Contents
Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of
Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19
Pierre Kory, MD1*, G. Umberto Meduri, MD2†, Jose Iglesias, DO3, Joseph Varon, MD4, Keith Berkowitz, MD5, Howard Kornfeld, MD6, Eivind Vinjevoll, MD7, Scott Mitchell, MBChB8, Fred Wagshul, MD9, Paul E. Marik, MD10
1 Front-Line Covid-19 Critical Care Alliance
2 Memphis VA Medical Center, Univ. of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN
3 Hackensack School of Medicine, Seton Hall, NJ.
4 Chief of Critical Care at United Memorial Medical Center in Houston, TX
5 Center for Balanced Health, New York
6 Recovery Without Walls
7 Volda Hospital, Volda, Norway
8 Princess Elizabeth Hospital, Guernsey, UK
9 Lung Center of America, Dayton, Ohio
10 Eastern Virginia Medical School
共著者。Pierre Kory, MD, MPA pkory@flccc.net
1 これらの著者は本研究に等しく貢献している
- メドゥーリ博士の寄稿は、メンフィスVAメディカルセンターの資源と施設の利用に支えられた仕事の成果である。本解説の内容は、米国退役軍人局または米国政府の見解を表すものではない。
キーワード
イベルメクチン、COVID-19,感染症、肺感染症、呼吸不全
要旨
2020年3月、ポール・E・マリク教授を中心に、COVID-19の治療プロトコルを開発するために、急速に出現している基礎科学、トランスレーショナルデータ、臨床データを継続的に検討する「Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）」が設立された。その後、FLCCCは最近、抗寄生虫薬であるイベルメクチンがCOVID-19に対して非常に強力な抗ウイルス性および抗炎症性を有することを発見した。その結果、COVID-19の予防と治療の両方において、複数の大規模な無作為化観察対照試験において、臨床的な転帰が反復して一貫して大きく改善していることが明らかになった。さらに、集団全体の健康への影響を示すデータは、以下の通りである。
その結果、南米諸国の様々な都市の市長や地域の保健省が、イベルメクチンが有効であることを期待して市民への「イベルメクチン配布」キャンペーンを開始した際に発生した、複数の大規模な「自然実験」から得られたものであることがわかった。これらの地域では、そのようなキャンペーンを行わなかった近隣地域と比較して、それぞれの地域で患者数と死亡率が時間的に減少していることから、イベルメクチンがパンデミックに対する世界的な解決策になる可能性があることが示唆された。これは、ベリーズ、マケドニア、および北インドのウッタルプラデシュ州の国家治療ガイドラインにCOVID-19の予防および治療薬としてのイベルメクチンの最近の組み込みによってさらに証明された、2億1,000万人の人々が人口を有する。我々の知る限りでは、今回のレビューは、複数の疾患相における多数の臨床試験に基づいているため、治療効果の強いシグナルを示す十分な臨床データをまとめた最も早いものである。一つの限界は、対照試験の半分が査読付き出版物に掲載されたものであり、残りの半分は医学プレプリントサーバーにアップロードされた原稿から得られたものであることである。現在では、プレプリントサーバーからの臨床試験データがパンデミックの間に直ちに治療法に影響を与えることは標準的な慣行となっているが、この慣行の結果として採用された治療法が物議を醸していることを考えると、FLCCCは、国内および国際的な主要な医療機関が、これらの研究をより迅速に検証し、イベルメクチンがCOVID-19感染症の発生率が高い集団に広く配布されたときに記録された大きな正の疫学的影響を確認するために必要なリソースを割くことが急務であると主張している。
序論
2020年3月、Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）と呼ばれる専門家パネルが創設され、Paul E. Marik教授が主導した1。このクリティカルケアの専門医とオピニオンリーダーのグループは、COVID-19の急速に出現した基礎科学、トランスレーショナル、臨床データの継続的なレビューを直ちに開始し、その結果、メチルプレドニゾロン、アスコルビン酸、チアミン、ヘパリン（MATH+）という中核的な治療介入に基づくホスピタル化した患者のための治療プロトコルを早期に作成することにつながった。MATH+プロトコルは、肺障害を引き起こす他の複数の重篤な感染症の研究と治療の両方におけるグループの集合的な専門知識に基づいてた。
MATH+プロトコルを支持する科学的根拠と発表された発展的臨床証拠の両方の異なる側面をレビューした2つの原稿が、パンデミックの2つの異なる時期に主要な医学雑誌に掲載された（Kory et al 2020;Marik et al 2020）。最新の論文では、MATH+プロトコルを体系的に採用した米国の2つの病院で測定したCOVID-19患者の病院死亡率は6.1%であったことが報告された（Kory et al 2020）。これは、23万人以上の患者を含む45件の研究のレビューから算出された23.0%の病院死亡率と比較して、著しく低下した死亡率であった（未発表データ;要望に応じて入手可能）。
MATH+の採用はかなりのものであったが、それは、プロトコル成分の大部分（コルチコステロイド、アスコルビン酸、ヘパリン、スタチン、ビタミンD、メラトニン）の治療効果が、その後のランダム化比較試験で検証されたか、またはCOVID-19における大規模な観察データセットでより強く支持された後にのみ、大部分が発生した（Entrenas Castillo et al 2020;Horby er al 2020;Horby et al 2020;Jehi et al 2020;Nadkarni et al 2020;Rodriguez-Nava et al 2020;Zhang et al 2020a;Zhang et al 2020b）。) 数多くの支持的証拠があるにもかかわらず、入院患者に対するMATH+プロトコルはまだ普及していない。さらに、世界は再び病院やICUを圧倒する可能性を秘めた危機の悪化に直面している。2020年12月31日現在、米国におけるCOVID-19による死亡者数は351,695人に達し、有効症例数は790万人を超え、これまでで最高の数となっている。
これらの憂慮すべき事態をさらに悪化させたのは、COVID-19に有効と考えられる医薬品を対象とした治療試験の結果が最近相次いで発表されたことである。2020;Consortium, 2020;Hermine et al 2020;Salvarani et al 2020）4 パンデミックから 1年が経過し、COVID-19で救命治療として「証明されている」と考えられている唯一の治療法は、中等度から重症の患者におけるコルチコステロイドの使用である（Horby et al 2020）。同様に、最も懸念されるのは、入院を防ぐための病気の進行を防ぐ効果がほとんど証明されていないという事実である。
