこの関連性に重要な役割を果たしていることが明らかにされている。これらのエビデンスに基づいて、私たちは、今後の神経イメージング研究のためにいくつかの仮説をまとめ、提唱した（図1）。これらの仮説は、(a)顎口腔系の感覚フィードバック機構、(b)脳からの運動の代償的制御、(c)感覚運動や認知機能の低下と密接な関係にある小脳の役割に焦点を当てたものである。
図1 感覚フィードバック仮説によれば、動物実験で観察された感覚運動野（S1/M1）と海馬との間のコルチコ・海馬連結性が咀嚼機能と関連していると考えられる
c 小脳仮説によれば、小脳の欠損は運動能力と認知能力の両方に個別に影響を与える。したがって、小脳の萎縮や小脳機能の低下は、認知機能の低下と咀嚼機能障害の両方に関連していると考えられる。括弧内の数字は、仮説に関連する引用研究証拠を示している。
感覚フィードバック仮説
咀嚼は、感覚運動回路を介して脳に直接影響を与える可能性がある（図1a）.1a）。潜在的なメカニズムとしては、咀嚼時の感覚フィードバック（主に末梢の感覚器からのフィードバック）が脳を刺激する可能性があり、海馬がこの効果の重要なターゲットとなっているということが考えられる[9, 15]。この仮説を支持する神経画像学的証拠は、一貫して咀嚼課題中の感覚運動領域の活性化の増加を示している[66-70, 78]（表4）。これらの領域における脳の活性化の増加は、横断的研究[70]や縦断的研究[68]で示されているように、義歯の使用と関連している。さらに、サンプルサイズが小さい最近の研究では、ガムを噛むことが海馬/海馬傍野の脳活性化の増加と関連していることが明らかにされており[65]、動物研究[10]の知見と一致している。最近のエビデンスでは、マウスでは海馬と感覚野の間に優先的な接続性があることが明らかにされている。一方、ヒトを対象とした研究では、海馬と連想野との間に優先的な接続性が見出されている[83]。これらの知見は、感覚情報は、ヒトでは海馬に到達する前に関連皮質に迂回することが可能であることを示唆している[83]。また、若年者と比較して、高齢者では咀嚼能力と皮質内接続性との間に強い関連性が見られた [74]。これらの知見は、感覚フィードバック処理を意味する皮質内および皮質海馬の接続性が、咀嚼機能の臨床的指標と相関していることを示唆している。
報酬仮説
蓄積された証拠は、加齢が、モニタリングの増加、注意力の増強、認知的調節などの代償的な運動制御処理と関連していることを示唆している [84, 85]。このような代償的メカニズムは、PFC、頭頂葉、島皮質、帯状皮質など、認知制御と感覚統合に関連する脳領域と密接に関連している [84, 85]。PFCは加齢に伴う著しい萎縮を示し[86]、認知機能の低下に重要な役割を果たしている[16]。したがって、咀嚼機能障害は、運動制御における補償能力の低下を反映している可能性がある（図1b）。この仮説は、参加者が単純な運動課題を行ったときの神経画像所見によって支持された。例えば、若い人は、自動で高度に協調した運動を維持することができた。対照的に、年齢が上がるにつれて、参加者は自分の動きをモニタリングしてコントロールすることに、より注意を払う必要があった [85, 87]。リズミカルな運動に関しては、皮質の接続は感覚統合と運動制御のモニタリングの努力がより強くなることと関連しており、小脳の接続は運動の自動調節と関連している[87]。最近の神経画像研究では、咀嚼に関連する脳ネットワークの機能的接続体に年齢に関連した違いが明らかになった。高齢者では、咀嚼能力の高さは皮質内および皮質-皮質下結合の強さと正の相関があった。対照的に、若い参加者では、咀嚼パフォーマンスの高さは体性感覚野と小脳の間の接続性と正の相関があった [74]。神経画像学的証拠によると、義歯の装着はPFCの脳活性化の増加と関連していることが一貫して示されている [70, 76]。また、従来の義歯よりも主観的な適応性が高いインプラント支持義歯の装着は、大脳皮質の活性化の低下と関連していることが明らかになった[77]。これらの所見から、認知症などでPFC機能が低下すると、高齢者は咀嚼運動の代償的制御が低下し、咀嚼機能が低下することが示唆される。
小脳仮説
これまでの仮説では、認知機能の低下と咀嚼機能障害との間には直接的な関連があると仮定していた。あるいは、認知機能と咀嚼機能の低下は、他の脳領域の障害とは別個に関連しているのではないかと推論した。我々は、小脳の機能的・構造的変化が、高齢者の認知機能低下と咀嚼機能障害の両方に重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てた（図1c）。小脳萎縮は、認知パフォーマンスの低下と関連しており[88]、アルツハイマー型認知症とパーキンソン型認知症の鑑別を予測している[89]。小脳の活性化は咀嚼課題で頻繁に観察される [63, 66, 69, 70]。小脳と運動領域の内在的な機能的連結性が咀嚼能力と関連していることが明らかにされた[72]。虚弱高齢者と非虚弱高齢者の間で脳のサインを比較した最近の研究では、小脳の灰白質容積が虚弱体質の運動関連指標と関連していることが明らかになった[90]。小脳Crus IとCrus IIの萎縮（図1c）はアルツハイマー病や前頭側頭型認知症に特異的であることが観察されている[91]。小脳は加齢に伴う認知機能や運動機能の低下に重要な役割を果たしている[92]。これらの知見は、小脳などの重要な脳領域の欠損が存在すると、咀嚼と認知の両方の機能が低下しやすくなることを示唆している。
