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Review of the use of nasal and oral antiseptics during a global pandemic
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7842245/
2021年1月19日オンライン公開
Christopher Stathis,1 Nikolas Victoria,1 Kristin Loomis,1 Shaun A Nguyen,2 Maren Eggers,3 Edward Septimus,4 and Nasia Safdar*,5
要旨
抗ウイルス作用のある鼻腔スプレーやうがい薬について検討した結果、ポビドンヨード、リステリン®、イオタ-カラギーナン、クロルヘキシジンなどの一般的に使用されている消毒薬は、SARS-CoV-2の進行と感染の両方を緩和するために、臨床試験で検討すべきであることがわかった。
これらの消毒薬のいくつかは、試験管内試験でSARS-CoV-2のウイルス量を15～30秒で3～4 log10減少させる能力を示している。また、高張食塩水は、細胞内の次亜塩素酸を増加させることにより、ウイルスの複製を標的とする。これらの治療法は、感染予防、曝露後の予防、および感染初期のウイルス量減少による進行抑制のために、多くの臨床試験が行われている。
キーワード
クロルヘキシジン、COVID-19,過酸化水素、高張食塩水、イオタ-カラギーナン、鼻腔スプレー、口腔洗浄液、ポビドンヨード、呼吸器感染症、SARS-CoV-2
はじめに
鼻は、病原体の発生源であると同時に、ウイルスや細菌などの感染体の重要な侵入口でもある。適切な手指衛生は、感染予防とコントロールのために不可欠なステップであるが、感染性細菌の重要な入り口である鼻と喉は、しばしば対処されていない。現在のパンデミックに関しては、SARS-CoV-2のウイルス力価が鼻や喉で非常に高いことを示す証拠もある[1]。SARS-CoV-2が感染を成立させるために使用するhACE2受容体は、口腔や鼻腔の粘膜に多く発現していることがわかっている[2]。
ポビドンヨード（PVP-I），精油入りアルコール，クロルヘキシジン（CHX），過酸化水素（HP），イオタ-カラギーナン（IC）などの殺菌剤の多くの製剤が広く使用されており，上皮に塗布しても安全である。また、高張食塩水は、呼吸器感染症への介入として研究されている。WHOの歯科医院向け暫定ガイダンスでは，SARS-CoV-2を含む口腔内微生物の唾液負荷を軽減する目的で，検査や処置の開始前に1%過酸化水素または0.2%PVP-Iで20秒間口をすすぐよう患者に求めることを推奨している[3]。
この総説では，一般的な，あるいは有望な殺菌剤の技術と，これらの殺菌剤化合物を潜在的な治療法や予防法として使用することを検討している進行中の臨床試験の一部を紹介する。
材料と方法
このレビューのための予備的な検索は，PubMedにおいて，”nasal antisepsis “および “throat antisepsis “という検索語と，”antiviral “および “virus “という検索語を組み合わせて行った。その結果に基づき，「povidone-iodine gargle」，「betadine gargle」，「hypertonic saline gargle」，「Nozin」，「chlorhexidine gargle」，「hydrogen-peroxide gargle」，「dequonal」，「dequalinium chloride」，「benzalkonium chloride」という用語と「antiviral」および「virus」を独立に組み合わせて追加検索を行った。これらの検索で得られた論文、および結果として得られた論文内で参照されている論文を用いて、より体系的な検索のための主要な検索語を特定した。
予備的な検索に基づき，PubMedで以下の検索語を用いて新たな検索を行った。(SARS-CoV-2 OR COVID-19 OR Coronavirus OR SARS-CoV OR middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-) CoV) OR SARS OR MERS) AND (鼻腔 OR 咽喉 OR 口腔) AND (抗菌剤 OR 洗口剤 OR リンス OR うがい薬 OR 殺菌剤 OR 抗ウイルス剤 OR ウイルス剤 OR 生菌剤 OR 殺菌剤) AND (カテキン OR シクロデキストリン OR シトロックス OR 第4級アンモニウム化合物 OR セトリミド) OR オクテニジン二塩酸塩 OR デコナール OR 塩化ベンザルコニウム OR 塩化デカリニウム OR セージエキス OR 次亜塩素酸ナトリウム OR PVP OR ノジン OR クロルヘキシジン OR 塩化セチルピリジニウム OR エタノール OR 過酸化水素 OR 高張食塩水 OR カラギーナン）を検索した。) この検索では、47件の結果が得られた。その後，2人の共著者がこれらの研究を精読し，リファレンスマイニングを行って論文を追加した。市販されていない化合物は除外した。市販されていても除外された化合物は，予備検索で安全性が懸念された第四級アンモニウム化合物のみであった。
