Review Article Copper excess, zinc deficiency, and cognition loss in Alzheimer’s disease

 

要旨

本特集では、認知障害の原因となるバイオファクターについて、2つのバイオファクターのエビデンスを提示し、議論する。一つは銅の過剰摂取であり、神経細胞の毒性を引き起こす。もう一つは亜鉛欠乏症であり、神経細胞の損傷を引き起こす。私たちは、アルツハイマー病が先進国ではなく、未開発国でもパンデミックしており、1900年代初頭に始まり、過去50年間で爆発的に増加した新しい疾患現象であることを示す証拠を提示する。

このことは、先進国の環境の何かがアルツハイマー病の主要な危険因子であるという結論につながる。我々は、その要因は無機銅であることを仮説を立て、銅製の配管から浸出し、その使用は、アルツハイマー病のパンデミックと一致している。我々は、この仮説を支持する証拠の網を提示する。亜鉛については、私たちは、年齢を一致させた対照群と比較して、アルツハイマー病患者は亜鉛が不足していることを示している。

亜鉛は脳に重要な機能を持っており、亜鉛の欠乏は神経細胞の死を引き起こす可能性がある。20年ほど前に行われた非盲検試験では、亜鉛治療によってアルツハイマー病患者にかなりの改善が見られ、マウスのADモデル研究でも亜鉛の補給が認知機能に有意な効果をもたらすことが示された。私たちが行った小規模な盲検化研究では、ポストホック分析により、6ヶ月間の亜鉛療法により、2つの認知測定系においてプラセボ対照と比較して有意な効果が得られたことが明らかになった。

亜鉛療法は遊離銅濃度を有意に低下させるという点で、これら2つの要因が関連している可能性がある。このように、亜鉛は銅の毒性を低下させるか、神経細胞の健康に直接的な効果をもたらすか、あるいはその両方に作用している可能性がある。

キーワード：銅、亜鉛、認知、アルツハイマー病

1. 序論

本論文では、アルツハイマー病とアルツハイマー病の疫学について簡単に説明する。次に、アルツハイマー病の認知機能低下に寄与していると考えられる2つのバイオファクターの証拠を提示し、議論する。これらの因子とは、飲料水からの無機銅の過剰摂取と亜鉛欠乏である。

アルツハイマー病は1906年にアロイス・アルツハイマー博士によって初めて記述され、1907年に初めて発表された[1]が、この病気は彼の名前を冠したものである。高齢者に発症し、通常は記憶障害から始まり、その間は軽度認知障害（MCI）と呼ばれることが多い。MCIを持つ患者の少なくとも80%は、年間約15%の割合で本格的なアルツハイマー病を発症する。アルツハイマー病疾患が時間をかけて進行すると、認知が低下し、徐々に患者は機能的なキャパビリティを失い、通常、介護者に依存するようになる。

診断は剖検でしか確定できないが、脳内には主にb-アミロイドのポリマーからなる細胞外アミロイド斑と、主にタウタンパク質からなる細胞内神経原線維のもつれが認められ、これがアルツハイマー病の2つの病理学的特徴である。しかし、アルツハイマー病を専門とする臨床医は、診断を下すのが上手になってきており、患者が生きている間に90%以上が正しく診断されるようになってきている。重要なのは、認知症の他の原因である血管性認知症を中心とした他の原因を除外することである。これは、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病などの動脈硬化性血管疾患の主要な危険因子が欠落しているか、あるいは十分にコントロールされていることを発見することによって行われる。

先進国ではアルツハイマー病のパンデミックが起きている。米国では60歳以上の有病率は10%、70歳以上の有病率は20%、80歳以上の有病率は30%となっている。現在の
米国のアルツハイマー病の症例負荷は560万人で、MCIと同数の人がおり、通常はアルツハイマー病に移行する[2]。有病率は急速に増加している。例えば、1982年には、米国でアルツハイマー病と診断された症例数は65万人でした。当時の人口では、今日のペースでは520万人の症例があるはずである。この増加は、高齢者の人口増加と診断の向上によるものと思われがちであるが、私はそれだけではないと考えている。