幸いなことに、現在、抗ウイルス性および抗炎症性が知られている広く使用されている抗寄生虫薬であるイベルメクチンが、COVID-19に対する非常に強力で多段階に有効な治療法であることが証明されているようである。この結論を裏付ける研究の数は増加しているが、残りの試験データの約半分は、医療用プレプリントサーバーにアップロードされた原稿から得られたものであり、これはパンデミック中の新しい治療法の迅速な普及と採用のための標準的な方法となっている。FLCCCの専門家パネルは、新たな医学的根拠に基づくレビューに長期的かつ継続的に取り組み、最近の急増の影響を考慮して、COVID-19の予防および治療の両方のためのイベルメクチンを体系的かつ世界的に採用すべきであることを推奨するというコンセンサスに達した。
FLCCCの勧告は、既存のデータから得られた以下の結論に基づいている。
1) 2012年以降、複数の試験管内試験研究により、イベルメクチンがインフルエンザ、ジカ、デング熱などを含む多くのウイルスの複製を阻害することが実証されている（Mastrangelo et al 2012;Wagstaff et al 2012;Tay et al 2013;Götz et al 2016;Varghese et al 2016;Atkinson et al 2018;Lv et al 2018;King et al 2020;Yang et al 2020）。
2) イベルメクチンは、いくつかの観察されたおよび提案されたメカニズムを介して、SARS-CoV-2の複製および宿主組織への結合を阻害する（Caly et al 2020a）。
3) イベルメクチンは強力な抗炎症特性を有し、炎症の最も強力な媒介物質であるサイトカイン産生と核内因子κB（NF-κB）の転写の両方を深く阻害することを示す 試験管内試験 データを有している（Zhang et al 2008;Ci et al 2009;Zhang et al 2009）。
4) イベルメクチンは、SARS-CoV-2または類似のコロナウイルスに感染した場合、複数の動物モデルにおいて、ウイルス負荷を有意に減少させ、臓器損傷から保護する（Arevalo et al 2020;de Melo et al 2020）。
5) イベルメクチンは、感染した患者に曝露された者におけるCOVID-19病の感染および発症を防ぐ（Behera et al 2020;Bernigaud et al 2020;Carvallo et al 2020b;Elgazzar et al 2020;Hellwig and Maia 2020;Shouman 2020）。
6) イベルメクチンは、症状後早期に治療された軽症～中等症の患者において、回復を早め、悪化を防ぐ（Carvallo et al 2020a;Elgazzar et al 2020;Gorial et al 2020;Khan et al 2020;Mahmud 2020;Morgenstern et al 2020;Robin et al 2020）。
7) イベルメクチンは回復を早め、入院患者のICU入院および死亡を回避する（Elgazzar et al 2020;Hashim et al 2020;Khan et al 2020;Niaee et al 2020;Portmann-Baracco et al 2020;Rajter et al 2020;Spoorthi V 2020）。
8) イベルメクチンは、COVID-19を有する重症患者の死亡率を減少させる（Elgazzar et al 2020;Hashim et al 2020;Rajter et al 2020）。
9) イベルメクチンは、広く使用されている地域では、症例死亡率の顕著な減少をもたらす（Chamie, 2020）5。
10) イベルメクチンの安全性、入手可能性、コストは、ほぼ40年間の使用と数十億回の投与で観察される軽度でまれな副作用のみで、薬物相互作用がほとんどないことを考えると、他に類を見ないものである(Kircik et al 2016)。
11) 世界保健機関（WHO）は長い間、イベルメクチンを「必須医薬品リスト」に掲載していた。
以下は 2020年12月12日時点で入手可能な有効性データの包括的なレビューであり、試験管内試験、動物試験、臨床試験、実世界での試験の全てで、COVID-19におけるイベルメクチンの上記の影響が示されている。
イベルメクチンの歴史
1975年、日本のキツト研究所の大村聡教授は、本州の南東海岸沿いのゴルフ場近くの土壌から、珍しいストレプトマイセス菌を分離した。大村教授は、ウィリアム・キャンベル教授とともに、この細菌培養物が丸虫Heligmosomoides polygyrusに感染したマウスを治療できることを発見した。キャンベルは、この細菌培養物から活性化合物を単離し、「アベルメクチン」と命名し、その化合物がマウスのミミズを駆除する能力を持つことから、ストレプトミセス・アベルミチリスという細菌を用いた（Crump and Omura, 2011）。何十年にもわたって世界中を探し回ったにもかかわらず、日本の微生物が唯一のアベルメクチンの供給源であることに変わりはない。その後、アベルメクチンの誘導体であるイベルメクチンは革命的な存在となった。もともと動物用医薬品として導入されたイベルメクチンは、1988年に人間のオンコセルカ症（河川盲目症）の治療に初めて使用されて以来、間もなく人間の健康に歴史的な影響を与え、世界中の何十億人もの人々の栄養状態、健康状態、健康状態を改善した。効果が高く、広範囲で、安全で、忍容性が高く、投与が容易であることから、多くの点で理想的であることが証明された（Crump and Omura, 2011）。様々な内部線虫感染症の治療に使用されたが、最もよく知られているのは、2つの世界的な病気撲滅キャンペーンの重要な柱となっていたことであり、このキャンペーンでは、世界で最も有害で壊滅的な2つの病気をほぼ撲滅した。メルク社と北里製薬の前代未聞のパートナーシップは、世界でも類を見ないものであった。と北里研究所が国際的な医療機関の協力を得て行った前例のないパートナーシップは、多くの専門家から 20世紀最大の医学的成果の一つとして認められている。その一例として、メジカン・ドネーション・プログラムを支援するためにメルク社がイベルメクチンの投与量を寄付することを決定したことが挙げられる。熱帯地域の何十億人もの貧困層や恵まれない人々の生活を苦しめてきたオンコセルカ症やリンパ系フィラリア症の治療にイベルメクチンが効果を発揮したことは、その発見者たちが2015年にノーベル医学賞を受賞し、WHOの「必須医薬品リスト」に掲載された理由となっている。さらに、他のいくつかのヒトの病気の克服にも成功しており、その新しい用途が次々と発見されている（Crump and Omura, 2011）。
SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの活性に関する臨床試験前の研究
2012年以降、増加する細胞研究により、イベルメクチンが、インフルエンザ、ジカ、HIV、デング、および最も重要なSARS-CoV-2を含む増加する数のRNAウイルスに対して抗ウイルス特性を有することが実証された（Mastrangelo et al 2012;Wagstaff er al 2012;Wagstaff et al 2012;Tay et al 2013;Götz et al 2016;Varghese et al 2016;Atkinson et al 2018;Lv et al 2018;King et al 2020;Yang et al 2020)。イベルメクチンがヒト細胞内でのSARS-CoV-2の侵入および複製の両方を妨害する作用機序に関する洞察が取り付けられている。Calyらは、イベルメクチンが細胞培養モデルにおいてSARS-CoV-2の複製を有意に阻害することを最初に報告し、イベルメクチンに曝露してから48時間後にはすべてのウイルス物質がほぼ消失していることを観察した（Caly et al 2020b）。しかしながら、標準的または大量のイベルメクチンを用いた実験モデルで採用された同様の組織濃度を達成することができないことを考えると、この観察が臨床的に一般化可能であるかどうかを疑問視する声もあった(Bray et al 2020;Schmith et al 2020)。細胞培養モデルにおける効果に必要な濃度は、イベルメクチンのような治療薬と相乗的に作用する活性免疫系が存在しないことを考えると、ヒトの生理学にはほとんど似ていないことに留意すべきである。さらに、ある薬剤への長期曝露は、短期の細胞モデル曝露における投与量の何分の一かを必要とする可能性が高い。