関連する臨床試験を特定するために，clinicaltrials.govデータベースで，検索語（鼻腔スプレーまたはうがい薬）とSARS-CoV-2を用いて最終検索を行った。合計20のユニークな結果が確認され、次の基準に基づいて試験が除外された：非ランダム化対照試験、参加者が20人未満の試験。
結果
PVP-I（ベタジン）
PVP-Iは、入手可能な最も一般的な殺菌剤の1つであり、適切な濃度であれば粘膜上皮に使用しても安全であると考えられている[4]。PVP-Iは、皮膚用には10%製剤、口腔用には1%製剤が一般的で、日本、オーストラリア、カナダなど多くの国で販売されている[5]。Eggersらは,0.23%希釈の7%PVP-Iマウスウォッシュで、SARS-CoV-2に類似した2種類のコロナウイルス、SARS-CoVおよびMERS-CoVのウイルス力価を、試験管内試験で15秒の暴露後に4log10以上低下させたと報告している[6]。化合物の一覧と，試験管内試験でのSARS-CoV-2に対する効果は表1に，SARS-CoV-2以外のウイルスに対する効果は補足表1に掲載した。臨床現場では，PVP-I溶液でうがいをしたところ，緑膿菌，黄色ブドウ球菌，インフルエンザ菌などの病原体による呼吸器感染症が50%減少した[7]。SARS-CoV-2に対しては，PVP-Iを10.0〜0.45%の濃度で試験管内試験を行ったところ，わずか30秒の曝露でウイルス力価が4.00 log10以上低下したことが報告されている[8]。また，PVP-Iは，試験管内試験でSARS-CoV-2を1.5〜0.5%の濃度で15秒間曝露した後，ウイルス力価を3.0 log10減少させ，迅速に不活性化することが示された[9]。また，PVP-Iの生体内試験毒性研究では，PVP-Iの亜慢性的な経鼻使用による毒性の懸念はないことが明らかになった[10]．PVP-Iは、口腔内マウスウォッシュとしてだけでなく、鼻腔内スプレーとしても許容できる可能性がある[11]。SARS-CoV-2ウイルス量に対するPVP-Iの効果を調べたある生体内試験研究では、1.0%のPVP-Iを15ml、1分間口に含んだ後、4人の患者のうち2人にウイルス量の減少が見られた[12]。2007年に行われた臨床研究では、4.4%と2.2%の濃度のPVP-I鼻腔スプレーが鼻咽頭の上皮にダメージを与えないことが示された[5]。3M社は、持続性を12時間に高めるフィルム形成ポリマーを含む、除菌用のPVP-I鼻腔スワブを開発した[13]。PVP-I鼻腔液は、手術前にS. aureusを減少させる方法として、従来のムピロシン鼻腔洗浄液よりも忍容性があった[14]。PVP-Iに対する真のアレルギーは指摘されていないが、ごく一部の人は低レベルの皮膚刺激を起こす可能性がある[15]。
表1 SARS-CoV-2 に対する市販の鼻腔洗浄剤および口腔洗浄剤の 試験管内試験 効果
| 化合物 | 濃度/製品 | 暴露 | ウイルス力価の低下（log 10） | 参照。 |
|---|---|---|---|---|
| PVP-I | スロートスプレー0.45％ | 30秒 | ≥4.00 | [ 8 ] |
| うがい/うがい薬1.0％ | 30秒 | ≥4.00 | ||
| うがい薬/うがい薬1.0％、1：2希釈 | 30秒 | ≥4.00 | ||
| うがい薬消毒剤1.5％ | 15秒 | 3 | [ 9 ] | |
| うがい薬消毒剤0.75％ | 15秒 | 3 | ||
| うがい薬消毒剤0.5％ | 15秒 | 3 | ||
| 0.90％ | 30秒 | 3.5 | [ 10 ] | |
| 0.50％ | 30秒 | 3.2 | ||
| 0.28％ | 30秒 | 2.2 | ||
| 0.09％ | 30秒 | 1.2 | ||
| 1.25％ | 30秒 | 3.33 | [ 16 ] | |
| 15秒 | 3.0 | |||
| エタノール | 70％ | 30秒 | 3.33 | [ 16 ] |
| 15秒 | 2.17 | |||
| 20％ | 30秒 | 1.1 | [ 17 ] | |
| 30％ | 30秒 | ≥5.9 | ||
| エタノールとエッセンシャルオイル（リステリンクールミント） | （エタノール21％、メントール0.042％、チモール0.064％、サリチル酸メチル0.06％、ユーカリプトール0.092％） | 30秒 | > 3.11 | [ 18 ] |
| 30秒 | > 2.78 | |||
| 30秒 | > 2.61 | |||
| クロルヘキシジン | クロルヘキシジン0.2％ | 30秒 | 1 | [ 18 ] |
| 30秒 | 0.78 | |||
| 30秒 | 1.17 | |||