アルツハイマー病の病態に関する主要な仮説は、「アミロイド仮説」と呼ばれるかもしれない[3]。アミロイドプラークの形成はアルツハイマー病と密接に結びついているので、これらのプラークは何らかの形でニューロンに毒性があると考えられている。この仮説の重要な部分は、酸化的損傷がアルツハイマー病患者の脳内で発生し、アミロイドプラークと神経原線維のもつれが、特に過剰な銅や鉄の存在下で、有毒な酸化ラジカルを発生させるという証拠があることである[4]。

アルツハイマー病発症の危険因子はいくつか知られている。最も支配的なものは年齢であり、以前に説明したように、年齢の上昇に伴って有病率が上昇していることからもわかるように、年齢である。第二の危険因子は、アポリ-プロテインEのE4対立遺伝子を持つことである[5]。E4対立遺伝子を1つ持つとリスクが高くなり、2つ持つとさらにリスクが高くなる。動脈硬化の既知の危険因子であるホモシステイン値の上昇もまた、アルツハイマー病の危険因子である[6]。さらに、特定のヘモクロマトーシス対立遺伝子[7]と特定のトランスフェリン対立遺伝子[8]を持つことは、アルツハイマー病のリスクを増加させる。これらは”鉄管理”対立遺伝子であり、過剰な鉄は酸化ストレスの増加を引き起こすので、この後者は、アルツハイマー病の原因の酸化ストレスの部分に適合する可能性がある。もう一つの危険因子は、食事中の脂肪であるようである。Grant [9]は、多くの国で食事中の脂肪とアルツハイマー病有病率の間に相関関係があることを示している。

2. アルツハイマー病の疫学の簡単な歴史

アルツハイマーは最初に1907年にアルツハイマー病について発表した[1]。証拠は、アルツハイマー病が1800年代にそれ以前に非常にまれであったことは明らかであり、1900年代の初期の部分を介してそれ以降。これの良い証拠は、この期間中に関連するトピックに広く書いた様々な著者によって提供される。最初に、同僚と一緒に、1892年に出版され、1907年に再発行された脳の疾患に関する第7巻を含む、知られているすべての人間の病気で7巻を書いたオスラーがある[10]。アルツハイマー病に似た病気についての言及はない。神経学者のGowersは、脳の病気について広く出版し、1888年にこのトピックに関する教科書を出版した[11]が、アルツハイマー病様疾患については記述していなかった。フロイトらは1895年から 1939年まで精神疾患について幅広く書いており、彼の著作は1966年に収集され出版されている[12]が、アルツハイマー病様疾患についての言及はなかった。最後に、病理学の教科書の何版かを書いた病理学者のボイドがいますが、最後に出版されたのは1938年[13]で、彼は解剖時に脳でアミロイドプラーク構造と神経原線維のもつれ、アルツハイマー病脳病理の特徴である脳の病理学的特徴を見たことを報告していない。

一部では、おそらく1800年代と1900年代初頭には、アルツハイマー病を可能にするほどの高齢者がいなかったのではないかと言われている。

しかし、Waldman と Lamb[14]は、1911年のフランスでは、人口の半分が60歳以上の年齢まで生きていたことを示している。私は、1900 年の米国国勢調査の数字を見直してみたところ、60 歳以上の高齢者は 320 万人であり、今日の割合では、米国には 36.3 万人の アルツハイマー病 患者がいたはずであり、診療所や検死の際には十分な数の患者が存在していたはずである。

もう一つの一般的な意見は、アルツハイマー病 は正常な老化の一部と考えられていた、ちょうど正常な老人性痴呆症の一部であり、誰も特別な注意を取ったことである。このビューは、考えられる可能性があり、臨床家（オスラー、Gowers、とフロイト）の著作でアルツハイマー病の不在を説明し、しかし、それは解剖（ボイド）で脳内のアルツハイマー病型病理学を観察することの不在を説明していない。

