歯科用アマルガムのジレンマの再考:統合的毒性学的アプローチ

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Rethinking the Dental Amalgam Dilemma: An Integrated Toxicological Approach

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6466133/

Hector Jirau-Colón,1,2 Leonardo González-Parilla,1,2 Jorge Martinez-Jiménez,1,2 Waldemar Adam,3 and Braulio Jiménez-Velez1,2,*.

要旨

水銀(Hg)は、人間に知られている最も有毒な非放射性物質の一つであることが確認されている。水銀は自然界に存在する元素であるが、人為的な水銀は現在、世界的に大きな問題となっており、国際的な優先度の高い有害汚染物質となっている。それはまた、歯科用アマルガム充填物の主な構成要素の一つを構成している。歯科水銀アマルガムがほぼ2世紀にわたって使用されているにもかかわらず、その安全性は、規制機関によって米国でテストされたことがないか、または証明されていない。1845年以来、水銀アマルガムの使用の安全性については継続的な議論が行われており、多くの研究では、水銀アマルガムの使用は患者を厄介な毒性にさらすと結論づけている。このレビューでは、現在の知識に基づいて、歯科用アマルガムが人の健康に及ぼす危険性を客観的に提示している。このジレンマは、4つの主要な問題に焦点を当て、これらがどのように相互に関連して全体像を形成しているかを示すことで、統合的な毒性学的アプローチの観点から対処されている。(1)個々の慢性的な暴露を担当している歯科用アマルガムからの水銀蒸気の反論の余地のない一定のリリース、(2)口腔内の歯科用アマルガムからの有機水銀の形成の証拠、(3)毒性物質への本質的な遺伝的感受性をサポートし、最後に、(4)アルツハイマー病やパーキンソンなどの疾患への歯科用アマルガムのリンクをサポートする最近の疫学的データの可用性。

キーワード:歯科用アマルガム、水銀、修復歯科、メチル水銀、口腔毒性、有害金属

1. はじめに

歯の詰め物に使用される水銀は、世界の水銀消費量の約10%を占めており、世界最大の水銀消費国である[1]:米国だけで年間32トンも使用されている[2]。ノルウェー、デンマーク、スウェーデンなどの国は、歯科用アマルガム[3]での水銀の使用を禁止することを推奨しているが、米国と比較して、欧州連合(EU)では、第二の消費者である水銀の歯科使用量は、いくつかの20〜25%に達している。

歯の詰め物の水銀アマルガムの主な用途は、虫歯を遅らせることである。この修復材料は、銀、銅、錫の混合物である約50%の金属合金で構成され、残りの50%は金属水銀で構成されている[4]。修復力は、アマルガムを形成するために水銀の化学的性質に依存している。適切な指導によって、歯科医はアマルガムパテを形成するために液体水銀と粉末合金を混合する。柔軟なアマルガムパテは、それから、固体状態に硬化するために残されている歯のキャビティに配置され、形作られる。この修復方法によって得られる利点は多くある: 費用が安く、長持ちし、強く、抵抗力があるので、他のどのタイプの詰め物よりも破損する可能性が低いのです[5]。しかし最近、アルツハイマー病治療に焦点を当てたイギリスの研究グループが、自然な歯の修復を促進する新規のGSK3拮抗薬である「チデグルジブ」を発見した[6]。

歯科用アマルガムの主成分である水銀は、タンパク質やアミノ酸との親和性が高いことから、その毒性は非常によく知られている[7]。試験管内実験では、金属水銀は神経細胞に対して鉛(Pb)の10倍以上の毒性があることが実証されている[8]。肝臓、腎臓、中枢神経系(CNS)などの組織が生体蓄積の主な標的である [9,10,11]。口腔が脳に近いという観点から、水銀はこの器官に浸透し、中枢神経系に影響を与えて沈着する。ラットを使用した実験では、脳[12,13]への水銀放出の即時の運命を示している。

歯科用水銀アマルガムは150年以上も前から使用されているにもかかわらず、その安全性とリスクは、米国の法律の下で他の医療用インプラントに必要とされる規制上の安全性証明試験を受けたことがない。連邦食品医薬品化粧品法(FDA(アメリカ食品医薬局))の1976年改正により、議会はFDA(アメリカ食品医薬局)に対し、医療機器や歯科機器の安全性を評価し、「人体に移植することを意図した」あらゆる機器の安全性の市場導入前承認を要求するよう指示した[14]。