限界 脳-顎口腔軸を超えて
上記の仮説は、脳-顎口腔軸の根底にある脳のメカニズムに焦点を当てたものである。我々は、関連する脳と口舌のメカニズムに焦点を当てた最近の研究に限定して検索を行った。しかし、咀嚼機能障害と認知機能低下との関連において、他の要因が重要な役割を果たしている可能性があることに留意すべきである。
(A) 第一に、歯の喪失または咀嚼機能の低下の両方が口腔衛生技能と行動に関連しており、認知機能障害のある高齢者ではそれが損なわれている可能性がある[11]。
B）第二に、栄養バイオマーカー（例えば、コレステロール）が認知機能低下の独立したリスクマーカーであることが報告されており[93]、高齢者では咀嚼能力が栄養摂取量の変動の一部を説明している可能性がある[94]。
C）第三に、歯を失う主な原因のうち、歯周病は歯周病原体に関連した炎症と関連している。小血管の炎症損傷は、アルツハイマー病認知症の発症に重要な役割を果たしている可能性がある[95]。したがって、微生物学的・免疫学的な側面、特に歯周病の病態を考慮する必要がある[11,13]。
D）動物研究からのエビデンスは、咀嚼が海馬におけるHPA軸の過活動を抑制することにより、海馬依存性の認知障害を媒介する可能性があることを明らかにしている[20, 80]。これらの考察は、脳-顎口腔軸を完全に理解するためには、行動学、栄養学、免疫学、ホルモン学の研究を含む、統合的で学際的な研究が必要であることを示している。
今後の研究のための考察
臨床研究、疫学研究、動物研究、神経画像研究から得られた現在のエビデンスに基づき、脳-顎口腔軸の根底にあるメカニズムはまだ解明されておらず、認知機能低下と咀嚼機能障害の因果関係については、さらなる調査が必要であると主張する。今後の研究では、この分野の以下の点に注目していく必要があることを示唆している。
行動評価の精緻化
「咀嚼機能障害」という点では、最近の研究では、歯の欠損数を指標にした顎口腔系の解剖学的欠損のみに焦点を当てている。ここでも、解剖学的欠損は必ずしも主観的な咀嚼経験や客観的な咀嚼能力を反映しているわけではない。今後の研究では、顎口腔機能の特定の要素（例えば、咀嚼性能、噛む力、口腔立体認知、咀嚼筋など）とそれらの相互作用をより包括的に評価することが検討されるべきである。「認知機能の低下」という点では、ヒトで評価された認知能力と動物実験で評価された認知能力との間に大きなギャップがあることが明らかになった。異なる種間の評価をよりよく調整すれば、動物研究から導き出された結論の妥当性が高まるであろう。
精神的・身体的状態のベースラインの変化を含めること
動物研究で明らかになったように、咀嚼機能障害の認知機能低下への影響は、生体の栄養状態[46,59]や精神状態[47,52]と相互作用している可能性がある。特筆すべきは、これらの因子は高齢者の体力と関連しており、認知機能低下に対するこれらの因子の相互作用効果を考慮する必要がある。
プロスペクティブで縦断的な観察を含む実験計画
脳-顎口腔軸のメカニズムを理解する上で重要な要件の一つは、正常老化と病的老化を区別できることである。脳の神経可塑性効果などの長期的な変化の影響は、横断的な所見からは推測できない。咀嚼評価や認知評価の結果を系統的に収集すれば、正常な加齢の影響を明らかにすることができるだろう。
効果の大きさの正確な推定
臨床の観点からは、重要な問題は「XとYが関連しているかどうか」を判断することではないかもしれない。むしろ、適切な診断と予後を行うためには、「Xの変化がYの変化にどの程度寄与しているのか」、すなわち、関連性の効果の大きさの推定を知る必要がある。最近のメタアナリシスで示されたように、最適でない歯列（すなわち、20本未満の歯があること）は認知機能低下のリスクが20%高いことと関連していた [9, 52]。しかし、これが歯の喪失による純粋な効果なのか、他の交絡因子による複合的な効果なのかは不明である。咀嚼機能障害が認知機能低下に及ぼす実際の影響を推定することは、臨床的に重要な問題である。
結論
認知機能低下と咀嚼機能障害の関連性に関する最近のエビデンスを再検討することで、脳-顎口腔軸のメカニズムはまだ十分に解明されていないことを主張する。さらに、認知機能低下と咀嚼機能障害の因果関係については、さらに調査が必要であると結論づけた。感覚フィードバック機構、運動制御の補償、小脳欠損に着目した脳-顎口腔軸の3つのモデルと仮説の可能性をまとめた。脳神経イメージングは、脳-顎口腔軸のメカニズムの解明に貢献する可能性がある。