| クロルヘキシジン0.2％ | 30秒 | 0.5 | [ 18 ] | |
| 30秒 | 0.56 | |||
| 30秒 | 0.5 | |||
| 過酸化水素 | 1.5％安定化過酸化水素、グリセリン、エリスリトール | 30秒 | 0.78 | [ 18 ] |
| 30秒 | 0.61 | |||
| 30秒 | 0.33 | |||
| イオタ-カラギーナンとキシリトール | 600μg/ ml（IC）+ 50 mg / ml（X） | VeroE6細胞の2時間前処理 | > 4.25 | [ 19 ] |
| 60μg/ ml（IC）+ 50 mg / ml（X） | > 4.25 | |||
| 6μg/ ml（IC）+ 50 mg / ml（X） | > 4.25 |
IC：イオタ-カラギーナン、PVP-I：ポビドン-ヨード、X：キシリトール。
異なる濃度のPVP-Iと他の殺菌剤を比較した臨床試験がいくつか進行中である。これらの試験の1つでは、PVP-I 0.20%を1日3回、6日間にわたって20～30秒間、うがい薬および鼻腔洗浄薬として使用する予定である[20]。この試験では、PVP-Iを過酸化水素、ニームエキス（ハーブ系抗菌剤)高張食塩水と比較し、どの治療法が口腔内のウイルス量を減少させるかを明らかにする。PVP-Iのうがい薬や鼻腔スプレーとしての安全性は想定されており、評価されない。
PVP-Iの市販品であるベタジンは、副鼻腔粘膜の鼻上皮細胞の繊毛運動を阻害することにより、5～10%の濃度で粘膜繊毛クリアランスを低下させる可能性があるという証拠があり、繊毛毒性の可能性を示している[21]。しかし、ベタジン製品を用いた他の論文では、PVP-I製品に繊毛毒性がないことが実証されている[5,22]。
また、PVP-Iが口腔内の微生物叢に未知の影響を及ぼすのではないかという懸念もある[23]。PVP-Iは、口腔内の代表的な硝酸還元種であるVeillonella disparに悪影響を及ぼさなかったことから、正常な口腔内微生物叢に影響を及ぼさない可能性が示唆されている[24]。
イオタ-カラギーナン
Iota-charageenanは，紅海藻から精製された硫酸化多糖であり，試験管内試験においてライノウイルス、A型インフルエンザおよび複数のヘルペスウイルスを阻害することが示されている[25,26]。ある先行研究では、キシリトールを添加したイオタ-カラギーナンが、イオタ-カラギーナン濃度600,60,6μg/ml、キシリトール濃度50mg/mlで、試験管内試験でSARS-CoV-2を>4.25 log10のリダクションファクターで阻害した[19]。無作為化比較試験において，イオタカラギーナンの鼻腔スプレーは，風邪をひいている患者において忍容性があり，安全性プロファイルも良好であった[27]。また、キシリトール自体も抗ウイルス作用を示している[28]。
高張性食塩水
いくつかの研究では、呼吸器系ウイルスの予防策として高張食塩水の使用が支持されており、すでに多くの国で高張食塩水の洗浄液が市販されている。鼻腔洗浄液は忍容性が高く、上気道感染症の重症度を低下させるという証拠がある[29]。
いくつかのランダム化比較試験では、急性上気道感染症における食塩水の有効性が示されている[30]。英国で実施された小規模な無作為化対照試験では、塩水による灌漑とうがいにより、ウイルス性上気道感染症の罹患期間が1.9日短縮され（p = 0.01)家庭内接触者への感染が35%減少し（p = 0.006)市販薬の使用が36%減少した（p = 0.004）ことが報告された。介入群では、対照群と比較して、ウイルスの排出量が0.5 log10/日以上減少した人が多かった（p = 0.04）[31]。上気道の様々なウイルスに対する生理食塩水の有効性のメカニズムは、（NaClからの）局所的な塩化物イオンの利用可能性の増加が、上皮細胞における潜在的な自然免疫メカニズムである次亜塩素酸（漂白剤の有効成分）の生成をサポートすることである[30,32]。細胞培養液へのNaCl（塩化ナトリウム）の添加は，様々なヒトウイルスを用量依存的に阻害した。ヒト新型コロナウイルス29Eの複製は，30～50mMの生理食塩水の濃度で阻害された[32]。重要なことは，観察された抗ウイルス活性には，細胞内へのCl-イオンの侵入と，ペルオキシダーゼによる次亜塩素酸への変換が必要であることが判明したことである[32]．このデータは，他のメカニズム（すなわち，殺ウイルス性，吸着阻害）を支持するものではなかった。SARS-CoV-2に対する高張食塩水の効果を試験管内試験で調査した研究（プレプリントサーバーで入手可能）では，110mM NaCl（0.6%）と比較して，210mM NaCl（1.2%）はVero CCL-81細胞においてウイルスの複製を90%（p＜0.0005），260mM NaCl（1.5%）は100%（p＜0.0005）阻害したことが示された[33]。In vivo試験で測定された気道粘液層のNaCl濃度は、110mM（0.6%）～130mM（0.76%）の範囲であると報告されている[34,35]。130mMを超える濃度のNaCl溶液を鼻咽頭に塗布すると、粘液層中の塩化物イオンとナトリウムイオンが正味で増加することになる。