1991年、世界保健機関(WHO)は、歯科用アマルガムが水銀の最大の供給源であることを確認し、食品、空気、水に設定されている水銀レベルを大幅に超えて人々を水銀にさらしている[16]。解剖研究では、歯科用アマルガムが人間の組織の水銀の主な供給源であり、水銀沈着物の少なくとも60~95%を占めていることが示されている[8]。上記のことから、水銀アマルガムの健康被害は、緊急の管理を必要とする深刻な問題であることは明らかである。

全体の歯科用アマルガムのジレンマに関する私たちの見解は、異なるレベルでの水銀の固有の毒性に基づいている。提示されたデータの大部分は、水銀とその誘導体の毒性効果に焦点を当てている。様々なグループによって発表されているように、様々な病理学的異常との関係を考慮しているだけでなく、水銀の毒性の分子的理解にも取り組んでいる。私たちの統合的なアプローチは、歯科用アマルガムに含まれる水銀成分の毒性を完全に把握することに焦点を当てている。分子機構、遺伝子制御、グローバルな遺伝子多型に起因する遺伝的感受性など、様々な関連する毒性学的要因を検討している。

2. 水銀及びその化合物の毒性

水銀によって引き起こされる影響の幅広いスペクトルは、他のどの金属とも比較にならない。水銀の物理的特性は、室温ではかなりの蒸気圧を持つ液体状態で存在しているため、ユニークなものであり、水銀の蒸気は液体状態よりもはるかに有毒である[17]。水銀は様々な酸化状態[18]、すなわち、システインとグルタチオンと容易に反応して硫化物を形成する水銀イオン(Hg+1)と水銀イオン(Hg+2)の状態で存在している[19]。結果として生じる化合物は、細菌によってメチル水銀(MeHg)とジメチル水銀(Me2Hg)および有機化合物にメチル化され、それらの吸収率が高いため、金属水銀や水銀イオンよりもさらに毒性が高く、Me2Hgは現在までに知られている中で最も強力な神経毒である[20]。人類の究極の利益のために、医療インプラント分野で適切な規制を考案するためには、水銀とその化合物によって引き起こされる細胞障害を理解することが最も重要である。

2.1. 金属水銀

金属水銀(Hg0)は、魚、人間、ワクチンの防腐剤、温度計、化粧品、電球、および歯科用アマルガムを含むその他の製品やプロセスに含まれている[21]。気体形(水銀蒸気)の水銀は、地球の地殻の自然脱ガスに由来すると考えられているが、歯科用アマルガムの詰め物は、この有毒ガスの重要な供給源と考えられている[16,17]。水銀毒性の最大の懸念は、その気体状態であり、室温で容易に気化することであるが、水銀蒸気は無臭で目に見えないためである[7,22]。水銀蒸気は少量でも致死的であるため[7,22,23,24]、症状に気づく前に致死濃度が存在することがある(一酸化炭素に匹敵する)。水銀蒸気は呼吸器管で高速で吸収され、その結果、血流によって全身に分配される[7,18]。水銀蒸気は電荷を帯びておらず、そのため脂溶性が高いため、細胞が酸化してHg+2イオンになる前に、血液脳関門と胎盤を容易に通過する [15,18,25]。アミノ酸、タンパク質、プリン、ピリミジン、核酸などの生体分子に対する水銀の顕著な親和性が、特に中枢神経系や腎臓での毒性の理由である[7]。これらの生体分子と水銀との相互作用により、膜ATPase、脳のピルビン酸代謝に関与する酵素、乳酸脱水素酵素、脂肪酸合成酵素などの様々な重要な酵素が阻害され、中枢神経系やその代謝に非常に深刻な影響を及ぼすことが知られている[7,22]。水銀蒸気に関するいくつかの研究では、歯科職場での長期暴露(空気1m3あたり20μg Hg以上)が中枢神経系に検出可能な毒性効果を持つことが示されている[16]。有意な期間(8時間以上)の水銀濃度が0.05 mg/m3を超えると、有害物質・疾病登録庁(Agency for Toxic Substances and Disease Registry: ATSDR)によって安全でないとされているが,0.2 μg/m3の量は慢性的な水銀吸入によるリスクレベルの最小値である[24,26]。急性および慢性暴露は、咳、発熱、振戦、妄想、幻覚、記憶喪失、不眠、神経認知障害、人格変化、歯肉炎などの多くの症状を引き起こす可能性がある[22,26]。大気暴露から推定される水銀の1日の吸収量は、農村部では約32~64ng、都市部では約160ngである[27]。食品摂取(±600 ng)や歯科用アマルガム(3000~17,000 ng)を通じた1日平均推定吸収量と比較すると、このような金属水銀への外気曝露はわずかである[16]。