さらに、複数の共存または代替作用機序が、6つの分子モデリング研究で提案されているような、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の宿主受容体結合領域とのイベルメクチンの競合結合のような、観察された臨床効果を説明する可能性が高い（Dayer, 2020; HussienおよびAbdelaziz, 2020;LehrerおよびRheinstein, 2020;Maurya, 2020;Nallusamy et al 2020; Suravajhala et al 2020）。これらの研究のうち4つにおいて、イベルメクチンは、集合的に調べられた数百の分子の中で、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質S1結合ドメインに対する結合親和性が最も高いか、またはその中でも最も高い結合親和性を有するものとして同定されたが、イベルメクチンは、これらの研究のうち4つにおいて、特に研究の焦点となっていなかった（Scheim, 2020）。これは、ウイルス抗体、特にファイザーワクチンおよびモデルナワクチンによって生成されたものがSARS-CoV-2ウイルスを含むのと同じメカニズムである。SARS-CoV-2スパイクタンパク質へのイベルメクチンの高い結合活性は、それぞれ、ACE-2受容体またはシアル酸受容体のいずれかへの結合を制限し、ウイルスの細胞内侵入を防ぐか、またはCOVID-19で最近提案された病理学的メカニズムであるヘマグルチン化を防ぐかのいずれかであり得る（Dasgupta J, 2020;Dayer, 2020;LehrerおよびRheinstein, 2020;Maurya, 2020;Scheim, 2020）。イベルメクチンはまた、複製するためにウイルスによって再要求される複数の必須構造タンパク質および非構造タンパク質に結合し、または干渉することが示されている（Lehrer and Rheinstein, 2020;Sen Gupta et al 2020）。最後に、イベルメクチンはまた、SARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)に結合し、それによってウイルスの複製を阻害する(Swargiary, 2020)。
Arevaloらは、SARS-CoV-2に類似した2型ファミリーRNAコロナウイルス（マウス肝炎ウイルス）に感染したマウスモデルにおいて、500mcg/kgのイベルメクチン対プラセボに対する反応を調査した（Arevalo et al 2020）。試験には、40匹の感染マウスが含まれ、20匹がイベルメクチンで処理され、20匹がリン酸緩衝生理食塩水で処理され、その後、16匹の未感染対照マウスもリン酸緩衝生理食塩水で処理された。日目に、すべてのマウスを安楽死させ、検査およびウイルス負荷の評価のための組織を得た。20匹の非感染マウスでは重度の肝細胞壊死が認められたが、イベルメクチン処理マウスでは重度のリンパ芽細胞性炎症性浸潤に囲まれており、高い肝ウイルス負荷（52,158 AU）が認められたのに対し、イベルメクチン処理マウスでははるかに低いウイルス負荷（23,192 AU; p<0.05）が認められた。
Dias De Melo氏らは最近、SARS-CoV-2ウイルスを経鼻的に接種したゴールデンハムスターを用いて行った研究の結果を投稿し、感染時には、この動物もまた、1日目に0.4mg/kgの用量でイベルメクチンの単回皮下注射を受けた(de Melo et al 2020)。対照動物は生理学的溶液のみを受けた。イベルメクチン処理したハムスターでは、以下のことが確認された。アノスミア（嗅覚脱失）の劇的な減少（33.3%対83.3%、p=.03）であり、これは雄のハムスターが臨床スコアの減少を示したのに対し、処理した雌のハムスターではアノスミア（嗅覚脱失）の兆候を示さなかったという点で、性にも依存していた。また、ウイルス力価に明らかな差がないにもかかわらず、治療した動物の鼻甲骨と肺のサイトカイン濃度が有意に低下していることも確認された。
このように、イベルメクチンの予防および治療薬としての既存および潜在的な作用機序について多くの知見が得られているにもかかわらず、研究には大きなギャップが残されており、これらの機序だけでなく、予防薬としてのイベルメクチンの役割、特に必要とされる最適な用量および頻度をより明確にするために、多くの試験管内試験および動物試験が実施されるべきであることを強調しなければならない。
イベルメクチンの抗炎症作用に関する臨床試験前の研究
COVID-19の後期にはほとんどウイルス複製が起こらず、ウイルスを培養することもできず、ウイルスの細胞病理学的変化が見出されるのは少数の剖検のみであることを考えると(Perera et al 2020;Polak et al 2020;Young et al 2020)、このようなウイルスの細胞病理学的変化が見出されたのは、SARS-CoV-2を用いた場合である。2020)最も可能性の高い病態生理学的メカニズムは、SARS-CoV-2の非ウイルス性RNAフラグメントが、圧倒的で傷害性の炎症反応の挑発を介してCOVID-19の高い死亡率および罹患率につながることを示したLiらによって同定されたものである（Li et al 2013）。これらの洞察および後述する後期疾患におけるイベルメクチンの臨床的有用性に基づいて、炎症抑制剤としてのイベルメクチンの試験管内試験特性は、以前に認識されていたよりもはるかに臨床的に強力であると思われる。イベルメクチンの抗炎症特性を実証する研究の増加傾向にあるリストには、リポ多糖類曝露後のサイトカイン産生の抑制、NF-kB の転写を抑制し、一酸化窒素およびプロスタグランジン E2 の産生を制限する能力が含まれている（Zhang et al 2008;Ci et al 2009;Zhang et al 2009）。
COVID-19の感染を予防するイベルメクチンの能力に関する暴露予防研究
また、3つの無作為化比較試験（RCT）と5つの観察的比較試験（OCT）のデータに基づき、8つのうち4つ（うち2つはRCT）が査読付きジャーナルに発表された（Behera et al 2020;Bernigaud et al 2020;Carvallo et al 2020b;Chala 2020;Elgazzar et al 2020;Hellwig and Maia 2020;Shouman 2020)ヒト被験者間でのCOVID-19の感染が大きく、統計的に有意に減少したことを示すデータも現在入手可能である。
エジプトのBenha大学のElgazzar氏らは、COVID-19患者のヘルスケアと家庭の接触者200人を無作為化し、介入群は100人の接触者が個人用保護具（PPE）の着用に加えて1日目に0.4mg/kgの高用量を投与され、7日目に2回目の投与を受けたのに対し、対照群はPPEのみを着用していた（Elgazzar et al 2020）。彼らは、イベルメクチンを投与したときにRT-PCRで陽性と判定された接触者の数が、対照群と比較して2%対10%と大きく統計的に有意に減少したことを報告した（p<.05）。
Shoumanは、エジプトのザガジグ大学で、PCRでSARS-CoV-2が陽性となった患者の家族340人（治療済み228人、対照112人）を含むRCTを実施した（Shouman 2020）。イベルメクチン（約0.25mg/kg）を陽性検査当日と72時間後の2回投与した。2週間の追跡調査の後、イベルメクチン投与を受けた世帯員のCOVID-19症状は、7.4%対58.4%、p<.001と大きく統計的に有意に減少した。