アルコールとエッセンシャルオイル
ドイツのある試験管内試験研究では、78%のアルコールに30秒間さらすことで、SARSウイルス量が5 log10以上減少し、ウイルスが効果的に不活性化された[36]。また、WHO推奨の殺ウイルス剤を用いた別の試験管内試験研究では、20%のエタノールに30秒間さらすことで、SARS-CoV-2の感染力が1.1 log10減少し、30%のエタノールに30秒間さらすことで、感染力が5.9 log10以上減少した[17]。口腔洗浄剤として広く使用されているリステリン®は，エタノールを不活性成分とし，ユーカリプトール，メントール，サリチル酸メチル，チモールなどの精油を含む活性化合物が，ウイルスの活動を著しく低下させることがわかっている[18]。エタノールに加えて，精油はそれぞれ独立した抗菌・抗炎症作用を有する[37]。ドイツの研究者が行った定量的な懸濁試験では、いくつかのSARS-CoV-2株が、リステリン・クールミント製剤（21%エタノール）で30秒間培養された後、2.61～3.11の対数減少係数を示した[18]。
Nozin Nasal Sanitizerは、病院や手術室で一般的に使用されているエタノールベースの鼻腔消毒剤で、黄色ブドウ球菌の中央値を99%減少させることが報告されている[38]。60～70%のエタノールに鼻に潤いを与えるホホバやビタミンEを配合した製品で，滅菌綿棒を用いて鼻孔の前庭面の内側を中心に塗布される。
ユーカリプトール0.092%，メントール0.042%，サリチル酸メチル0.060%，チモール0.064%を25%エタノールに溶解したリステリン製品は，口中の代表的な硝酸還元菌V. disparに悪影響を及ぼさないことが報告されている[24]。臨時に使用する場合でも、毒性や口腔内細菌叢への悪影響は報告されていない。
クロルヘキシジン
歯周病治療に広く用いられているCHXマウスウォッシュは，コロナウイルスなどのエンベロープ型ウイルスに対して殺菌および殺ウイルス活性を示す[6,39,40]。殺菌作用は、正電荷を帯びたクロルヘキシジン分子が細菌の膜リン脂質に非特異的に結合することで生じる[41]。CHXは、アルコールやPVP-Iなどの他の殺ウイルス剤と比較して、ヒトコロナウイルスを迅速に排除する効果が低いことを示す証拠もあるが [42]、皮膚上のタンパク質と結合することで、保護期間を最大24時間まで拡大することができる [43]。韓国で行われたある研究では、2名の患者に0.12%グルコン酸クロルヘキシジン（CHG）マウスウォッシュ15mlを使用したところ、2時間にわたってSARS-CoV-2のウイルス量が減少したことが、リアルタイムPCR法により報告されている[44]。クロルヘキシジンは、ゲルとしての鼻咽頭への安全性は報告されているが、鼻腔内スプレーとしてのクロルヘキシジンの研究はあまり行われていない[45]。
過酸化水素
促進過酸化水素の0.5%溶液は、懸濁試験で60秒の暴露後、ヒト新型コロナウイルス29Eの感染力を4log10以上減少させることができた[46]。促進過酸化水素には、界面活性剤などの他の成分も含まれており、それらが効果に寄与している可能性があるため、過酸化水素だけで効果があったとは言い切れない。68人の集中治療室の患者を対象とした無作為化試験では、3%の過酸化水素で口腔内を洗浄した患者は、生理食塩水でうがいをした対照群に比べて、人工呼吸器関連肺炎の発症が有意に少なかったことが報告された[47]。洗浄は、15ccの3%過酸化水素に浸した綿棒を用いて病院スタッフが行った。ある研究では、過酸化水素マウスウォッシュは、SARS-CoV-2の3つの系統のウイルス力価を低下させたが、その低下は有意ではなかった[18]。SARS-CoV-2陽性患者10名を対象とした1件の臨床パイロット試験では、過酸化水素1%による口腔内ウイルス量の減少は示されなかった[48]。
臨床試験
現在、PVP-I、リステリン、イオタ-カラギーネン、高張食塩水、クロルヘキシジン、ベビーシャンプー、過酸化水素の有効性と忍容性を検証した20以上の臨床試験がある（表2参照）。その結果、基準を満たす臨床試験が17件見つかった。現在、SARS-CoV-2に関する臨床試験について、コクラン・レビューによるシステマティック・レビューが行われている[23]。
表2 SARS-CoV-2に対する抗ウイルス性の経口および鼻腔洗浄剤の現在進行中の臨床試験の抜粋
| 臨床試験 ＃ | テストされた化合物 | 使用 | EST（n） | 国 | 開始日 | 参照。 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT04371965 | PVP-I | うがい薬または点鼻薬 | 24 | フランス | Q3 20 | [ 49 ] |
| NCT04341688 | PVP-I、HP、ニーム抽出物およびHS | 鼻洗浄とうがい | 50 | パキスタン | Q3 20 | [ 20 ] |