それは、アルツハイマー病のパンデミックは、第二次世界大戦の終わりの後、1950年頃に離陸し始め、有病率はそれ以来、増加していることが表示されるが、主に先進国で。アフリカ、インド、南米などの未開発国は、低い有病率を維持している。アメリカやヨーロッパなどの先進国は、このパンデミックを共有している。先進国である日本は有病率が低いのが興味深い[15]。しかし、日本人がハワイに移住すると、先進国で見られるような高い有病率を示すようになる[16]。

以上のようなアルツハイマー病の疫学の記述は、日本にはない先進国の環境に何か新しいものがあり、それがアルツハイマー病のリスクを高めていることを示唆している。先に述べた様々な危険因子の中で、先進国では肉類の消費量が増加しているために食事中の脂肪が増加しているということだけが、この疫病の環境説明として考えられる。私の考えでは、高脂肪食は一つの説明的危険因子である。しかし、第二の危険因子である無機銅の摂取量の増加と連動して、アルツハイマー病の有病率を大きく高めているのではないかと思う。

3. アルツハイマー病における銅の毒性と認知機能の低下

まず、アミロイドプラークの形成や神経原線維のもつれに関与するすべての分子が銅を結合していることが興味深い。β-アミロイドを切断する酵素であるβ-セクレターゼは、タウタンパク質[21]と同様に銅[4]を結合し、アミロイド斑と並んでアルツハイマー病脳の他の病理学的な特徴である神経原線維のもつれの形成に重要なタンパク質である。

第二に、遺伝的および生化学的な危険因子はすべて銅の原因仮説に結びつく。ApoE4はシステインを欠いているため、銅結合を欠いているのに対し、ApoE3は銅結合部位が1つ、ApoE2は2つの銅結合部位を持っている。アルツハイマー病のリスクは、より多くのApoE2対立遺伝子で最も低く、より多くのApoE3対立遺伝子で次に低く、より多くのApoE4対立遺伝子で最も高い[5]。ApoEタンパク質は、銅と結合している場合、脳から銅を除去するのに役立つ可能性がある。

次に、ホモシステインが銅と結合し、その複合体がコレステロールを酸化して神経細胞に有毒な分子にする可能性がある[6,22]。

最後に、ある種のヘモクロマトーシスとトランスフェリン対立遺伝子[7,8]が鉄の毒性を増加させる場合、鉄は酸化ラジカルを生成するために毒性を示すが、これは銅の毒性と同じメカニズムである。したがって、鉄の増加は、脳内の毒性という点で、銅の増加を補うことになる。

スパークスとSchreurs [23]は、アルツハイマー病ウサギモデルの飲料水に添加された銅に彼らの画期的な記事を発表したときに 2003年に発生したアルツハイマー病の銅の因果関係についての私たちの考え方についての啓示。ウサギがアルツハイマー病様疾患を発症させるために、彼らは高コレステロールの食事を与えられている。水道水ではなく蒸留水を使用したところ、ほとんど病気が発生しないことが判明した。アルツハイマー病型の脳病理も認知機能の低下も最小限にとどまった。調査は、それがすべての違いを作った水道水に含まれる微量の銅であることを確立した。

飲料水に使用している蒸留水に0.12ppmの銅を添加したところ、アルツハイマー病型の脳病理と認知機能の低下が重症化した。この研究は、食事がコレステロールや脂肪で濃縮されていないマウスモデルを含む他のアルツハイマー病動物モデルでも再現されている[24]。また、別のグループによっても再現されている[25]。参考までに、環境保護庁（EPA）は、米国の人間の飲料水に含まれる銅を最大1.3ppmまで許容しており、これは動物モデルでアルツハイマー病疾患を引き起こす量の10倍以上である。

イタリアのロザンナ スクイッティ博士らは、銅の毒性が アルツハイマー病 の発症に重要な役割を果たしていることを示す重要なデータを提供している。彼らは、アルツハイマー病の血液中の”遊離銅”レベルを研究しており、年齢を一致させた対照群と比較した場合、それが上昇していることがわかる[26]。血液中の銅の約60〜65%が安全に共有結合されているセルロプラスミン、肝臓から分泌される銅含有タンパク質。残りの35～40%の銅は、アルブミンや血液中の様々な小分子にゆるく結合しており、細胞内での利用がより自由にできるため、「遊離銅」と呼ばれている。また、銅の蓄積と銅毒性の遺伝性疾患であるウィルソン病[27]のように、特に遊離銅プールが拡大した場合には、血液中の潜在的な毒性を持つ銅でもある。この病気で起こる肝臓や脳の障害を軽減するためには、遊離銅プールを減少させることが決定的に重要である。