2.2. 無機水銀

メルカリイオン(Hg+2)に由来する無機水銀化合物は、水銀が他の元素、例えば塩素、酸素、硫黄などと結合して塩化水銀、酸化水銀、硫化水銀の塩を形成する際に生成される[9,12]。また、人の体内では、金属水銀から水銀塩が生成されることがある。これは水銀の蒸気を吸い込んだときに起こり、肺を通って血流に拡散する[7,18]。細胞内では、金属水銀は、肝臓、肺、赤血球、および脳で主に発生する過酸化水素カタラーゼ経路によって、その2価の形態(Hg+2)に酸化される[21]。さらに、外因性の水銀塩は、おそらくアミノ酸/ペプチドトランスポーターと二価金属トランスポーター1 [16,25]を介して、消化管を介して吸収される。吸収後、これらの水銀塩は、腎不全、心血管虚脱、重度の消化管損傷を生成し、最終的には死を引き起こす可能性がある[16]。無機水銀は金属水銀と同様の短期的な影響はないが、長期暴露により神経障害や記憶障害を誘発する可能性がある[28]。さらに、塩化水銀(HgCl2)は、神経芽腫細胞において細胞毒性、酸化ストレス、βアミロイド分泌の増加、タウリン酸化を誘導することが報告されている[29]。これらの研究は、水銀曝露がアルツハイマー病の病態生理において重要な役割を果たしている可能性を示唆している。

無機水銀はそうするための限られた容量を持っている間、水銀蒸気は容易に血液脳関門を通過するが、しかし、一度脳内の毒性物質がより強くバインドされている[18,30]。これは、生物学的半減期が約30〜60日であるのに対し、脳内の無機水銀の半減期は20年と推定されている理由を説明することができるかもしれない[18]。最近のヒト研究の報告では、脳内無機水銀の半減期は数年のオーダーであることが示されており、半減期を数週間から数ヶ月のオーダーで推定していた古い放射性同位体研究とは矛盾している[31]。実験では、脳内の無機水銀レベルが有機水銀投与量[30,32]と相関することが示されているように、さらに、無機水銀は、有機水銀から生成される可能性がある。水銀塩は、唾液が排泄経路となるように、外分泌腺に蓄積することが示されている[33]。人間の脳内の水銀暴露を評価するために実行された死後の研究は、歯科用アマルガムが脳内の無機水銀濃度を増加させることを示した。死亡時に、有意な相関関係は、血液中の無機水銀と歯科用アマルガム[34]で満たされた表面の数の間に発見された。

2.3. 有機水銀

有機水銀とは、様々な有機金属化合物を指し、具体的には神経毒性の強いメチル水銀(MeHg)とジメチル水銀(Me2Hg)である。ジメチル水銀は非常に危険な化学物質であり,0.1mL未満の吸収は重篤で致命的な反応を引き起こす [14,35,36,37,38]。ATSDRによると、ジメチル水銀の最小リスクレベルは、慢性的な症状(経口暴露)の場合,0.0003 mg/kg/日である[24]。米国環境保護庁(US EPA)は、有機水銀の1日の安全な摂取量を0.1μg/kg体重/日と推定している。これは、フェロー諸島で行われた研究に基づいており、母親が妊娠中に有機水銀に曝露された子供の発育テストの成績を比較したものである。2001年の欧州連合(EU)の科学的レビューでは、この安全な1日あたりの摂取レベルが支持されている[39]。