| NCT04347954 | PVP-Iまたは等張食塩水 | 点鼻薬 | 45 | 米国 | Q3 20 | [ 50 ] |
| NCT04410159 | PVP-I、リステリンまたは水道水 | うがい薬 | 20 | マレーシア | Q3 20 | [ 51 ] |
| NCT04521322 | IC | 点鼻薬 | 400 | アルゼンチン | Q3 20 | [ 52 ] |
| NCT04364802 | PVP-I | 点鼻薬とうがい薬 | 250 | 米国 | Q220 | [ 53 ] |
| NCT04352959 | ベータシクロデキストリンとシトロックス | うがい薬 | 206 | フランス | Q220 | [ 54 ] |
| NCT04449965 | PVP-I | 鼻洗浄とうがい | 81 | カナダ | Q3 20 | [ 55 ] |
| NCT04344236 | 生理食塩水、PVP-IまたはCHX | 鼻洗浄とうがい | 48 | 米国 | Q220 | [ 56 ] |
| NCT04409873 | 蒸留水、HP、CPC、二酸化塩素またはリステリン（ゼロアルコール） | うがい薬 | 150 | 米国 | Q4 20 | [ 57 ] |
| NCT04478019 | PVP-I + CHG | PVP-I鼻腔スワブ+ CHXうがい薬 | 94 | 米国 | Q3 20 | [ 58 ] |
| NCT04549376 | PVP-I | 鼻洗浄 | 200 | バングラデシュ | Q3 20 | [ 59 ] |
| NCT04393792 | PVP-Iまたは通常の生理食塩水 | 鼻洗浄とうがい | 40 | 英国 | Q220 | [ 60 ] |
| NCT04563689 | CHGまたはCPC | うがい薬 | 24 | コロンビア | Q220 | [ 61 ] |
| NCT04337918 | NORS | 点鼻薬とうがい薬 | 200 | カナダ | Q220 | [ 62 ] |
| NCT04537962 | CHX、HP、CPC、乳酸亜鉛 | うがい薬 | 70 | ブラジル | Q220 | [ 63 ] |
| NCT04443868 | NORSまたは生理食塩水 | 点鼻薬と鼻洗浄 | 300 | カナダ | Q3 20 | [ 64 ] |
CHG: クロルヘキシジングルコン酸塩; CHX: クロルヘキシジン; CPC: CPC: Cetyl peridinium chloride; HP: Hydrogen peroxide; HS: Hypertonic saline; IC: Iota-carrageenan; NORS: 一酸化窒素放出液、PVP-I：ポビドンヨード
マレーシア科学大学（Universiti Sains Islam Malaysia）では、PVP-Iうがい薬とリステリンうがい薬を用いて、SARS-CoV-2の早期ウイルスクリアランス（少なくとも24時間間隔で2回のリアルタイムPCR結果が陰性となること）を検討した臨床試験が行われている[51]。ある臨床試験では、医療従事者の予防策として、イオタカラギーナンの鼻腔スプレーを1日4回、21日間使用した場合の効果が検討されている[52]。アメリカのウィスコンシン大学マディソン校で行われているSHIELD研究では、PVP-I鼻腔スワブとクロルヘキシジン口腔リンスの組み合わせによるSARS-CoV-2に対する予防効果が調査されている[58]。コルゲート・パルモリーブ社とイスラエルのアルバート・アインシュタイン病院がスポンサーとなっているパイロット研究では、SARS-CoV-2のウイルス量への影響を調べるために、過酸化水素入りマウスウォッシュ「コルゲート・ペルオキシル」とクロルヘキシジン入り口腔洗浄液「コルゲート・ペリオガード」の異なる処方を調査している[63]。
NYU Langoneは、COVID-19テストが陽性の患者を対象に、生理食塩水の口腔・鼻腔洗浄剤とPVP-IおよびCHXを比較する臨床試験を後援している[56]。それぞれの可能性のある治療法について、参加者は5ccの鼻腔洗浄をそれぞれの鼻孔に行い、その後20ccの経口うがいを1日4回、7日間行う。SARS-CoV-2のウイルス量は、PCRまでのサイクルタイムをウイルス量の代用として用いて測定する。
Vanderbilt大学医療センターは、生理食塩水による鼻腔洗浄を1日2回、通常の生理食塩水に小さじ1/2杯のベビーシャンプーを加えたものを1日2回行うという2つの介入方法の臨床試験を実施している[65]。測定される主要なアウトカムは、ウイルスRNAを用いて測定されるSARS-CoV-2粘膜免疫反応の変化、鼻咽頭の微生物負荷の変化、および定量的PCRに基づく鼻咽頭のウイルス負荷である[65]。この研究の中間解析によると、介入群では介入なしの群に比べて、鼻づまりや頭痛の症状が7～9日早く解消された[66]。