Squittiらは、この潜在的に毒性のある遊離銅プールがアルツハイマー病患者ではサイズが大きくなることを発見しただけでなく[26]、遊離銅のレベルが高いほどアルツハイマー病患者の認知力が低下し[28]、遊離銅のレベルが高いほど、与えられた期間の認知力の低下が大きくなることを発見した[29]。

さらに、アルツハイマー病を持たない高齢女性のグループでは、アルツハイマー病と同様に遊離銅プールが認知と負の相関があることを発見した[30]。スクイッティグループによるこの最後の研究は、アルツハイマー病ではない正常な集団における銅の効果に私たちを取る。この集団で非常に興味深い仕事は、シカゴ[31]でモリスらによって行われた。彼らは栄養摂取量の大規模な研究を行い、特定の栄養素と認知機能の低下との関係を数年間にわたって観察した。彼らは、銅の摂取量が最高の五分位の人たちは、高脂肪食を食べていた場合、他のグループの6倍の割合で認知力が低下していたことを発見した。これらの人々は、ビタミン/ミネラルのサプリメントを摂取することによって、銅の摂取量が最高の五分位に入っていた。モリスらの研究[31]は、スパークスとシュラーズの研究[23]を思い起こさせる。

さらに、この二つの研究には他にも共通するものがある：両方とも無機銅と呼ばれる種類の銅にさらされている。食物中の銅はタンパク質と結合しており、これを有機銅と呼んでいる。銅と結合したタンパク質は消化されてポリペプチドとアミノ酸になり、結合した銅は、腸内細胞でCtrl [32]と呼ばれる銅のトランスポーターに取り込まれる。この銅は処理のために肝臓で終わり、セルロプラスミン分子への共有結合を含む様々な銅の処理経路に安全に導かれる。

対照的に、摂取した無機銅の少なくとも一部は、肝臓を経由して血液中の遊離銅プールに直接入り、脳への毒性を持つ可能性がある。ウィルソン病の研究で得られた知見は、摂取した無機銅の少なくとも一部が肝臓を通過し、血液中の遊離銅プールに直接入るという私たちの主張を支持している。ウィルソン病で実施した64Cuテストの一環として、64Cuを無機塩として経口投与したところ、ラベルの一部は1時間後には血中で発見されている。

したがって、無機銅の毒性は、先進国でのアルツハイマー病のパンデミックを説明することができる、それは約1950年に始まり、それ以来爆発的に？　そうだ、パンデミックは先進国ではなく、未開発国での銅製の配管管の使用と非常によく一致しているので。銅の配管は1900年代初頭に開始されたが、2度の世界大戦があったため、1950年頃まではあまり使われなかったが、その頃には爆発的に使われるようになり、今ではアメリカの家庭の90%ほどが銅の配管を使っている。

以前に、私たちは日本が先進国でのアルツハイマー病のパンデミックの例外であることについて話したことを覚えている[15]が、日本人がハワイに移動したとき、彼らは先進国の他の場所で見られるアルツハイマー病の増加した発生率を開発した[16]？先進国の中で日本だけが、銅の毒性を恐れて銅製の配管を敬遠していたことがわかった。一方、ハワイでは銅製の配管が広く使われている。したがって、疫学的なデータは、銅製の配管の使用がアルツハイマー病のパンデミックとかなりよく関連しているという仮説にフィットする。もちろん、関連付けは因果関係を証明するものではない。因果関係に移るためには、Sparks と Schreurs [23]の研究で、飲料水に含まれる微量の銅（0.12ppm）が動物モデルで アルツハイマー病 を引き起こしたことと、銅製の配管の使用が、人間の飲料水に潜在的に毒性を持つのに十分な銅が含まれているかどうかを結びつけなければならない。先進国の人間の飲料水の銅濃度に関する現在のデータはあるか？はい、私は偶然にも、ウィルソン病患者の銅の過剰摂取を避けるために、北米の280世帯から飲料水の銅濃度のデータを収集した。これらのサンプルは、微量元素を含まない容器に入れて採取し、分析のためにアナーバー研究所に送りました。結果は以下の通りである。サンプルの 1.8%が EPA の制限値である 1.2ppm を超える銅を含有していた。サンプルの 31%が動物モデルでの アルツハイマー病 悪化の原因となった銅（0.12ppm）を超える銅を含有していた。このように、72%のサンプルは動物モデルによると安全ではないレベルの銅を含んでいたか、安全性が不明であった。