最近、バングラデシュのAlamらは、118人の患者を治療群と対照群に均等に分けてプロスペクティブな観察研究を行ったが、これは説得力のある方法と説明されている。この方法は盲検化されていないことに加えて、交絡因子が関与している可能性が高いが、2群間の差は非常に大きく（6.7%対73.3%、p＜0.001)他の予防試験の結果と同様であったため、交絡因子だけではこのような結果を説明することはできないと考えられる（Alam er al)。 Carvalloらはまた、健康なボランティアにイベルメクチンとカラギーナンを28日間毎日投与し、薬を服用していない同様の健康な対照群とマッチングさせたプロスペクティブ観察試験を実施した（Carvallo et al 2020b）。229人の試験対象者のうち、131人にはイベルメクチン0.2mgの点滴を1日5回口から服用させた。28日後、イベルメクチン予防投与群では、対照群の患者の11.2%に対し、SARS-COV-2で陽性となった患者はいなかった（p<.001）。1,195人の医療従事者を含む同じグループによるはるかに大規模な追跡観察対照試験では、週1回のイベルメクチン予防を受けた788人の労働者では3カ月間、感染は記録されていなかったが、対照群407人の58%がCOVID-19で発病していたことが明らかになった。この研究は、12mgを週1回服用することで、高リスクの医療従事者の間で感染に対する防御が達成できることを示している（Carvallo et al 2020b）。Carvallo IVERCARプロトコルはまた、アルゼンチンのTucuman保健省によるプロスペクティブRCTで個別にテストされ、彼らは、週1回12mgを服用した介入群234人の医療従事者のうち、COVID-19に感染したのはわずか3.4%であり、対照群の21.4%と比較して、p<.0001(Chala, 2020)であったことを明らかにした。
バングラデシュのダッカで行われた最近のRCTでは、介入群（n=58）が同様の4ヶ月間12mgを月1回のみ服用し、対照群と比較して感染症が6.9%対73.3%、p<.05（Alam et al 2020）と大きく統計学的に有意に減少したことも報告されていることを考えると、カルヴァロ試験で4ヶ月間の週1回投与の必要性は必要なかったかもしれない。その後、インドで行われた大規模なレトロスペクティブ観察的ケースコントロール研究では、Beheraらは、医療従事者の186組（n=372）のケースコントロールペアのうち、何らかの予防措置を講じた169人を特定し、そのうち115人がイベルメクチン予防措置を講じたことを報告した（Behera et al 2020）。マッチドペア分析の結果、2用量のイベルメクチン予防薬を服用していた労働者では、COVID-19に感染するオッズ比が著しく低下した（0.27,95%CI,0.15～0.51）ことが報告された。注目すべきことに、この研究では、1回の投与による予防は保護効果が認められなかった。この研究で得られた知見とエジプトでの予防研究の両方に基づいて、オールインド医療科学研究所では、医療従事者のために予防プロトコルを制定し、現在ではイベルメクチン0.3mg/kgを72時間間隔で2回投与し、毎月投与を繰り返すようにしている。
COVID-19に対するイベルメクチンの保護的役割をさらに明らかにするデータは、フランスの介護施設の入居者を対象とした研究から得られたものである（Behera er al)。 平均年齢90歳のこのグループでは、酸素サポートを必要とした居住者は1人のみであり、死亡した居住者はいなかった。周辺施設の入居者の対照群では、22.6%の入居者が病気になり、4.9%の入居者が死亡した。
予防薬としてのイベルメクチンの有効性を裏付ける最も決定的な証拠は、最近International Journal of Anti-Microbial agentsに発表されたもので、研究者グループは、WHOが管理する予防化学療法データバンクを用いたデータを、特にジョンズ・ホプキンス大学が使用している公的データ集計サイトであるWorldometersで得られた症例数とともに分析した（Hellwig and Maia, 2020）。彼らは、寄生虫感染症予防のためのイベルメクチン大量投与プログラムが活発な国のデータを比較したところ、最近プログラムが活発になった国では、COVID-19の症例数が統計的に有意に低く、p<.001という高い統計的有意差があることを発見した。
以下の図1は、COVID-19におけるイベルメクチン予防の対照試験の研究著者によって行われたメタ分析を示している。
図1 COVID-19におけるイベルメクチン予防試験のメタ解析
図1の凡例 – OBS：観察研究、RCT：無作為化比較試験
記号 – 四角：個々の研究の治療効果を示す。大菱形：すぐ上の試験デザインの要約を反映している。小菱形：すべての試験デザインの総和効果。各記号の大きさは、治療効果の点推定値の信頼区間の大きさと相関しており、大きさが大きいほど信頼区間がより正確であることを示している。
感染率の低下におけるイベルメクチンの役割を裏付ける更なるデータは、南米の国々で、振り返ってみると、大規模な「自然実験」が行われたように見える。例えば、ペルー、ブラジル、パラグアイの様々な地域の保健省庁や政府当局は、早ければ5月から、市民への「イベルメクチン配布」キャンペーンを開始した（Chamie, 2020）。ブラジルでは、イタジャイ市、マカパ市、ナタール市がイベルメクチンを大量に市民に配布し、ナタール市では100万人分のイベルメクチンが配布された7。以下の表1のデータは、ブラジル政府公式サイト及び全国報道コンソーシアムより入手したものであるが、配布開始直後の3都市では、キャンペーンを実施していない近隣都市と比較して症例数が大幅に減少していることがわかる。
また、表1に示した3都市の症例数の減少は、下記の表2に示すように、死亡率の低下にもつながっている。
表1 ブラジルのイベルメクチン散布キャンペーンを実施した都市と実施しなかった都市の症例数減少の比較（太字はイベルメクチン散布を実施した都市、実施しなかった都市の隣の地方都市
表2 ブラジルの近隣地域における死亡率の変化（太字の地域にはイベルメクチンを市民に配布している大都市があり、それ以外の地域には配布していない）
軽症外来患者に対するイベルメクチンの有効性に関する臨床研究
現在、7つのRCTと4つの症例シリーズからなる7つのセット、合計3,000人以上の軽症外来患者を含む7つの試験が終了している（Babalola et al;Cadegiani er al 2020;Carvallo et al 2020a;Chaccour et al 2020;Chowdhury et al 2020;Espitia-Hernandez et al 2020;Gorial et al 2020;Hashim et al 2020;Khan et al 2020;Mahmud 2020;Podder et al 2020;Ravikirti et al 2021）。)
最大のものは、Mahmudらによる二重盲検RCTで、バングラデシュのダッカで実施され、400人の患者を対象とし、363人の患者が試験を終了した(Mahmud, 2020)。この研究では、レビューする他の多くの臨床研究と同様に、テトラサイクリン（ドキシサイクリン）またはマクロライド系抗生物質（アジスロマイシン）のいずれかが治療の一部として含まれていた。ドキシサイクリンやアジスロマイシンのような抗生物質を含むことの重要性は不明であるが、テトラサイクリンやマクロライド系抗生物質はいずれも抗炎症作用、免疫調節作用、さらには抗ウイルス作用が認められている(58-61)。本試験の掲載データでは、軽症外来患者と入院患者の治療量は特定されていないが、重要な臨床転帰は大きく影響しており、早期改善率の増加（60.7%対44.4%、p<0.03)臨床悪化率の減少（8.7%対17.8%、p<0.02）が見られた。軽症の外来患者が主に試験コホートを構成していたため、死亡例は2例のみであった（いずれも対照群）。
Ravikirtiは115例を対象とした二重盲検RCTを実施したが、6日目のPCR陽性の主要アウトカムに差はなかったが、副次的アウトカムである死亡率は0%vs.6.9%、p=.019であった（Ravikirti et al 2021）。ナイジェリアのBabalolaも62人の患者を対象とした二重盲検RCTを実施し、Ravikirtiとは対照的に、低用量治療群と高用量治療群、対照群の間で、用量依存的にウイルスクリアランスに有意差が認められ、p=.006（Babalola et al 2021）。
イラクのバグダッドで行われたHashimらによる別のRCTでは、140人の患者が等分された;対照群は標準治療を受け、治療群は外来患者と入院患者の両方を組み合わせたものが含まれていた（Hashim et al 2020）。軽度から中等度の外来患者96人を対象に、イベルメクチン/ドキサイクリンと標準ケアの組み合わせで48人を治療し、標準ケアのみで治療した48人と転帰を比較した。この試験の標準治療には、デキサメタゾン6mg/日または必要に応じてメチルプレドニゾロン40mg/日2回、ビタミンC 1000mg/日2回、亜鉛75～125mg/日、ビタミンD3 5000IU/日、アジスロマイシン250mg/日5日間、必要に応じてアセトアミノフェン500mgなど、MATH+プロトコルの多くの要素が含まれていた。いずれの群でも進行または死亡した患者はいなかったが、回復までの期間はイベルメクチン投与群の方が有意に短かった（6.3 日 vs 13.7 日、p<.0001）。