有機水銀は、中性アミノ酸トランスポーター、特にシステムL [25]を介して血液脳関門を通過するという仮説が立てられている。金属水銀は中枢神経系に影響を与えるが、有機水銀はセンサー運動機能を制御する脳の一部に優先的に分布する。後者は、順番に調整、平衡、および運動制御の問題につながる[10,11]。脳内で有機水銀誘発性障害を引き起こす正確な分子機構はまだ十分に理解されていないが、酸化ストレスと脂質過酸化は神経細胞死の過程で重要な機構である[40]。

血液脳関門を介した有機水銀の輸送に加えて、そのような化合物は胎盤を介して胎児にも積極的に輸送される可能性がある [41]。研究により、胎児の血液中の有機水銀濃度は、母親の血液中の有機水銀濃度の約2倍であることが明らかにされている [42,43,44,45]。胎児は成人よりも有機水銀に敏感であるため、このことは発育中の脳に深刻な脅威をもたらす[37]。大規模疫学研究では、運動機能、注意力、深部腱反射、協調性、視覚空間構成などの小児の神経発達障害が、高レベルの有機水銀で汚染された魚を食べる妊婦と関連していることが明らかにされている(高胎内曝露を促進する)[37,46]。

ヒト組織中の有機水銀は、ほとんどが食物、具体的には特定の魚種に起因している。30年以上前に実証されたが、現在ではほとんど見落とされているのが、歯科用アマルガムから金属水銀をメチル化する口腔内細菌(Streptococcus minor、Streptococcus mutans、Streptococcus sanguis)の潜在的な能力である[47,48,49,50]。この考えと一致するように、水銀を含む歯科充填物の数が多い患者は、唾液中の有機水銀のレベルが高いことを示している[49,51]。さらに、Leistevuoは、唾液中のレベルは0から 174 nmol/L(0-37.523μg/L)14.0 nmol/L(3.019μg/L)の平均推定値であったことを報告した。ほとんど(60%)の唾液分泌は、顎下腺から発信される[52]。5 歳児で 1 日あたりに生産される総唾液量は ~500 mL [53] です;成人では値は 1 から 2 L [54] から異なるが、唾液量の保守的な推定値は少なくとも 800 mL/日である。種分化分析では、口腔内細菌による無機水銀のバイオメチル化の平均程度は~2~3μg/日であることが示されている[49]。有機水銀を多量に含む約200gの魚の食事(500μg/kg)は、約100μgの有機水銀の取り込みをもたらし、中程度のレベル(50μg/kg)の消費は〜10μgの取り込みをもたらす。したがって、1つの魚粉の週の摂取は、極端なケースでは100μgのように多くを表し、中等度のケースでは20μgの有機水銀である。これに対して、アマルガム充填物中の水銀のバイオメチル化(口腔内細菌)による一週間の有機水銀の寄与度(平均的なケース)は、中等度の水銀に侵された魚を摂取することに相当する。明らかに、水銀を含む魚を食べている歯科用アマルガム充填物のヒトは、水銀毒物によって極めて危険にさらされている。したがって、歯科用アマルガムを介した有機水銀暴露が重要かつ関連性の高い健康問題であることは明らかであるはずである。アマルガムの詰め物に由来する有機水銀の毒性に関するより多くの研究は、私たちの人口の健康を保護するために必要である。

有機水銀と水銀蒸気は、妊婦とその新生児にとってより深刻な脅威となる。中国の研究では、有機水銀の低レベルへの出生前暴露は、新生児の小脳胎児の脳の発達を小さくすると結論づけた[55]。18ヵ月後の新生児には、詳細な神経心理学的検査を行うことが望ましい:そのような検査は、潜在的な神経学的または神経心理学的欠損を示唆している [56]。ストックホルムの研究では、出産後の女性を15ヵ月間モニターした。母体および臍帯血中の有機水銀、無機水銀および金属水銀のレベルは、自動化アルカリ可溶化/還元法および冷蒸気原子蛍光分析法によって測定され、尿中の総水銀は誘導結合プラズマ質量分析法によって測定された。妊娠初期の血液中の水銀(n=148)の約72%が有機水銀(中央値0.94μg/L、最大値6.8μg/L)であり、妊娠中に減少したが、これは魚を食べる量が減ったためと考えられた。また、妊娠初期の血中無機水銀(中央値0.37μg/L、最大4.2μg/L)と尿中総水銀(中央値1.6μg/L、最大12μg/L)は、アマルガム充填数と高い相関があった[41]。しかし、有機水銀(72%)のうち、どの程度が魚の摂取によるもので、どの程度が歯科用アマルガムによるものかは明らかではなかった。臍帯血中の有機水銀(中央値1.4μg/L、最大値4.8μg/L)は、母体の血液中の有機水銀のほぼ2倍であったが、これはおそらく母体の水銀への過去の暴露と胎盤の能力が毒性物質を蓄積するために引き起こされたものである。有機水銀の濃度は、おそらく母乳中に排泄されるため、授乳中に減少した。死亡した新生児と胎児の剖検研究では、妊娠中の母親の歯科用アマルガム充填物と、赤ちゃんや胎児の体組織中の水銀レベルとの間の直接的な相関関係が示されている[57]。