したがって、無機銅の摂取が少なくとも部分的にアルツハイマー病の原因であるという仮説は、データにうまく適合している。まず、20世紀後半の先進国では、アルツハイマー病の爆発的なパンデミックと銅製の配管の爆発的な使用が一致していたが、どちらにも加担しなかった日本を除くと、アルツハイマー病の爆発的なパンデミックと銅製の配管の爆発的な使用が一致していた。それから、飲料水の銅の低レベルが動物モデルでアルツハイマー病を悪化させるというデータがある。次に、北米の家庭の飲料水に含まれる銅のレベルは、動物モデルに基づいて、かなりの割合のサンプルで安全限界をはるかに超えているというデータがある。それから、無機物の銅を摂取した場合、少なくとも部分的には、血液中の遊離銅プールに直接入ることが許されているというデータがある。最後に、Squitti データ [26,28,29] がある、血中遊離銅の上昇を密接に アルツハイマー病 の認知機能の低下に関連付けられていることを識別する。これを超えて、モリスら[31]のデータがあり、サプリメントの錠剤の形で無機銅を摂取することも認知にダメージを与える可能性があることを示唆している。

すべてのすべてのすべてで、無機銅の摂取が アルツハイマー病 の因果関係の役割を果たしているという仮説は非常によく支持されている。はっきり言って、私はそれがすべてではないと信じている。高脂肪食の摂取もまた、年齢、ApoE4遺伝子型[5]、ホモシステイン値[6]などの危険因子の関与と同様に、因果関係があるように思われる[9]。しかし、私は、高脂肪食と相まって無機銅の摂取が、他の危険因子が作用する段階を設定すると考えている。

4. アルツハイマー病における亜鉛欠乏と認知機能低下

血清亜鉛濃度に基づいて、アルツハイマー病患者は明らかに亜鉛欠乏症である。これは、アルバニーのアルツハイマー病患者のサンプルで、年齢をマッチさせた対照群と比較して初めて示された[34]。このような研究では、（常に亜鉛を含む）ビタミン/ミネラルサプリメントの効果を洗い流すことが重要である。アルバニー研究の患者は、研究の1ヶ月前にサプリメントを中止していた。アルツハイマー病における亜鉛欠乏は、別のグループによっても確認されている[35]。血清亜鉛濃度は加齢とともに低下するが、アルツハイマー病患者は平均して、より急速に低下するため、年齢を一致させた対照群と比較すると亜鉛欠乏症になる[34]。

これらの研究は、アルツハイマー病患者は血清亜鉛の状態によって亜鉛欠乏であることを示している;しかしながら、脳についてはどうであろうか、脳は亜鉛の不足に苦しんでいるのであろうか、もしそうならば、それはアルツハイマー病における認知機能の低下の少なくとも部分的な説明になるのであろうか？これらの疑問についての非常に興味深いデータと洞察は、Adlardらによる発表[36]で提供されている。まず、これらの

著者らは、亜鉛トランスポーター3（ZnT3）ノックアウト（KO）マウスを研究した。ZnT3は、シナプス小胞に亜鉛を装填する亜鉛ポンプである。これらの小胞はシナプス内に分泌され、放出された亜鉛は多くの重要な神経細胞機能を担っている。ZnT3 KOマウスは、生後6ヶ月で学習と記憶の欠陥を示し、著者らは、これらのシナプスの亜鉛欠乏マウスが”アルツハイマー病のシナプスと記憶の欠陥のためのフェノコピーを提供することを示唆している”。