Chaccourらはスペインで、24人の患者をイベルメクチンとプラセボに無作為に割り付けた小規模二重盲検RCTを実施し、7日目のPCR陽性率に差は認められなかったものの、ウイルス負荷、患者の無呼吸日数（76対158,p<.05)咳を伴う患者の日数（68対98,p<.05）に統計学的に有意な減少が認められた（Chaccour et al 2020）。
116人の外来患者を対象としたイベルメクチン治療の別のRCTがバングラデシュのChowdhuryらによって実施され、彼らはイベルメクチン／ドキシサイクリンの併用療法を受けた60人の患者群とヒドロキシクロロキン／ドキシサイクリン療法を受けた60人の患者群を、PCR陰性化までの時間を主要転帰として比較した（Chowdhury et al 2020）。彼らはこの転帰に差は認めなかったが、治療群では、症状回復までの時間が統計的有意に近づいた（5.9日 vs. 7.0日、p=.07）。Podderらによる62人の患者を対象とした別の小規模RCTでは、症状回復までの期間が統計学的有意に近づき（10.1日 vs 11.5日、p>.05,95%CI,0.86～3.67)より短いことも発見された（Podder et al 2020）。
ドミニカ共和国のある医療グループは、救急外来で治療を求める症状のある連続した外来患者2,688人の症例シリーズを報告しており、その大部分は臨床アルゴリズムを用いて診断されていた。患者には,0.4mg/kg の高用量イベルメクチンを 1 回分投与するとともに、アジスロマイシンを 5 日間投与した。2,688人の患者のうち16人（0.59%）のみがその後の入院を必要とし、1人の死亡が記録された（Morgenstern et al 2020）。
バングラデシュで100人の患者を対象とした別の症例シリーズでは、すべての患者が以下の組み合わせで治療された。
0.2mg/kgのイベルメクチンとドキシサイクリンを投与したところ、入院を必要とする患者や死亡した患者はいなかった。
と、すべての患者の症状が72時間以内に改善した（Robin et al 2020）。
アルゼンチンからの症例シリーズでは、イベルメクチン、アスピリン、デキサメタゾン、エノキサパリンを使用した併用プロトコルが報告されている。135人の軽症患者のうち、すべての患者が生存した（Carvallo et al 2020a）。同様に、イベルメクチンによる連続治療を受けた28人の患者のメキシコからの症例シリーズでは、全治までの平均時間がわずか3.6日で、全員が回復したと報告されている（Espitia-Hernandez et al 2020a）。
入院患者におけるイベルメクチンの有効性に関する臨床研究
より重症の入院患者におけるイベルメクチンの研究には、6つのRCT、5つのOCT、およびデータベース解析研究が含まれる（Ahmed et al 2020;Budhiraja et al 2020;Camprubi et al 2020;Chachar et al 2020;Elgazzar et al 2020;Gorial et al 2020;Hashim et al 2020;Khan et al 2020;Niaee et al 2020;Portmann-Baraccoら。2020;Elgazzar et al 2020;Gorial et al 2020;Hashim et al 2020;Khan et al 2020;Niaee et al 2020;Portmann-Baracco et al 2020;Rajter et al 2020;Soto-Becerra et al 2020;Spoorthi V 2020）。)
入院患者を対象とした最大のRCTは、Elgazzarら（Elgazzar er al)。 400人の患者がそれぞれ
100人ずつの4つの治療群に無作為に割り付けられた。第1群と第2群には軽症/中等症患者のみが含まれ、第1群には1回投与量0.4mg/kgのイベルメクチン+標準治療（SOC)第2群にはヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）400mgを1日目に2回投与した後、1日2回200mgを5日間投与し、標準治療+標準治療を行った。イベルメクチン投与群では、統計学的に有意に進行率が低かった（1%対22%、p<.001）。3群と4群はいずれも重症患者のみを対象とし、3群は再び0.4mg/kgの単回投与とSOCの投与を受け、4群は ヒドロキシクロロキンとSOCの投与を受けた。この重症サブグループでは、アウトカムの差はさらに大きく、進行率は4%対30%、死亡率は2%対20%と低かった（p<.001）。
上述のHashim氏が行った大部分が外来で行われたRCTでは、各群に22人の入院患者が含まれていた。イベルメクチン/ドキサイクリン治療群では、重症患者11人と重症患者11人であったが、標準治療群では、重症患者を対照群に含めることへの倫理的な懸念から、重症患者（n=22）のみが含まれていた（45）。この決定により、これらの入院患者群間で重症度が著しく不均衡になった。しかし、グループ間の重症度の不均衡と、含まれる患者数の少なさにもかかわらず、アウトカムには有益な差が見られたが、すべてが統計的に有意な差に達したわけではなかった。例えば、病気の進行率の大幅な減少（9%対31.8%、p=0.15)そして最も重要なことは、重症患者群間の死亡率に大きな差があり、統計的有意差の範囲内であったことである（0%対27.3%、p=0.052）。もう一つの重要な発見は、重症患者の死亡率が18%と驚くほど低く、すべての患者にイベルメクチンが投与されていたことである。
イランからの最近のRCTでは、イベルメクチンの使用により死亡率が劇的に減少したことが報告されている（Niaee et al 2020）。複数のイベルメクチン治療群（介入群では異なるイベルメクチン投与戦略が使用された）のうち、標準ケア群とプラセボ群内の平均死亡率は18.8%であったのに対し、平均死亡率は3.3%と報告され、ORは0.18（95%CI 0.06-0.55,p<.05）であった。
SpoorthiとSasanakは100人の入院患者を対象としたプロスペクティブRCTを実施し、50人にはイベルメクチンとドキシサイクリンを投与し、50人の対照群にはビタミンB6からなるプラセボを投与した(Spoorthi V, 2020)。いずれの群でも死亡は報告されていないが、イベルメクチン治療群では病院のLOSが3.7日対4.7日、p=.03と短く、症状が完全に解決するまでの時間が6.7日対7.9日、p=.01であった。
入院患者を対象とした最大のOCT（n=280）は、フロリダ州のBroward Health HospitalsのRajterらによるもので、最近、主要な医学雑誌「Chest」に掲載された（43）。彼らは、280人の連続した治療を受けた患者を対象に、傾向をマッチさせたデザインでレトロスペクティブOCTを実施し、イベルメクチンを投与された患者と投与されなかった患者を比較した。イベルメクチンを投与された患者は173人（160人は単回投与、13人は7日目に2回目の投与を受けた）であったのに対し、107人は非投与であった（Rajter et al 2020）。非マッチおよび傾向一致コホート比較では、イベルメクチン治療を受けた患者では、同様の、大きな、統計学的に有意に低い死亡率が認められた（15.0% vs. 25.2%、p =.03）。さらに、重度の肺病変を有する患者のサブグループでは、イベルメクチン投与により死亡率が大幅に減少した（38.8%対80.7%、p =.001）。