また、エジンバラ大学では、臨床的にCOVID-19が疑われる、または確認された患者を対象に、高張食塩水の有効性を調査する臨床試験を実施している[67]。この試験の主要評価項目は、症状が消失するまでの時間である。
Stanford HealthCare は、PVP-I 点鼻薬を通常の生理食塩水点鼻薬と比較した臨床試験を実施している[50]。この試験では、COVID-19 の診断を受け、検査結果が陽性の患者に,0.5%の PVP-I または 0.9%の等張食塩水のいずれかを、鼻腔用スプレーボトルから各鼻腔に 2 回ずつスプレーし、1 日 4 回投与する。SARS-CoV-2のウイルス力価の変化は，定量的PCR [50]によって測定される。
考察
COVID-19パンデミックの急速な拡大により、医療従事者や曝露の危険性が最も高い人々を保護するための安全で効果的な選択肢を見つけることへの関心が高まった。
PVP-I鼻腔スプレーとマウスウォッシュは、このレビューで引用されている予備的な試験管内試験および生体内試験研究に基づいて、SARS-CoV-2に対して安全で潜在的に有効な選択肢と考えられるが、効果の大きさと有効性をよりよく理解するためには、SARS-CoV-2に関する厳密な臨床試験データが待たれる[16,68,69]。
鼻腔洗浄や鼻腔スプレーとして使用される生理食塩水を含む耐容性のある市販製品は、通常,0.9%の等張性と3.0%までの高張性と考えられるNaCl濃度である[70]。このレビューで言及されている、SARS-CoV-2およびHCOV-229Eに対して試験管内試験で調査されたNaClの濃度は、30mM（0.17%NaCl）から260mM（1.5%NaCl）までの範囲である。生理食塩水を投与すると、ほとんどの液体が鼻や口から流れ出て、余分な粘液が取り除かれ、塩分を含んだ薄い膜が残ることになる。その後、細胞は塩化物イオンを吸収するため、時間の経過とともに濃度が変化し、HOClを使い切ってしまうと、ウイルスは再び複製を開始してしまう。130mM以上のNaCl濃度であれば、鼻腔上皮に隣接して塩化物イオンが純増することになる。260mM NaCl（1.5%）の濃度では、ウイルスの複製が最も抑制される。260mM NaCl以上の濃度では、より長期間にわたってウイルスの複製が抑制されると予想される。これらの鼻腔空洞で塩化物イオン濃度が上昇すると、ウイルスが複製される上皮細胞が塩化物を取り込み、ペルオキシダーゼの活性化によって次亜塩素酸濃度が上昇する。このような上皮細胞の自然免疫機構により、ウイルスの複製が停止する可能性がある[32]。さらに、細胞外のNaCl濃度を高めることで、浸透圧によって水が細胞外の口腔や鼻腔に移動し、粘液の分泌物が緩み、SARS-CoV-2による症状が緩和される可能性もある。
リステリンには，最大25%のエタノール（濃度はさまざま）と，ユーカリプトール，メントール，チモール，サリチル酸メチルなど，鎮静作用と抗菌作用を持つエッセンシャルオイルが配合されている[24]。オリジナルのクールミントリステリンは，PVP-Iと同様に試験管内試験でSARS-CoV-2に対して有効であることが報告されている[18]。ある先行研究では、試験管内試験でリステリンに含まれる21%および23%の濃度のエッセンシャルオイルを含まないエタノール単独では殺ウイルス活性が見られず、含まれるエッセンシャルオイルが観察された殺ウイルス活性に必要であることを示している[71]。これは、20%のエタノールが試験管内試験でのウイルス力価を1.1log10減少させたが、エタノール濃度を30%以上にすると、ウイルス力価が5.9log10以上減少したというある研究のデータと一致している[17]。もう1つのアルコールベースの消毒薬であるNozinは、主にブドウ球菌感染症（MRSA、Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus）を予防するための鼻のデコロニー化について研究されており、ウイルスを含むほとんどの病原体を死滅させるためにCDCが推奨するアルコール含有量は60～70%であるが、特定のウイルス感染症に対するNozinの有効性を調査した研究はない[38]。また、アルコールベースの除菌剤であるNozinの作用時間は比較的短く、最大の効果を得るためには頻繁に投与する必要があることにも留意する必要がある。SARS-CoV-2に対するアルコールおよび精油ベースの消毒剤については、さらなる研究が必要である。