これらの著者[36]はまた、ZnT3レベルは、マウスとヒトの両方の脳の老化とともに減少し、年齢を一致させた対照群と比較したときに、アルツハイマー病患者の脳の老化でさらに減少したことを発見した。彼らはまた、アルツハイマー病脳の細胞外アミロイドプラークが熱心な亜鉛結合体であることを指摘し、さらに神経細胞のための利用可能な亜鉛を枯渇させる。

亜鉛の重要な神経細胞機能の一つは、グルタミン酸による神経細胞の発火を制限することである[37]。グルタミン酸の興奮毒性はニューロンにダメージを与え、多くの神経変性疾患で問題となる可能性がある。亜鉛はNMDAニューロンにおいても役割を果たしており、機能に必要なNMDA受容体に結合する。もう一つの重要なメカニズムは、亜鉛がカルシニューリンを阻害する能力であると考えられる[38]。アルツハイマー病の原因因子としてのニューロンのカルシニューリン活性の増加は、それがアルツハイマー病脳で増加しているため、下流の多くの生化学的機能に悪影響を与えると仮定されている。カルシニューリン活性はb-アミロイドに曝露されると上昇し、亜鉛に曝露されると阻害される。

上記から、それはますます可能性が高いと思われる神経の亜鉛欠乏が重要な役割を果たしている、おそらく重要な、神経細胞の機能を低下させ、損傷を増加させ、アルツハイマー病の認知機能の低下につながる。私たちの仮説の2つの部分をまとめると、次のようになる。おそらく過剰な銅と銅の毒性はアミロイドプラークの発達につながり、プラークは亜鉛の増加量をトラップする。この亜鉛枯渇効果は、アルツハイマー病で誇張された老化の亜鉛枯渇、およびアルツハイマー病で誇張された老化に伴うZnT3機能の損失と一緒に、重度の神経細胞の亜鉛defi-ciencyと神経細胞の損傷につながる。このような損傷は、すでに議論されているメカニズムを介して生じる可能性がある。

以上のことから、亜鉛治療がアルツハイマー病に役立つのではないかという仮説は妥当である。興味深いことに、1992年にアルツハイマー病患者を対象に亜鉛が経口および非経口の両方の治療法として試みられた[39]。認知の大幅な改善が報告されているが、もちろんこれらは未対照研究である。さらに最近では、アルツハイマー病のマウスモデルを用いた亜鉛療法の研究でも、プラセボ対照と比較した場合の認知パフォーマンスの改善が報告されている[40]。

これらすべての情報に基づいて、Adeona Pharmaceuticals Inc.は、軽度から中等度のアルツハイマー病を対象とした亜鉛療法の対照試験のスポンサーとなった。私たちは、アデオナ社で開発した新しい亜鉛製剤を使用した。亜鉛療法の背景を説明すると、私はウィルソン病の治療薬として酢酸亜鉛を開発していた。亜鉛は腸管の銅の吸収を阻害することで作用するが、これはおそらく、銅を結合し、腸管の細胞が排出される際に銅を便中に取り出す腸内メタロチオネインを誘導することによって作用する。食べ物に含まれる多くの実体物質が亜鉛を結合して吸収を妨げるため、効果を発揮するためには食べ物から亜鉛を与えなければならないことがわかった。銅の吸収を効果的にブロックするためには、1日2回以上、約50mgの亜鉛を与えなければならないことがわかった。最終的には、安全性を考慮して、1日3回50mgを推奨した。私は、亜鉛療法による銅濃度と銅毒性の長期的なコントロールを示す多くの研究を行った。このシリーズのXV論文には、データの多くがうまくまとめられており、長期的なフォローアップ情報が示されている[27]。酢酸亜鉛治療は1997年に連邦医薬品局（FDA）によってウィルソン病の治療法として承認され、ウィルソン病の治療法として選択されている。