バングラデシュで行われた別の大規模OCTでは、イベルメクチンで治療された115人の患者を133人の患者からなる標準治療コホートと比較した（Khan et al 2020）。イベルメクチン群の患者の割合が男性の方が有意に高いにもかかわらず（すなわち、COVIDの生存率が低いことがよく記述されている)両群はそれ以外ではよくマッチしていたが、死亡率の低下は統計学的に有意であった（0.9%対6.8%、p<.05）。最大のOCTは、1,500人近い患者を含むブラジルの研究である（Portmann-Baracco et al 2020）。一次データは提供されていないが、彼らは、対照群704例と比較して0.15mg/kgのイベルメクチンを単回投与された入院患者704例では、全死亡率が低下したと報告した（1.4%対8.5%、HR 0.2,95%CI 0.12-0.37,p<.0001）。同様に、機械的人工呼吸を行っている患者では、死亡率も減少した（1.3%対7.3%）。イラクのバグダッドで行われた小規模な研究では、イベルメクチン治療を受けた患者16人と対照群71人を比較した（Gorial et al 2020）。この研究では、イベルメクチン投与群で入院期間の有意な短縮（7.6日 vs. 13.2日、p<.001）も報告された。インドの病院で治療を受けた最初の1000人の患者を報告した研究では、イベルメクチンのみで治療を受けた34人の患者では、すべて回復して退院したが、他の薬剤で治療を受けた900人以上の患者では、全体の死亡率は11.1%であった（Budhiraja et al 2020）。
入院患者のデータベースを対象とした1つのレトロスペクティブ分析では、イベルメクチン、アジスロマイシン、ヒドロキシクロロキン、またはこれらの薬剤の組み合わせを投与された患者の反応を比較した。この研究では、イベルメクチンの有益性は認められなかったが、この解析の治療群にはすべて2日目に死亡した患者が含まれていたが、対照群では早期死亡は発生しなかったため、比較は限定的であるように思われる（Soto-Becerra et al 2020）。
上記の対照治療試験のメタアナリシスは、2つの重要な臨床アウトカムである臨床回復までの時間と死亡率に焦点を当てて研究著者らによって実施された（図2および3）。特に、いくつかの試験では治療が疾患経過の遅い時期に開始されていたことを考えると、両試験のデザインの中で、全体的に統計学的に有意な有益性をもたらす一貫性と再現性のあるシグナルが得られたことは注目に値する。
図2 COVID-19を対象としたイベルメクチン治療の対照試験における臨床的回復までの時間の結果のメタアナリシス
図2の凡例 – マルチ：複数日投与レジメン。シングル：単回投与レジメン。
記号-四角：個々の試験の治療効果を示す。大菱形：すぐ上の試験デザインの要約を反映している。小菱形：すべての試験デザインの総和効果。各記号の大きさは、治療効果の点推定値の信頼区間の大きさと相関しており、大きさが大きいほど、より正確な信頼区間を示する。
図3 COVID-19におけるイベルメクチン治療の対照試験からの死亡率のアウトカムのメタ分析
図3の凡例 – OBS：観察研究、RCT：無作為化対照試験。
記号 – 四角：個々の研究の治療効果を示す。大菱形：すぐ上の試験デザインの要約を反映している。小菱形：すべての試験デザインの効果の合計。各記号の大きさは、治療効果の点推定値の信頼区間の大きさと相関しており、大きさが大きいほどより正確な信頼区間を示する。
COVID-19におけるイベルメクチンの予防試験、早期治療試験、および後期治療試験の詳細は、以下の表3に記載されている。
表3 COVID-19の予防および治療におけるイベルメクチンの有効性を評価した臨床試験
凡例。DB-RCT = 二重盲検無作為化比較試験、 ヒドロキシクロロキン = ヒドロキシクロロキン、IVM = イベルメクチン、LOS = 滞在期間、NS = 統計的に有意でない、p>.05,OCT = 観察的比較試験、OL = オープンラベル、PCR – ポリメラーゼ連鎖反応、RCT = 無作為化比較試験、SB-RCT = 単盲検無作為化比較試験
COVID-19後症候群におけるイベルメクチン
急性COVID-19からの回復後、持続的で、つらい、さらには障害を起こす症状の報告が増えており、多くの人がこの状態を「ロングコービッド」と呼び、患者を「長期不調組」と呼んでおり、症例の約10%で起こると推定されている（Callard and Perego, 2020;Rubin, 2020;Siegelman, 2020）。一般的には、疲労、息切れ、関節痛、胸痛の順で、慢性的な、時には障害を起こす症状の組み合わせで構成されるポストウイルス症候群と考えられている。多くの患者さんは、記憶力や集中力が低下し、しばしば極度の疲労を伴い、「ブレインフォグ」と表現される最も無効な症状として説明しているが、これは筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群を強く示唆している。長期間のCOVIDに対する特異的な治療法は明らかにされていないが、ペルーのサンマルコス国立大学のAguirre-Changらによる最近の原稿では、このような患者におけるイベルメクチンの使用経験が報告されている（Aguirre-Chang, 2020）。彼らは、症状発症から4週間から 12週間の33人の患者を対象に、軽度の場合は0.2mg/kgを2日間、中等度の場合は0.4mg/kgを2日間、症状が持続する場合は投与量を延長するなど、イベルメクチンの用量を段階的に増やして治療を行った。その結果、87.9%の患者で2回の投与ですべての症状が消失し、さらに7%の患者では追加投与で完全に消失したと報告された。彼らの経験は、この厄介な症候群に対する有効性をよりよく検証するための対照試験の必要性を示唆している。
イベルメクチンの広範な使用が集団の症例数および症例死亡率に与える影響を示す疫学的データ
イベルメクチンを配布した直後に、そのようなキャンペーンを実施していない近隣都市と比較して、症例数が大幅に減少したブラジルの各都市と同様に、ペルーでも、政府は2020年5月8日に政令でイベルメクチンの使用を承認した。データアナリストでFLCCCアライアンスのメンバーでもあるJuan Chamie氏は最近、2つの重要なデータをまとめて比較した論文を発表した。第一に、彼は、各地域のイベルメクチン介入のタイミングと規模を、公式通信、プレスリリース、およびペルーのシチュエーション・ルーム・データベースのレビューを通じて確認し、効果的な実施日を確認した。第二に、彼は、国立死亡コンピュータ・システム（SINADEF）の登録簿および国立統計情報研究所（National Institute of Statistics and Informatics）から、選択された年齢層におけるCOVID-19の症例数とともに、その地域の全死因死亡者数に関するデータを抽出した（Chamie, 2020）。若年層の感染者数の増加による交絡を避けるために、彼は分析対象を60歳以上の市民に限定したことに注目すべきである。これらのデータを用いて、ペルーの8つの州におけるCOVID-19の総症例数と人口1000,000人当たりの総死亡者数の両方がこの年齢層で大きく減少した時期と、それぞれのイベルメクチン配布キャンペーンの開始時期を比較した結果を図4に示した。
図4 イベルメクチン大量配布キャンペーン実施後のペルー8州における60歳以上のCOVID-19の総症例数および死亡者数の減少率
同じ研究の図5は、ペルーの8州における60歳以上の患者の症例死亡率のデータを示している。イベルメクチンが普及した後、COVID-19の高齢者の症例死亡率が激減していることに注目してほしい。
図5 イベルメクチン大量投与後のペルー8州における60歳以上の患者の月次報告症例死亡率
さらに分かりやすい例として、Chamie氏は上記8州の症例数と死亡率を、同時期にイベルメクチンが配布されておらず、治療にも広く使用されていなかったリマ市と比較している。下の図6は、リマ市では症例数や死亡者数の有意な減少や持続的な減少が見られなかったことと、イベルメクチンが広く分布している8つの州では両方の結果が劇的に減少していたことを比較したものである。
図6。ペルーの異なる州におけるCOVID-19症例の死亡者数と総死亡者数（イベルメクチン大量投与の有無にかかわらず
凡例。イベルメクチンの早期大量投与を実施しているペルーの8州と、首都リマを含む州では数ヶ月後にイベルメクチン投与が実施されていた。
もう一つの説得力のある例は、パラグアイのデータから見ることができる。このキャンペーンは公式には「除虫」プログラムと表現されていたが、これはパラグアイでのCOVID-19の治療にイベルメクチンを使用しないことを推奨している国家保健省との衝突や叱責を避けるための知事の装いと解釈されていた9。