クロルヘキシジンは、口腔洗浄剤として使用されていること、外科手術における殺菌剤としての歴史、SARS-CoV-2に対する有効性の可能性を裏付けるデータなどから、現在の臨床試験で評価されている[44,45,56]。韓国で行われた研究では、患者は2名のみで、2時間の改善期間の後にウイルス量が増加した[44]。この研究はプラセボ対照ではなかったので、クロルヘキシジンが生体内で直接的な抗ウイルス効果を発揮するのか、それともウイルスの複製を止めずにウイルス粒子を洗い流しただけで減少したのかは不明である。この結果は、クロルヘキシジンが短期的にはSARS-CoV-2に対する口腔内消毒薬として有用であることをある程度裏付けるものであるが、クロルヘキシジンが広く使用されるのに適しているかどうかを明らかにするためには、より大規模な無作為化プラセボ対照試験が必要である。また、濃度依存性の皮膚刺激性、結膜炎の可能性、目に入った場合の角膜損傷の可能性、歯の染色性、耳毒性の可能性など、いくつかの安全性に関する懸念がある[72,73]。また、クロルヘキシジンは、代表的な硝酸還元菌であるV. disparation of the oral microbiomeに有害な影響を及ぼすことが報告されており、高用量での継続的な使用は、時間の経過とともに口腔内の細菌叢に悪影響を及ぼす可能性があることを示している[24]。これらの懸念を考慮すると，クロルヘキシジンは，現在進行中の臨床試験で評価されているように，0.12%の低濃度で使用するのが最適であろう。
過酸化水素は、人工呼吸器関連の肺炎を予防するために、人工呼吸器を装着している患者の口腔洗浄剤として使用されてきた[47]。しかし、過酸化水素の試験管内試験データによると、口腔内のSARS-CoV-2のウイルス量を減少させる効果は、PVP-Iやリステリンよりも低いことが示唆されている[18]。10人の患者を対象とした過酸化水素の小規模な研究では、SARS-CoV-2陽性患者の口腔内ウイルス量の有意な減少は見られなかったと報告されている[48]。過酸化水素は、歯のホワイトニングに使用しても安全であると考えられてきたが、濃度に依存する歯の過敏症や歯肉の炎症を引き起こす可能性がある[74]。過酸化水素を口腔内の殺菌剤として広く使用するためには、過酸化水素の潜在的な安全性に関するさらなる研究が必要かもしれない。現在、いくつかの市販の過酸化水素製品を対象とした臨床試験が行われており、SARS-CoV-2感染を予防する手段としての過酸化水素の有効性と安全性について、より多くの情報が得られる可能性がある[63]。
イオタ-カラギーナンは非毒性で、非臨床試験ではウイルスに対する物理的バリアーを形成する働きがあるとされている[75]。また、この化合物は、臨床試験においてプラセボと比較して風邪に有効であることが報告されており、SARS-CoV-2の感染を減少させるための有力な潜在的候補となっている[76]。風邪に対するイオタカラギーナンの2つの無作為化比較試験の分析では、イオタカラギーナンは、ヒトコロナウイルスに感染した患者の症状の期間を、1つの試験では平均3.9日（p＜0.01)もう1つの試験では平均3.1日（p＜0.01)プラセボよりも効果的であることが示された[77]。イオタ-カラギーナンは、試験管内試験において単独およびキシリトールとの併用でSARS-CoV-2に対して有効であることが報告されている[19]。現在、生体内試験でのデータは発表されていないが、イオタカラギーナンはCOVID-19の予防策として臨床試験で検討されている[52]。
次亜生理食塩水は、次亜塩素酸を増加させることで細胞内の複製を停止させるため、試験管内試験で遊離ウイルスに直接作用する殺菌剤PVP-I、リステリン、イオタ-カラギーナン、クロルヘキシジンとの直接比較は誤解を招く恐れがある。現在までに、高張食塩水とイオタ-カラギーナンは、風邪を調査する無作為化対照試験において、コロナウイルスの症状の持続時間を短縮することが示されている唯一の介入方法である[30,78-81]。これらの無作為化比較試験の詳細は、表3に記載されている。このレビューで言及されている介入策には、それぞれ異なるメカニズムが採用されている。これらの介入の抗ウイルス活性以外の潜在的な利点の1つは、ウイルス粒子を洗い流す機械的効果であり、使用頻度が成功のための重要な要因となる可能性がある。結果を向上させるために、殺菌剤と生理食塩水の鼻腔および口腔洗浄剤を組み合わせたり、交互に使用したりすることには利点があるかもしれない。
表3 呼吸器感染症に対する鼻腔スプレーおよびうがい薬の過去の無作為化比較試験結果
| 臨床試験＃/介入 | 使用 | 濃度 | 介入（n） | プラセボ（n） | TSS （2–4） | 病気の期間の短縮対コントロール | p値 | 参照。 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT02438579 /高張食塩水鼻洗浄およびうがい | 最初の2日間は1日6回、症状が改善するにつれて3日目の頻度を減らします | 1.5〜3.0％ | 30 | 31 | 該当なし | 1。9日（95％CI = 0.4–3.3） | 0.01 | [ 78 ] |
| ユードラクト番号2007-007577-23 /カラギーナン点鼻薬 | 各鼻孔に1日3回4日間スプレー1回 | コルダマリス点鼻薬（0.12％カラギーナン | 14 | 18 | 介入：4.62±2.06 プラセボ：6.28±2.29 |
該当なし | <0.046 | [ 27 ] |
| ISRCTN52519535 /カラギーナン点鼻薬 | 1日3回7日間 | コルダマリス点鼻薬（0.12％カラギーナン） | 77 | 77 | 該当なし | 1。8日 | <0.038 | [ 77、80 ] |