ウィルソン病に対する古い治療法には多くの問題点がある。ペニシラミンには長い副作用のリストがあり[41]、神経学的に病状が悪化している患者の半数に上っており、その多くは回復しない[42]。トリアンチンはペニシラミンの副作用のいくつかを共有しているが、頻度は低い。しかし、トリエンチンは神経症状を呈する患者の約25%を悪化させ、その多くは回復しない [43]。亜鉛は神経症状を呈する患者の初期治療には効き目が遅いため、私たちはテトラチオモリブデン酸塩（TM）を開発した。テトラチオモリブデン酸塩（TM）は、銅とタンパク質を三元系の複合体に結合させることで作用する新しい抗銅剤である。これは神経学的にウィルソン病患者の治療に非常に有効であるが[43]、今のところFDAの承認は得られていない。このため、神経学的にウィルソン病を呈する患者には亜鉛療法が最適な選択肢として残されている。

亜鉛療法は非常に効果的であり、ウィルソン病の維持療法として選択されているが、2つの問題があった。1つは、空腹時に投与すると、亜鉛が効果を発揮するためには空腹時でなければならないため、多くの患者が胃に刺激を与えることであった。酢酸亜鉛カプセルはすぐに溶けてしまうため、胃の小さな部分に高濃度の塩分を放出してしまい、50%以上の患者に刺激を与えてしまうのである。もう一つの問題は、血中亜鉛濃度の上昇を維持するためには、ウィルソン病の亜鉛療法のメカニズムである銅の腸内吸収を阻害するのに十分な量の亜鉛を1日に2〜3回投与しなければならないということである。このように何度も投与することは、特に各カプセルを1～2時間前までに食事から切り離さなければならないため、長期的な治療を受けている患者にとっては大きな迷惑となっている。

reaZinと呼ばれる新しいアデオナ亜鉛製剤は、ガストロレチン性で、亜鉛をゆっくりと放出する薬剤が含まれている。そのため、胃への刺激は最小限に抑えられ、ゆっくりとした放出により、血漿中の亜鉛の上昇が何時間も続くため、1日1回の投与が可能になる。アルツハイマー病試験では、1日1回の亜鉛の単回投与量は、食事から分離して150mg/日であった。

本試験では、60名の患者を募集し、亜鉛または同等のプラセボに等しく割り付け、6ヶ月間治療した。患者さんは、標準的な臨床的、機能的、アルツハイマー病関連障害協会の基準で診断された。アルツハイマー病は軽度から中等度で、臨床的認知症評価（CDR）は0.5～1.5であった。患者は臨床的な銅欠乏を防ぐためにモニターされた。6ヶ月間の治療期間中、銅の状態が低下したために亜鉛の投与量を下げなければならなかった患者は1人だけであった。エンドポイントは、血清亜鉛の改善、血清遊離銅の減少、亜鉛治療を受けた患者と対照群の認知機能の改善であった。認知は、アルツハイマー病認知評価尺度（ADAS-Cog)Mini Mental State Examination（MMSE)Clinical Dementia Rating Scale, Sum of Boxes（CDR-SOB）で測定された。Diana Pollack博士（Ptak Alzheimer’s Center, Morton Plan Neuro-science Institute, Morton Plant Hospital, Clearwater, FL）が治験責任医師を務めた。

ポラック博士が2011年4月14日にハワイで開催された第63回米国神経学会年次総会でポスター発表したように、血清亜鉛は亜鉛治療によって大幅に改善され、無血清銅は有意に減少した（表1）。3つの認知スコアリングテストのすべてのスコアは、亜鉛治療群の方がプラセボ群よりも良好であったが、CDR-SOBはP ¼ 0.1と近い値であったが、いずれも統計学的に有意な値は得られなかった（表2）。

その後 2011年11月にニュージャージー州モリストタウンで開催された米国栄養学会で発表されたポラック博士によるポストホック分析では、非常に興味深い事実が明らかになった。第一に、亜鉛がやっていたことは、プラセボ患者が悪化している間に、認知を安定化させていたということである。第二に、プラセボ患者の認知機能の低下は年齢に非常に依存しており、高齢者ほど急速に悪化していた。そこで私たちは、70歳以上の患者に限定してデータを再解析した。この解析では、14人の亜鉛治療患者と15人のプラセボ患者が含まれており、亜鉛治療を受けた患者では、ADAS-Cog（P ¼ 0.037）とCDR-SOB（P ¼ 0.032）において、対照群と比較して統計学的に有意な認知スコアの改善が認められ、MMSE（P ¼ 0.07;表3）においてもほぼ有意な結果が得られた。