図7 図7 パラグアイ-イベルメクチン配布開始後のアルト・パラナ州のCOVID-19症例数と死亡者数（青線太線）の他地域との比較。
COVID-19に対するイベルメクチンの臨床的根拠
上記の対照試験の統計学的に有意な結果の概要は以下の通りである。
COVID-19の予防に関する対照試験（8試験)
- 利用可能な8つの対照試験のすべての結果は、伝染率の統計的に有意な減少を示している。
- 感染率が統計学的に有意に大きく低下した3つのRCT、N=774人の患者（Chala2020;Elgazzar et al 2020;Shouman 2020
- 感染率の統計学的に有意な大きな減少を示した5つのOCT、N=2052人の患者(Alam et al 2020;Behera et al 2020;Bernigaud et al 2020;Carvallo et al 2020b;Hellwig and Maia 2020)
COVID-19の治療における対照試験（19件)
- 回復までの時間または入院期間に統計的に有意な影響を与えた5件のRCT
(Elgazzar et al 2020;Hashim et al 2020;Mahmud 2020;Niaee et al 2020;Spoorthi V 2020) - 回復までの時間がほぼ統計学的に有意に減少した1つのRCT、p=.07,N=130（Chowdhury er al)。
- 悪化または入院の割合が統計的に有意に大きく減少したRCTが1件、N=363（Mahmud 2020年
- ウイルス負荷、アノスミア（嗅覚脱失）と咳の日数が統計的に有意に減少した2つのRCT、N=85（Chaccour et al 2020;Ravikirti et al 2021）。
- 死亡率が大きく、統計学的に有意な減少を示した3つのRCT（N=695）（Elgazzar et al 2020;Niaee et al 2020;Ravikirti et al 2021
- 死亡率がほぼ統計的に有意に減少した1つのRCT、p=0.052（N=140）（Hashim er al)。
- 死亡率の大きな、統計学的に有意な減少を示す3つのOCT（N=1,688）（Khan et al 2020;Portmann-Baracco et al 2020;Rajter et al 2020）。
イベルメクチンの安全性
数多くの研究が有害事象の発生率を低く報告しており、その大部分は軽度で一過性のものであり、大部分は寄生虫の死に対する身体の炎症反応に起因しており、かゆみ、発疹、リンパ節の腫れ、関節痛、発熱、頭痛などが含まれている（Kircik et al 2016）。5万人以上の患者を含む試験の結果を組み合わせた研究では、重篤なイベントは1%未満で発生し、ロア糸状虫の投与に大きく関連していた（Gardon et al 1997）。さらに、医薬品標準規格であるLexicompによると、イベルメクチンとの併用が禁忌とされているのは、抗結核ワクチンとコレラワクチンの同時投与のみであり、抗凝固剤であるワルファリンは投与量のモニタリングが必要とされている。もう一つの特別な注意点は、タクロリムスやシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤や免疫抑制剤シロリムスを服用している免疫抑制患者や臓器移植患者がイベルメクチンを服用している場合、薬物レベルに影響を与える相互作用が存在することを考慮して、薬物レベルのモニタリングを綿密に行う必要がある。薬物相互作用のより長いリストは、drugs.comのデータベースに掲載されており、ほとんどすべての相互作用がイベルメクチンの血中濃度の上昇または低下につながる可能性がある。イベルメクチンの高用量を増量した場合の忍容性と副作用の欠如を示す研究結果から、毒性は考えにくいが、血中濃度の低下による有効性の低下が懸念される(Guzzo et al 2002)。
我々の知る限りでは、イベルメクチンに関連して肝障害が報告された例は 2 例のみであり、いずれの例も治療を必要とせずに速やかに治癒したことを考えると、肝疾患の場合の安全性に関する懸念は根拠のないものである(Sparsa et al 2002)。(Sparsa et al 2006;Veit et al 2006)。さらに、肝疾患のある患者では投与量の調整は必要ない。イベルメクチンを神経毒性の可能性があると記述しているものもあるが、ある研究では世界的な医薬品データベースの検索を行い、運動失調、意識の変化、発作、または振戦などの重篤な神経学的有害事象の28例のみが見つかった(Chandler, 2018)。潜在的な説明としては、血液脳関門を越えて吸収を高める併用薬の影響や、mdr-1遺伝子の多型などが考えられた。しかし、報告された症例の総数から、そのような事象はまれであることが示唆されている。最後に，イベルメクチンは妊婦，小児，乳幼児に安全に使用されている。
考察
現在（2020年12月14日現在)COVID-19におけるイベルメクチンの安全性と有効性を示すエビデンスの蓄積は、パンデミックの状況下でのリスク／ベネフィット計算上の即時使用を強く支持している。大規模な疫学的分析は、試験管内試験、動物試験、予防試験、臨床試験の結果を検証している。イベルメクチンが広く使用されている世界の地域では、症例数、入院、および致死率が大幅に減少していることが実証されている。このアプローチは、COVID-19のパンデミックが深刻化する中で、ワクチン接種への橋渡しとして早急に検討されるべきである。プレプリントとして発表されたオーストラリアの研究者による8つのRCTの最近のシステマティックレビューでは、同様に、イベルメクチン治療は、臨床重症度のすべての段階の患者において、死亡率、臨床的回復までの時間、病気の進行の発生率、入院期間の短縮につながったと結論づけている（Kalfas et al 2020）。今回のレビューでは、27件の対照研究[うち16件はRCT、5件は二重盲検、1件は単盲検、（n=2,503）]からの合計6,612人の患者が含まれている;3,900人の患者を含む11件の査読付きジャーナルに発表された。
COVID-19のパンデミックの間に、プレプリントの出版物は爆発的に増加した。裏付けとなる臨床データが得られる前に広く採用されたヒドロキシクロロキンと回復期血漿を除いて、その後のほとんどすべての治療薬は、プレプリントの出版後、ピアレビューの前に採用された。例としては、レムデシビル、コルチコステロイド、およびモノクローナル抗体が挙げられる。さらに積極的な急速な採用の例としては、患者への予防接種を発注する医師が論文前または査読付き試験データのいずれかをレビューする前に、新しい mRNA ワクチンを使用した予防接種プログラムを開始したことが挙げられる11。
イベルメクチンの長期にわたる安全性の記録、低コスト、幅広い利用可能性に加えて、イベルメクチンが広く分布する地域におけるCOVID-19の感染率、入院の必要性、死亡率、人口全体のCOVID-19の症例数と致死率に関する一貫した再現性のある大規模な調査結果の文脈では、広範な採用に先立ってピアレビューに合格するように残りの研究を主張することは不謹慎であり、パンデミック中の新しい治療法の採用に対する現在確立されている標準的なアプローチから逸脱しているように思われる。実際、24の対照試験のうち12試験がすでに査読付きジャーナルに掲載されていることを考えると、採用に対するこのような障壁を主張することは、実際にはこの新しい基準に違反することになるであろう。
観察的試験結果の妥当性に関する懸念については、イベルメクチンの場合、1）試験の半数が無作為化比較試験を採用していること（上記24件中12件)2）観察的試験と無作為化比較試験では 2014年の大規模なコクラン・レビュー（Anglemyer et al 2014）で報告されているように、ほぼすべての疾患で平均的に同等の結論が得られていることを認識しなければならない。特に、（フロリダのRijter研究のように）傾向マッチング技術を採用したOCTでは、冠症候群、重篤な疾患、手術を含む多くの異なる疾患状態において、後に実施されたRCTとほぼ同じ結論が得られている（Dahabreh et al 2012;Lonjon et al 2014;Kitsios et al 2015）。同様に、予防（図1）と治療試験（図2と3）のメタアナリシス、および要約試験表（表3）で証明されているように、OCTとRCTの両方の試験デザインで見つかった利益の全体は、利益の方向と大きさの両方で一致している。このように、世界中の複数の異なる国やセンターでデザインの異なる多数の試験の間で有益性が一貫していることは、エビデンスに基づいた医療の歴史の中でもユニークなことであり、本レビューで得られた結論を強力かつ追加的に支持するものである。すべての人は、1964年に初めて制定された世界医師会の「ヒトを対象とする医学研究の倫理原則に関するヘルシンキ宣言」の37宣言を考慮しなければならない。