3. 水銀アマルガムへの口腔内曝露

数多くの疫学研究では、口腔内の歯科用アマルガムからの水銀暴露の影響が評価されている。最近の研究では、毛髪中の水銀レベルが高い男性(1 > ppm)は、正常な水銀レベル(1 < ppm)の女性よりも歯周炎になる確率が 50%高かった。この結果は、性別に関係なく、水銀曝露が歯周炎と関連していることを示唆している[58]。歯周病菌の嫌気性細菌は硫化水素(H2S)を産生し、メチルメルカプタン(CH3SH)は歯肉炎の原因となる[59]。これらの硫黄化合物は水銀アマルガムと反応して硫化水銀(HgS)からなる「アマルガムタトゥー」と呼ばれる黒い歯肉組織を生成する[60];硫化水銀は口腔内および全身疾患の原因となる非常に有毒である[58]。

歯科関係者へのリスク

アマルガム修復に携わる歯科医師や職員は、一日の仕事の間により多くの水銀蒸気にさらされているので、より高いリスクにさらされていることに注目する価値がある。1992年からの興味深い研究は、水銀蒸気にさらされた歯科医の集団を、水銀にさらされていない対照集団と比較した。実験では、特に、運動速度、視覚スキャン、視覚運動協調、視覚記憶、および言語記憶を含むテストに基づいて、慢性的な神経行動学的影響を測定した。これらの性能試験では、5.5年間毎日暴露された集団(14μg/m3の線量、米国政府産業衛生士会議が推奨する閾値以下)は、対照者よりも有意に悪い影響を受けていたことが示された[61]。

歯科養成学校で45人の学生を対象に行われた最近の研究では、2つのソースからの水銀暴露が報告されている:粒子状物質に結合したものと直接蒸気からのものである[62]。粒子状物質に結合した水銀のレベルは0.1~1.2μg/m3であり、水銀蒸気のレベルは1100~3300μg/m3であり、臨床研修中の水銀レベルは0.1~1.2μg/m3であった。水銀濃度は粒子結合水銀で0.01~0.02μg/m3,蒸気水銀で13.6~102.7μg/m3であった。水銀蒸気中の水銀濃度はOSHAの許容値(100μg/m3)の数倍であった。歯科の作業環境における水銀レベルが高いという証拠があるにもかかわらず、歯科医院環境における水銀レベルの規制は実施されていない。明らかに、歯科医院で働く従業員は、水銀蒸気を吸い込むだけでなく、微細なアマルガム粒子を吸い込むことで、潜在的な健康リスクにさらされている。これは、アマルガムの調製、廃棄物処理、歯科用アマルガムの研磨に従事しているため、水銀への曝露が多くなるという事実によるものである[63]。

無機水銀は若いマウスの胸腺ホルモン(チムリン)の産生を減少させ、免疫抑制を誘導することが示されている[64]。最近、ヒト(歯科職員、歯科医師、看護師)を対象とした研究では、非歯科職員に比べて尿中および血中の水銀濃度が有意に上昇し、それに伴って血中のチムリンホルモンおよび一酸化窒素の減少が認められた[65]。この研究は、実験動物を用いて以前に報告された知見をヒトで確認したものである。さらに、この効果は歯科看護師でより顕著であった。別の歯科職業の研究では、水銀体負担と歯科用アマルガムの蒸気放出との相関関係を発見した。平均して、尿中水銀濃度は対照群を上回り、尿中水銀のほとんどは20μmol/mol-1クレアチニンの健康安全行政機関の保健指導値を上回ってた[66]。