この解析はポストホック解析であるため、亜鉛療法がアルツハイマー病の認知維持に有効であることを決定的に証明するものとしては使えない。ポストホック分析は、データを複数の方法で見ると、統計的有意性が偶然によるものである可能性が高くなるため、プレホック仮説検定よりも弱くなる。これは、ある程度は、どれだけの異なるポストホック分析が行われるかに依存する。私たちの場合は2回（異なる部位を別々に評価し、今回の年齢分析）なので、統計的にはそれほど弱くはない。このように、亜鉛治療の有効性に関するこれらのデータは強力なエビデンスと考えており、アデウナ社では、決定的な証拠を提供するために別の研究をスポンサーする予定である。

再試験で亜鉛療法がアルツハイマー病の認知を維持することが確認されたと仮定すると、亜鉛の不足がアルツハイマー病の認知低下の非常に重要な要因であることを意味する。

5. まとめ

本論文では、飲料水中の無機銅の摂取と亜鉛の欠乏が、アルツハイマー病 の認知機能低下に寄与しているという概念を提示した。これらの概念が両方とも正しいと仮定すると、アルツハイマー病の病態を理解しようとする際に、これらを一緒に考えてみることは有用であるかもしれない。我々はすでに、過剰な細胞外遊離銅がアミロイドプラーク形成を引き起こし、プラークが亜鉛を結合し、神経細胞の亜鉛欠乏性を悪化させるという1つの可能性のあるリンクを示唆している。また、亜鉛治療の有効性と銅の毒性との間には、以下のような関連性があると考えられる。

アルツハイマー病の脳では酸化的損傷が増加しているという証拠がある。銅は酸化的損傷のメカニズムを介して毒性があると考えられる。例えば、銅がアミロイドプラークに結合すると、酸化ラジカルの生成が増加する。脳内の亜鉛が増加することで、銅が酸化性ラジカルを発生させている部位から亜鉛が銅を置換し、銅によるダメージを軽減できる可能性がある。私たちは、亜鉛療法がアルツハイマー病患者の血中遊離銅を有意に低下させていることを知っているが、これは脳内でも起こっている可能性があり、このようにして銅の毒性を制限しているのである。亜鉛は銅と相互作用しながら、独立して神経細胞の健康を安定させるという、これらのことを行っている可能性がある。

これまでのデータによると、亜鉛治療は認知を改善するのではなく、むしろ認知を安定させ、そうでなければ認知機能の低下を少なくとも部分的に防ぐことができる。決定的な研究が終了したときには、1-2年以内に、このことが証明されているかどうかがわかるはずで、それによってすべてのアルツハイマー病患者が亜鉛治療を受けるべきかどうかが決まるであろう。

それまでの間、人々は銅について何をすべきなのであろうか。私たちがまとめた証拠は、無機質な銅の摂取が部分的にアルツハイマー病の原因になっていることを示唆している。この証拠が行動を正当化するのに十分強いかどうかは、誰もが自分自身で決めなければならない。

• 行動を起こしたい人には、銅を含むビタミンやミネラルのサプリメントをすべて捨てることをお勧めする。
• 飲料水を検査して,0.01ppm 以上の銅が含まれている場合は、別の水源を使用することをお勧めする。飲料水を供給している水道の蛇口には、逆浸透膜装置や銅を除去する装置を設置する。
• 肉類に含まれる銅は、非肉類に含まれる銅よりも生物学的に利用可能であるため、肉類の摂取量を減らすことができる。
• 最後に、人は銅のレベルを減らすために亜鉛を取ることができるが、これは、銅があまりにも多く枯渇している場合は、臨床的な銅欠乏症が発生する可能性があるため、医師の監督の下で行う必要がある。