個々の患者の治療において、証明された介入が存在しない場合、または他の既知の介入が効果的でない場合、医師は、専門家の助言を求めた後、患者または法的に権限を与えられた代理人のインフォームド・コンセントを得て、医師の判断で、それが生命を救う、健康を回復する、または苦痛を軽減する希望を提供する場合には、証明されていない介入を使用することができる。この介入は、その後、その安全性と有効性を評価するために設計された研究の対象とされるべきである。すべての場合において、新しい情報は記録され、適切な場合には公開されなければならない。
COVID-19患者における適切な治療的介入を決定する際に医療提供者が直面している継続的な課題は、政府の主要な医療機関から、より更新された決定的な証拠に基づいたガイダンスが提供されれば、大幅に緩和されるであろう。現在、米国では、COVID-19の治療ガイドラインは、国立衛生研究所（NIH（アメリカ国立衛生研究所））によって発行されている。残念ながら、COVID-19患者におけるイベルメクチンの使用に関するNIH（アメリカ国立衛生研究所）の勧告は 2020年8月27日に最終更新された。その時点では、イベルメクチンは臨床試験以外での使用に対してA-IIIの勧告を受けてた。NIH（アメリカ国立衛生研究所）の勧告スキームによれば、A-IIIの勧告とは、その勧告を伝えるための臨床的証拠が当時ほとんど存在しなかったことを考慮すると、強い意見（A）であり、専門家の意見のみに基づいている（III）ことを意味している。
本レビューで提示された臨床的証拠と疫学的証拠を総合的に勘案し、またイベルメクチンが広く使用されていない世界の一部でパンデミックが悪化しているという状況の中で、著者らは、国の医療従事者を支援し、指導するためには、勧告は直ちに更新されなければならないと考えている。NIH（アメリカ国立衛生研究所）の専門家パネルで議論される可能性がある一つの側面は、イベルメクチンに割り当てられるべき勧告の等級についてである。NIH（アメリカ国立衛生研究所）の評価スキームに基づき、イベルメクチンを支持する最も強力な推奨度はA-Iであり、「臨床結果および/または実験室でのエンドポイントを有する1つ以上の無作為化試験」を必要とする。16の無作為化比較試験（RCT）のデータが、感染率、入院率、死亡率などの「臨床結果」に一貫した大きな改善を示していることを考えると、A-Iレベルの推奨基準を超えているように思われる。しかし、もし専門家が、米国の製薬会社や学術研究センターではなく、米国外で実施されたものであり、米国の製薬会社や学術研究センターではない、いくつかの研究が小規模で「質が低い」、あるいは外国からのデータは米国の患者には一般化できない、という理由で、利用可能なRCTデータのすべてが無効であり、却下されるべきであると結論付けたならば、A-IIレベルの推奨を検討しなければならないであろう。パンデミックの状況が悪化している中で、安全で低コストで広く利用可能な早期治療の選択肢を検討する場合、A-IIであっても、COVID-19の治療において、プロバイダーが直ちに広く採用することになるだろう。A-IIの基準は、「よく計画された非ランダム化コホート研究、または観察的コホート研究のうちの1つ以上」からの支持すべき知見を必要とする。幸いなことに、COVID-19におけるイベルメクチンに関するこのような研究は数多く存在しており、その中でも最も規模が大きく、デザイン性に優れたものの一つがフロリダ州のDr. Rijterの研究であり、主要な査読付き医学雑誌「Chest」に掲載されている。このように、この記事を書いている時点ではほとんど調査されておらず、非常に効果的な治療法が存在しない領域である早期の外来治療に直ちに広く採用されることになるだろうし、またそうなるべきである。さらに、これらのデータは、中程度の強さ（B)弱い強さ（C)グレードIIIの品質など、NIH（アメリカ国立衛生研究所）の他の強さや品質レベルをはるかに超えていることは明らかである。これらの低い等級の勧告を出すことを正当化するためには、イベルメクチンを広く使用することのリスクが、症例数の増加、死亡者数の増加、ロックダウン、失業、立ち退き、破産などの状況下で考えられる利益をはるかに上回るという信念の結果としてのリスク・ベネフィットの計算に加えて、このレビューで提示された証拠のほぼ全体を却下する必要があるだろう。
これらのデータを総合的に勘案すると、予防および早期治療の選択肢としてのイベルメクチンの使用は、国の医療従事者による使用を支持して、NIH（アメリカ国立衛生研究所）によるA-Iレベルの勧告を受けるべきであるというのが著者の意見である。そのような勧告が出された場合、あるいは出された場合、Front Line COVID-19 Critical Care AllianceはCOVID-19の予防および早期治療プロトコル（I-MASK+）を開発した。I-MASK+プロトコルは、高リスク患者の予防、COVID-19を持つ家族の暴露後の予防、およびCOVID-19を持つ患者のための早期治療のアプローチを提案している。
表4 COVID-19に対するI-MASK+の予防および早期外来治療プロトコル
予防プロトコル
要約すると、既存および累積的な証拠に基づき、我々はCOVID-19の予防および治療の両方においてイベルメクチンの使用を推奨する。世界的なCOVID-19の急増があった場合、この安全で安価で効果的な介入策を広く使用することは、感染率の劇的な低下、軽症期、中等症期、さらには重症期の罹患率と死亡率の大幅な低下につながるであろう。著者らは、一度使用のために採用されると、多くの好ましい公衆衛生と社会的影響の見通しに励まされ、希望を持っている。
謝辞
なし
フィールドステートメントへの貢献
COVID-19は世界的なパンデミックを引き起こし、150万人以上の世界的な死者を出すとともに、継続的な症例数の増加、ロックダウン、失業、複数の国での景気後退をもたらした。これを受けて、パンデミックの初期に結成されたFront Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）は、効果的な治療プロトコルを開発するために、急速に出現している基礎科学、トランスレーショナルデータ、臨床データのレビューを開始した。MATH+」と呼ばれる彼らの非常に効果的な病院内治療プロトコルの裏付けと根拠は、最近、主要な医学雑誌に掲載された。さらに最近では、新規薬剤と再利用薬剤の両方についての研究を継続的にレビューする中で、抗ウイルス性および抗炎症性を有することが知られており、広く使用されている抗寄生虫薬であるイベルメクチンが、COVID-19に対して非常に強力で多段階で効果的な治療法であることが明らかになった。本論文は、イベルメクチンに関する研究から得られる多様で増加しつつある証拠を包括的にレビューし、最後に、COVID-19の予防と治療の両方に使用されるイベルメクチンを体系的かつ世界的に採用し、数え切れないほどの命を救い、世界の多くの地域における感染率の上昇と持続的な感染率を逆転させるという達成可能な目標を持つべきであるというFLCCCのコンセンサス勧告で締めくくられている。
利益相反
著者らは、潜在的な利益相反と解釈される可能性のある商業的または経済的関係がない状態で研究が行われたことを宣言する。
著者の貢献
研究の構想とデザイン。ピエール・コーリー、G.ウンベルト・メドゥーリ、ハワード・コーンフェルド、キース・バーコウィッツ。
データ。スコット・ミッチェル、エイヴィンド・ノルイェヴォル、ポール・マリク、フレッド・ワグシュール 分析と
データの解釈。Paul Marik, Pierre Kory 原稿起草。ピエール・コーリー 批判的修正。
ウンベルト・メドゥーリ、ジョセフ・ヴァロン
資金提供
このプロジェクトには資金提供はなかった。
謝辞
なし