4. 水銀アマルガム充填物と神経変性疾患

歯科用アマルガムから常に放出される水銀蒸気(高感度の分析技術によって決定される)は、肺の気道を通って血液中に吸収され、さらに歯髄や歯肉を通ってより少ない量で吸収される [7,8,67,68]。水銀蒸気が血液脳関門を通って神経細胞やミトコンドリアに容易に通過し、それによって神経障害を引き起こす可能性があることは、健康上の重大な懸念事項である[69]。最も重要なのは、アマルガム表面の数と水銀の蓄積との間の直接的な関係であり、死体の脳組織で証明されている [16,50,70,71,72,73]。脳が水銀の取り込みのための近くのターゲットであるように、脳内のその生物蓄積は、パーキンソンやアルツハイマー病、あるいは筋萎縮性側索硬化症[74]などの様々な神経疾患の原因である可能性がある。脳内の低水銀レベルがあった場合でも、遺伝的に影響を受けやすい人は、特に、より高いリスクである可能性がある[7,9,18]。歯科用アマルガム充填と22なしで歯科用アマルガム充填と22と32個人の剖検から脳組織を使用した研究では水銀の沈着は、頭頂葉で決定された。それは、アマルガム充填物を持つ被験者の60%が、アマルガムなしのグループのわずか36%と比較して水銀のかなり高いレベルを持っていたことが判明した[75]。それにもかかわらず、歯科用アマルガム(水銀レベル0.97±0.83 µg/g)と歯科用アマルガムなし(水銀レベル1.06±0.57 µg/g)の被験者の脳内水銀レベルの間に相関関係は見出されなかった;しかしながら、何人かの患者が含まれていたので、これらの結果は信頼できない。また、脳内総水銀濃度はμg/gの範囲(上記参照)と判定されたが、有機水銀濃度は4~5ng/gの範囲と報告されており、有機水銀の方が桁違いに低いことが示されている[34]。

長年にわたり、歯科用アマルガムと神経疾患との間の可能性のある関連性を示す説得力のある疫学調査が行われていないことが、歯科用アマルガムを除去することに反対する強力な論拠となってきた。しかし、歯科用アマルガムといくつかの神経学的疾患との関連を支持するより強い証拠を提供する新しい疫学的研究が現れ始めている。ほとんどの研究では説得力のある証拠はほとんど報告されていなかったが、ニュージーランドの調査では、アマルガムへの暴露と多発性硬化症との関連性を主張している[75]。台湾での広範な疫学研究(20万人以上の被験者を使用)では、アマルガムを使用した人(65歳以上)は、アマルガムを使用しなかった場合と比較して、アルツハイマー病のリスクが高いことが報告されている。そのデータによると、アマルガム充填を受けた人は、アマルガムを受けていない人に比べてアルツハイマー病のリスクが高い(オッズ比、OR = 1.105,95%信頼区間、CI = 1.025-1.190)ことが示された。アルツハイマー病のオッズ比は、男性では1.07(95%CI = 0.962-1.196)女性では1.132(95%CI = 1.022-1.254)であった[76]。私たちは初めて、歯の詰め物からのアマルガム曝露と性別との関連性に警鐘を鳴らした。さらに、2万人以上を対象とした調査(これも台湾から)では、歯科用アマルガムがパーキンソン病の発症に与える影響が明らかになった。アマルガムの詰め物をした患者は、しなかった患者に比べて、調整後のPDのリスクが有意に高かった(調整後ハザード比HR=1.583,95%信頼区間(CI)=1.122±2.234,p=0.0089)[77]。明らかに、これらの最近のデータは徐々に出てきており、歯科用アマルガム、アルツハイマー病、パーキンソン病との直接的な関連性を提示しているものもある。