| ISRCTN80148028 /カラギーナン点鼻薬 | 1日3回7日間 | コルダマリス点鼻薬（0.12％カラギーナン） | 51 | 52 | 該当なし | 2。1日 | 0.037 | [ 77、81 ] |
| NCT01944631 /カラギーナン点鼻薬† | 1日4回、4〜10日間、各鼻孔に1回パフします。 | 1.20 g / liota-カラギーナン | 97 | 97 | 介入：5.67 プラセボ：6.39 |
該当なし | 0.0364 | [ 76、79 ] |
†鼻咽頭サンプルから呼吸器系ウイルスが検出されなかったため、1名の患者が削除された後に解析が行われた。
TSS(2-4)。2日目から4日目までの8つの症状の合計スコアの平均値。
その他の抗菌化合物の臨床試験としては、ニームエキス、βシクロデキストリン、一酸化窒素放出液（NORS)ベビーシャンプー、ヘパリンの経鼻投与などがある。ニームエキスは，Azadirachta indicaという植物をエタノールで抽出して作られた溶液で，抗菌性，抗真菌性，抗ウイルス性を有することが報告されている多くの有機化合物から構成されている[82,83]。疎水性化合物の送達を改善するために一般的に使用されるβ-シクロデキストリンは、いくつかの抗ウイルス特性を有することが報告されている[84]。一酸化窒素には免疫調整作用と抗ウイルス作用があるため、NORS治療が有効である可能性がある[85]。ヘパリンは、SARS-CoV-2のスパイクタンパクがヘパリンに対して強い親和性を持つことに基づいて、COVID-19に対する治療用鼻腔洗浄剤として、抗ウイルスの可能性が提案されている[86]。HCoV-229Eに対してベビーシャンプーが有効であるといういくつかの証拠があり、現在評価が行われている[87]。ベビーシャンプーは界面活性剤で構成されており、慢性鼻副鼻腔炎の補助療法として研究されている[88]。界面活性剤の両親媒性の特性は，ベビーシャンプーがコロナウイルスのようなエンベロープ型ウイルスに対して有用であることを示唆している．一酸化窒素放出液SaNOtizeとヘパリン経鼻剤の無作為化臨床試験が現在進行中である。
このレビューで紹介した化合物のほとんどは，すでに広く使用されているため，安全性に関する懸念は少ない。しかし、これらの化合物の安全性をさらに評価し、口内および鼻腔内の口腔内フローラの変化、歯の着色、上皮への刺激、さらにはアノソミア（嗅覚障害）の可能性など、潜在的な問題を除外する必要がある。
感染率の低下、感染後早期のウイルス量減少による疾患進行の緩和、SARS-CoV-2曝露後の予防のために、洗口剤（クロルヘキシジン、リステリン、高張食塩水、過酸化水素、イオタ-カラギーナン）および鼻腔洗浄剤（ノジン、PVP-I、クロルヘキシジン、高張食塩水、イオタ-カラギーナン）をさらに評価することを正当化する十分な証拠がある。
結論
鼻腔スプレーやうがい薬は、従来の個人防護具（ガウン、マスク、保護メガネ、手袋など）の使用に取って代わることはできないが、鼻腔や口腔内の殺菌剤の使用は、SARS-CoV-2対策に役立つ可能性がある。現在進行中の臨床試験は、これらの化合物の真の有用性と、病気の進行やSARS-CoV-2感染の伝播を緩和する役割を見極めるための最良のメカニズムとなるだろう。
将来の展望
このレビューで紹介したいくつかの化合物は、その広域抗菌作用から、SARS-CoV-2だけでなく、他の多くのウイルスに対しても一般的に使用される可能性がある。現在進行中および将来の臨床試験の結果によって、これらの薬剤がSARS-CoV-2の緩和にどのような役割を果たすかが決まる。これらの薬剤は抗生物質ではなく広域殺菌剤であることから、長期的な耐性のリスクは低いかもしれないが、研究も必要である。
要約
方法
- 市販の殺菌剤の使用と SARS-CoV-2 に関して文献を調査した。
結果
- ポビドンヨード（ベタジン），エタノールとエッセンシャルオイル（リステリン），キシリトールとイオタ-カラギーナン（紅海藻から精製）の組み合わせは，試験管内試験でSARS-CoV-2のウイルス量を30秒で3～4 log10減少させることが示された。
- 口腔洗浄剤として広く使用されているクロルヘキシジンは、ポビドンヨードIほど30秒間でウイルス量を減少させる即効性はないが、細胞のタンパク質と結合して保護効果を持続させることができる。
- 過酸化水素は、試験管内試験では他の口腔洗浄剤ほどの効果はなく、細胞への毒性が懸念される。
- 次亜生理食塩水は直接的な殺傷効果はないが、細胞内の次亜塩素酸を増加させることで複製を停止させる。
結論
- 一般的に使用されているいくつかの鼻腔消毒剤やうがい薬は、試験管内試験でSARS-CoV-2に対する有効性を示しており、病気の経過や感染に対する影響を調べるために、現在、臨床試験が行われている。
今後の展望
- これらの市販製品は、SARS-CoV-2やまだ出現していない他のウイルスの感染を減少させる可能性があるため、さらに評価されるべきである。