5. 遺伝的感受性と水銀曝露

遺伝的素因は、遺伝的感受性とも呼ばれ、その人の遺伝学に基づいて特定の病気を発症する可能性が高くなることを表している。これらの変化は、異なる病態の発生と相関しているが、通常は直接的な原因とは考えられていない。したがって、有毒な水銀の影響に対処する際には、これらの個々の遺伝的差異を考慮に入れることが重要だ。水銀の毒物動態を媒介する多型のヒト遺伝子は、その生体蓄積と毒性に影響を与える。有機水銀に曝露されたアマゾンのコミュニティ(ブラジル)で実施された研究では、多型が有機水銀の解毒とどのように関連しているかを評価した。有機水銀の生体内変換は、グルタチオン転移酵素[78]によって媒介される胆汁中の主にグルタチオン(GSH)を使用することを考えると、GSTM1およびGSTT1遺伝子の多型は、この神経毒のレベルを変化させる。彼らの研究では、71人の男性と73人の女性の血中および毛髪中の水銀レベルの個人差が示された。この遺伝子変異から、GSTT1遺伝子が水銀代謝に重要な役割を果たしていることが示唆された。この集団では、酵素活性の低下はまた、体内の水銀保持を上昇させたHg-GSH共役を介して水銀の排泄を減少させた。GSHレベルとGST多型との間には有意な相関は認められず、他の遺伝的要因がこの現象に影響を及ぼす可能性があることを示唆している[79,80]。さらに、特にTCEANC2領域(転写伸長因子)でのDNAメチル化など、他の潜在的に有害な水銀の影響についての証拠がある。血球内のメチル化のシフトは、別の水銀効果を構成し、無害化の能力の欠如を示す[81]。

水銀曝露が肝臓の遺伝子制御に及ぼす影響を評価するために、2万以上の遺伝子に相補的なプローブセットを備えたAffymetrixオリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いた最近の研究が行われた。インセンティブは、遺伝子発現のパターンがコントロールと水銀処理(1-3μg/mL)細胞間で異なるかどうかを決定することであった[82]。クラスター分析の結果、2211の影響を受けた遺伝子が同定された。これらの遺伝子のほとんどはダウンレギュレーションされていたが、43個は有意に過剰発現していた。サイトカインのトランスフォーミング成長因子β(TGF-β)スーパーファミリーは過剰発現していた(正常な免疫学的恒常性の維持とリンパ球の増殖のために細胞周期を本質的に調節することに関連している)。これらの遺伝子の多くは、細胞周期に関わる代謝経路(サイクリン依存性キナーゼ)アポトーシス、サイトカイン発現、Na+/K+ ATPase、ストレス応答、Gタンパク質シグナル伝達、転写因子、DNA修復、金属調節転写因子1,MTF1,HGNC、ATP結合カセット(ABCトランスポーター)などの制御・調節遺伝子に分類される。これらの特定の遺伝子が大きく変化することで、より深い機構解明のための新たな方向性が見えていた。これらは、水銀による毒性や免疫系の障害に起因するヒト疾患の分子基盤の理解を深めることにつながるだろう。

ABCトランスポーター遺伝子は、有機水銀の毒性が神経発達障害の原因となっていることが知られており、その多型が原因となっている。特に、ABCトランスポーター母体遺伝子のSNPは、妊娠中の毛髪中の有機水銀濃度が子供の発育に影響を与えることが示唆されている。これらの遺伝子のうち、7つの遺伝子が母体毛髪中の水銀濃度と関連しており、そのうち1つのSNPが子供の神経発達に高い影響を与えていることがわかった。これらの量の有機水銀の子供の発達への含意はまだ評価され、さらに調査されているが、まだABCトランスポーター遺伝子の変動は、母体の水銀濃度に関連している[83]。相関関係は因果関係を示唆するものではなく、従って、これらの ABC トランスポーター遺伝子は、遺伝的素因を持つ個体における有機水銀代謝のさらなる研究を必要としている。

これらの最近の研究に加えて、一塩基多型の遺伝的関連は、ADA(2012)年次総会の参加者308人を対象に実施された[84]。一塩基多型(Hg毒物動態に関連するクラスの88のSNP)を、可能性のあるHg暴露バイオマーカーとして毛髪、血液、尿のサンプルで評価した。合計38のSNPがHgバイオマーカーレベルに影響を与える候補として示唆された。これらのSNPは、グルタチオン代謝、セレノプロテイン、メタロチオネイン、および外来生物トランスポーターと関連していた。これらの知見の中には、毛髪Hgの低下に関連するrs732774(BDNF)とrs1061472(ATP7B)のSNP、および全体的にbHg濃度の低下に関連するGCLC SNP rs138528239が含まれていた。この作業は、以前に議論された遺伝子のリストを拡張している。さらに、神経細胞における水銀の毒性は、上記のものに加えて、カルシウムによって媒介されていることに言及することが重要である[85]。

ワシントン大学で行われた古典的な研究では、水銀曝露に対する感受性と、それが個人の遺伝学によってどのように変化するかが調べられている。様々な子供の遺伝子、特にメタロチオネインの多型が調べられた。このタンパク質ファミリーは、水銀や他の有害金属の分布と排泄に関与しており、さらに、MT1とMT2遺伝子のアイソフォームは、中枢神経系の水銀の飛散と貯蔵に関与している[11]。水銀の分布と貯蔵は、グルタチオン代謝、セレノプロテイン、メタロチオネイン、外来生物トランスポーターに関与するものを含む関連遺伝子のタンパク質とSNPの違いに依存する。また、水銀代謝に重要な他のタンパク質、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMTregulates catecholamine neurotransmitters)トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO2はトリプトファンの代謝の律速段階に関与)GRIN2A-GRIN2B(中枢神経系の興奮性神経伝達を媒介するグルタミン酸受容体)についても評価した。神経変性疾患もまた、水銀曝露と遺伝子発現の調節と関連している。これらの障害の中には、パーキンソン病、筋痛性脳症、てんかん、アルツハイマー病などがある。研究では、慢性的な水銀毒性による精神疾患(主に不安やパニック発作)との相関関係が示されている[86]。

例えば、神経学的健康における水銀毒性は、有毒金属が血液脳関門を自由に通過する能力に関して広く研究されてきた。最も探索されている事例の一つは、以前に議論されたようにアルツハイマー病である。リポ蛋白質APO-E2,APO-E3,APO-E4の多型がアルツハイマー病のリスク増加に関係していることが指摘されている。APO-Eタンパク質の表面にあるスルフヒドリル(HS)基(Hg2+イオンと結合する)と脳内の水銀の除去との間には相関関係が確立している。APO-E2型よりもAPO-E4型が優勢な場合、アルツハイマー病の発症リスクは最大80%まで上昇する可能性がある[60]。これらのハウスキーピングAPO-Eタンパク質は、有害金属(水銀を含む)や酸化脂質の除去に関与しているため、遺伝的に敏感な人ではこの状態が悪化する可能性がある[85]。アルツハイマー病患者の脳内水銀濃度は、先に述べた遺伝子の遺伝的感受性や病態に応じて評価する必要がある。

6. まとめ

十分なデータは、水銀の健康問題に関心を持つために現在集められている。人間の水銀の主要な供給源は、歯科用アマルガムと食物連鎖である。水銀の絶え間ない放出と唾液中のその存在だけでなく、汚染された魚介類や水産物の追加消費は、人間の中で深刻で悪化した負担を構成している。しかし、現在では市販の魚の多くが孵化場で育てられており、水銀の環境への放出制限が多くの国で実施されており、将来的には水銀の体への負担が軽減されるはずである。有害な水銀の多くは除去されるが、その一部は蓄積されて有機水銀化合物に生分解される。これらは、彼らが年の順序で持続する可能性がある脳に彼らの方法を見つける。このような急性または慢性的な暴露のために、多くの病理学的条件は、水銀の毒性に起因するとされている:免疫抑制、神経疾患、心血管疾患、ホルモンバランスの乱れ、歯肉炎、より深刻なもののいくつかを挙げることができる。その結果、水銀暴露に関連する病理学的条件の開発は、制約を追加し、寿命を制限する深刻な健康上の負担を構成している。実際、最近の研究では、アルツハイマー病やパーキンソン病と歯科用アマルガムの関連性が明らかになっている。現在バイオマーカーとして使用されている多くの遺伝子(GCLC、MT1M、MT4,ATP7B、BDNF)は水銀曝露に反応し、水銀の排泄を促進するか、あるいは蓄積を促進する。したがって、水銀応答性遺伝子に関連する個体多型は、水銀の利用可能性、特定の組織における生体蓄積性、およびその毒性を変化させる可能性がある。

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